Пути передачи вирусов гепатита
Основные отличия ВГЧ с парентеральным и энтеральным путем передачи инфекции Более тяжелое течение заболевания ВГЧ с парентеральным механизмом, чем с энтеральным путем передачи инфекции Почти всегда с хронизацией процесса С угрозой летального исхода
Вирус гепатита В (ВГВ) (HBV) вызывает антропонозную нетрансмиссивную кровяную инфекцию Наиболее подробно изучен Австралийский антиген (АА) обнаружен: у представителей других рас, у больных гемофилией, у больных, получавших множественные гемотрансфузии АА вступал в реакцию с АТ в крови больных посттрансфузионным гепататом → позволило предположить его принадлежность к возбудителю гепатита
сем. Hepadnaviridae
1970 г. D. Dane методом ИЭМ – описал вирион 1971 г.J. Almeida –расшифровал геном сем. Hepadnaviridae - вирусы гепатита некоторых видов диких и домашних животных грызунов: Северо-Американского сурка, земляной белки, пекинских домашних уток Строение ВГВ (липопротеиновая мембрана)
Геном ВГВ Кольцевая молекула 2Н ДНК, 2 неравноценные цепи, +цепь ДНК на 1/3 короче -цепи ДНК Всего 3200 пар нуклеотидов (3,2 kB) В геноме 4 перекрывающиеся рамки считывания кодируют ДНК-полимеразу и 3 основных белка: -вирусный Pol- комплекс - HBSAg - поверхностный гликопротеин – белок суперкапсида - поверхностный АГ (от s - surface – поверхность) - HBСAg - белок сердцевины (нуклеокапсида) - (от с - соre – сердцевина) – сердцевинный АГ. - HBХAg - белок - активатор экспрессии всех генов вируса – белок Х – (х от неизвестный)
Вирусный Pol- комплекс - полифункциональный фермент: ДНК-полимеразная активность, .обратная транскриптаза, РНК-аза. Продукт гена Р
1-й вирусный белок HBSAg – гликопротеин Состоит из нескольких суперкапсидных полипептидов. Секретируется в кровь. Агрегаты: сферы - 22 нм, филаменты – 200-500 нм. Продукт гена S и преS1 и преS2. Обеспечивает взаимодействие с рецепторами на гепатоцитах (в зонах полимеризованного альбумина) В 1 мкл сыворотки больного ВГВ 10 12-13 – агрегатов, 10 6 – 10 7 – вирусных частиц HBSAg Содержит протективные В-эпитопы (воспринимаемые В-лимфоцитами) Выделяют 4 основных субтипа: adw, adr, ayw, ayr Все субтипы АГ оболочки: (a, y, d, w, r) содержат одинаковую «антигенную детерминанту" - "a" антиген (важен для создания вакцин) (имеет некоторые различия позиции аминокислот в последовательности)
2-й вирусный белок - HBСAg не секретируется в кровь Главный белок нуклеокапсида. Продукт гена С и фрагмент преС.
Еще белок из HBСAg -HBеAg - продукт гена С1 - входит в мембрану и быстро секретируется в кровь, что отражает репликативную активность ВГВ
3-й вирусный белок – HBХAg, секретируется в кровь Продукт гена Х. Входит в состав сердцевины. Трансактиватор вирусных и клеточных генов, способствует развитию патологических процессов в печени. Регулятор инсерционного мутагенеза. Участвует в злокачественном перерождении инфицированных гепатоцитов и образовании гепатомы
Маркеры вгв на разных стадиях развития инфекции
Репликация ВГВ с подключением обратной транскрипции Достраивание дефектной +ДНК цепи при попадании ВГВ в цитоплазму Перенос полной 2Н ДНК в ядро Синтез полной копии РНК (прегенома) на +ДНК нити и коротких копий РНК клеточной РНК-полимеразой Обратная транскрипция с РНК на ДНК вирусной обратной транскриптазой после попадания прегеномной РНК в цитоплазму и включения ее в нуклеокапсид Разрушение РНК-прегенома РНК-азой вируса Построение на -ДНК новой дефектной +ДНК вирусной ДНК-азой
Жизненный цикл вируса гепатита В и механизм действия ингибиторов обратной транскрип-тазы
Особенности репликации ВГВ - Необходимость перманентного достраивания +ДНК цепи. обратная транскрипция с РНК на ДНК: повышает вероятность ошибок синтеза, приводит к образованию квази-видов
Культуральные свойства ВГВ Устойчив к низким и высоким То Многим ф/х факторам В комн. условиях устойчив – 3 мес. В холодильнике – 6 мес. Кипячение – 30 мин. Противостоит действию многих дезинфектантов. 1-2% хлорамин – гибель 2 час. 1,5% формалин- 7 сут.
