- •Долгих в.Т. Патофизиология обмена веществ (избранные лекции).
- •1. Значение углеводов для организма
- •2. Основные этапы обмена углеводов и их нарушение
- •3. Главные метаболические пути глюкозы и их нарушение
- •4. Гипогликемии и гипергликемии
- •5. Особенности нарушений углеводного обмена у детей
- •1. Сахарный диабет: термин, определение понятия
- •8. Почечный диабет
- •Патофизиология белкового обмена
- •1. Значение белков
- •2. Патология усвоения пищевых белков
- •3. Нарушение тканевого метаболизма белков
- •4. Патология белкового состава плазмы крови
- •5. Нарушение межуточного обмена белков
- •6. Врожденные нарушения обмена аминокислот
- •7. Нарушение конечного этапа белкового обмена
- •8. Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых оснований
- •9. Особенности белкового обмена у детей
- •1. Нарушение расщепления, всасывания и выделения жира
- •2. Нарушение транспорта жира кровью
- •3. Нарушение обмена жира в жировой ткани. Ожирение и исхудание
- •5. Жировая инфильтрация и жировая дистрофия
- •6. Нарушение межуточного обмена жиров. Гиперкетонемия
- •7. Особенности жирового обмена у детей
- •1. Нарушение обмена фосфолипидов
- •1. Кислотно-основной гомеостаз
- •2. Физико-химические гомеостатические механизмы
- •3. Физиологические гомеостатические механизмы
- •4. Классификация нарушений кислотно-основного состояния
- •5. Принципы выявления нарушений кос
- •6. Газовые и негазовые ацидозы.
- •7. Газовые и негазовые алкалозы.
- •119049, Москва, Ленинский пр., 4, стр. 1а
- •Отпечатано в фгуп «Производственно-издательский комбинат винити»
- •140010, Г. Люберцы Московской обл., Октябрьский пр-т, 403. Тел.: 554-21-86
3. Нарушение обмена жира в жировой ткани. Ожирение и исхудание
Жировая ткань — это не только депо жира; в ней происходят интенсивные обменные процессы — синтез и расщепление тригли церидов, гидрогенезация и дегидрогенезация жирных кислот, син тез и распад белка, обмен глюкозы по гликолитическому и пентоз ному пути, образование высших жирных кислот из продуктов об мена углеводов и белка.
Отложение жира в жировой ткани происходит не столько при избытке жира в пище, сколько за счет образования жира из углево дов. При нагрузке организма глюкозой около 1/3 ее превращается в жир. Общий продукт обмена моносахаридов глюкогенных ами нокислот (аланин, аспарагиновая и глютаминовая кислоты) — пи-ровиноградная кислота (ПВК), которая при декарбоксилировании превращается в ацетил-КоА. Последний при участии АТФ и НАДФ Н2 конденсируется через ряд этапов в высшие жирные кислоты. Поскольку НАДФ Н2 образуется в основном в процессе пентозного цикла обмена углеводов (в меньшей степени НАДФ Н2 образуется при окислении из лимонной кислоты в цикле Кребса), постольку соотношение между этим и гликолитическим циклом имеет важное значение в образовании высших жирных кислот из углеводов.
Образование жира из углеводов в жировой ткани значительно возрастает при активации обмена глюкозы (под влиянием инсулина и пролактина) как по пентозному, так и по гликолитическому циклу, поскольку сама жировая ткань без глюкозы не обладает способностью фосфорилировать свободный глицерин и использовать его для синтеза триглицеридов. Полагают, что глюкоза и инсулин, кроме того, активируют и липосинтетический эффект ли-попротеиновой липазы жировой ткани. Далее, глюкоза является источником а-глицерофосфата, доставляющего глицерин для образования триглицеридов.
Возможность большого отложения жира при избытке углеводов связана с тем, что реакция перехода углеводов в высшие жирные кислоты, очевидно, необратима. Синтез и распад триглицеридов в жировой ткани регулируется уровнем глюкозы в омывающей жировую ткань крови или тканевой жидкости. Гипергликемия активирует синтез триглицеридов и уменьшает их распад в жировой ткани, тормозя тем самым выход из нее НЭЖК. Кроме того, гипергликемия увеличивает поглощение жировой тканью жирных кислот и хиломикронов из крови.
Таким образом, при избытке углеводов (глюкозы) часть НЭЖК выключается из обращения и резервируется в виде триглицеридов. Если же имеется дефицит углеводов (глюкозы) или же они недо-статочно используются, то вследствие недостаточного ресинтеза триглицеридов и усиленного их расщепления в жировой ткани НЭЖК поступают в общий кровоток в качестве источника энергии вместо недостаточно утилизируемой глюкозы. Взаимоотношения углеводов и жиров в энергетическом обмене осуществляются путем Урегулирования — избыток сахара в пище ведет к усилению отложения жира (ожирению), а недостаток — к мобилизации жира, уменьшению его содержания в жировых депо.