Патогенез Инкубационный период: 6 недель - 6 мес. Отсутствие цитопатического воздействия вируса на гепатоциты Повреждающее действие ВГВ иммуноопосредовано: В основе изменений печени - Цитолиз гепатоцитов: Электролитный дисбаланс Дезорганизация мембран Дисфункция клеток
Нарушение метаболических процессов в печени связано с: активацией прооксидантных и угнетением антиоксидантных систем клетки накоплением свободных радикалов усилением перекисного окисления липидов разрушением мембран перераспределением веществ по градиенту концентрации→электролитный дисбаланс Электролитный дисбаланс Набухание гепатоцитов Изменение рН внутри клеток Разобщение процессов окислительного фосфорилирования Уменьшение выработки энергии Нарушение синтеза белков и утилизации глюкозы Итог: снижение детоксицирующей функции печени
Патогенез гепатита В \\Дистрофия гепатоцитов при хроническом активном гепатите (световая микроскопия) \\ Жировая дистрофия гепатоцитов (световая микроскопия) \\ Некроз гепатоцитов(световая микроскопия)
Процесс дезорганизации клеточных мембран распространяется на внутриклеточные органеллы: разрушаются мембраны лизосом (протеолитические ферменты – гидролазы - РНК-азы, ДНК-азы и др.), регулируемое поступление которых в цитоплазму играет важную роль в процессах непрерывного обновления клеток. Нарушение функций мембран гепатоцитов и развивающаяся вслед за этим дисфункция клеток – являются наиболее существенными факторами патологии при ВГВ инфекциях.
Эпидемиология ВГВ По распространению ВГВ превосходит все ВГЧ. ВГВ - 5% Земного Шара (от 1-20%) Причина: наличие разнообразных источников инфекции, Высокая инфекционность, Множественные пути передачи инфекции
Потенциальные источники распространения HBV – инфекции Доноры и реципиенты крови, тканей Наркоманы с внутривенным введением наркотиков Медицинские работники (хирурги, стоматологи, лабораторные службы) Больные и персонал отделений гемодиализа, реанимации, болезней крови, онкологических и туберкулезных диспансеров Больные с хроническими заболеваниями печени неясной этиологии Гомосексуалисты Лица, ведущие неупорядоченную половую жизнь при незащищенном сексе (промискуитет). Дети рожденные от инфицированных матерей Больные и персонал учреждений для умственно отсталых ВИЧ – инфицированные Лица из гиперэндемических очагов, беженцы
Специфическая профилактика Рекомбинантная HBsAg вакцина И анти-HBsAg иммуноглобулин Механизм действия: антителозависимая блокада прикрепления ВГВ к гепатоцитам После вакцинации анти-HBsAg появляются в 80% случаев в титре более 500 mE/мл У хронических носителей вируса анти-HBsAg отсутствуют
Вирус гепатита C - сем. Flaviviridae (+1Н РНК) р. Hepacivirus, p. Flavivirus, p. Pestivirus
p. Flavivirus –группа арбовирусов - Возбудитель желтой лихорадки (переносится комарами) Лихорадка Денге Лихорадка Западного Нила понский комариный энцефалит Вирус клещевого энцефалита
p. Pestivirus Чумка животных, Природный резервуар не известен Передается через различные биологические жидкости
Вирус гепатита С Диаметр 50 нм, одетые Рецепторы – E1, E2 1Н РНК содержит около 10000 нуклеотидов 3 структурных белка: структурный белок нуклеокапсида (белок C), мембранный (белок М), поверхностный (белок E) Белки обладают сходными антигенными свойствами, поэтому их общим маркером являются иммуноглобулины анти-HCV-core-Ig Выделены также 5 неструктурных (NS) белков, принимающих участие в репликации вируса
Патогенез ВГС Длительный инкубационный период – 50 сут. При попадании в кровь вызывает виремию Передача через кровь и другие биологические жидкости Вызывает хроническую инфекцию, ведущую к циррозу или к саркоме