Ожирение — нарушение жирового обмена с избыточным отло жением жира в жировой ткани. Ожирение — одна из самых рас-пространенных форм патологии среди населения (25—26% населения страдает ожирением), способствующая проявлению и разви-тию многих хронических заболеваний, сокращающих продолжительность жизни человека. Ожирение можно рассматривать как синдром, одним из симптомов которого является накопление избыточной массы тела. Выделяют три основных патогенетических фактора ожирения:
-
Повышенное поступление пищи (жиров, углеводов), не соответствующее энергетическим потребностям организма (экзогенное или алиментарное ожирение).
-
Недостаточное использование (мобилизация) жира жировых депо как источника энергии.
-
Избыточное образование жира из углеводов (метаболическое ожирение).
Различают два типа ожирения: 1-й тип — ожирение, связанное с увеличением числа адипозо- щитов (жировых клеток) в жировой ткани. Оно обусловлено гене- тически (устойчивый фактор ожирения); чаще встречается в дет-
стве и юности и может регулироваться с помощью диеты.
2-й тип — ожирение, связанное с увеличением размеров (обье-
ма) жировых клеток при повышенном питании (лабильный фактор ожирения). Этот тип ожирения обычно возникает у взрослых. Типичным признаком гиперплазированных адипозоцитов является сниженное количество поверхностных рецепторов для инсулина и глюкагона или нарушение функций этих рецепторов.
Ожирение может быть первичным и вторичным. Первичное общее ожирение непосредственно связано с нарушением жирового обмена, а вторичное — с церебральными и эндокринными нарушениями. Ожирение укорачивает жизнь человека. У лиц, страдающих ожирением, чаще выявляются заболевания сердечно-сосудистой системы, атеросклероз, цирроз печени и т.д. Избыточный вес на 15—20% увеличивает смертность на 44%, а увеличение веса свыше 25% — на 77%. Существуют субъективные (визуальная оценка) и объективные (взвешивание с учетом выпитой жидкости) критерии ожирения. Нормальная масса тела определяется обычно по форму ле: «рост (в см) — 100». Выделяют 4 степени ожирения: I — превы-шение нормальной массы на 30%, II — на 31—50%, III — на 51-100% и IV - свыше 100%.
Поступление пищи в организм, в том числе жира и углеводов' регулируется пищевым центром, который представляет собой функциональное объединение нервных центров, расположенных в коре головного мозга, подкорке и стволовой части головного мозга. От его функционального состояния зависит чувсгво голода и сытости. Наиболее важным образованием пищевого центра является вентро-латеральные («центр голода», аппетита) и вентромедиальные («центр сытости») ядра заднего гипоталамуса. Повреждение вент-ролатеральных ядер вызывает анорексию вплоть до смерти от голодания, а вентромедиальных — пролонгированное пищевое возбуждение и резко выраженную гиперфагию с последующим развитием ожирения.
Вентромедиальные ядра («центр сытости») имеют глюкорецеп-торы, чувствительные к изменению содержания сахара в омывающей их крови. Раздражение глюкорецепторов вызывает гиперфагию с усилением перехода углеводов в жиры.
Деятельность пищевого центра регулируется гуморальными факторами, возникающими в процессе обмена веществ, и афферентными импульсами со стороны различных экстеро- и интеро-рецепторов, сигнализирующих о сдвигах в обмене веществ. Большое значение имеет состояние рецепторов пищеварительного тракта. Частое возбуждение вкусовых окончании полости-рта играет значительную роль в рефлекторном возбуждении пищевого центра. Это наблюдается при приеме с пищей различных раздражителей (например, пряностей) или при частом пробовании пищи (что характерно для поваров и кондитеров).
Определенная степень наполнения желудка пищей приводит к рефлекторному торможению пищевого центра. Когда понижается реактивность афферентных нервных окончаний желудка, то соответствующие тормозные импульсы по афферентным путям будут передаваться пищевому центру только после большого накопления пищи в желудке, что будет обусловливать систематическое переедание и тем самым создавать предпосылки к ожирению.
У лиц, занимающихся физическим трудом, отмечается рефлек-торно и гуморально большее возбуждение пищевого центра, чем у лиц, не занимающихся им. При переходе от физического труда на образ жизни, не требующий высокой мышечной активности, у ряда лиц может сохраняться прежний уровень возбудимости пищевого центра и тем самым прежний уровень высокого аппетита, а при лопаточном количестве полноценной пищи и недостаточной трате энергии возникает накопление жира — ожирение. Например, достаточно ежедневно выпивать лишний стакан молока или съедать лишний бутерброд в течение года, чтобы вес за этот период увеличился на 8-10 кг.
Склонность к ожирению в пожилом возрасте в известной степени связана с несоответствием между сохранившимся уровнем прежней возбудимости пищевого центра и меньшей тратой энергии в этом возрасте. После 25 лет основной обмен понижается каждые последующие 10 лет примерно на 7,5% уменьшается в пожилом возрасте и мышечная активность.
Причиной ожирения может быть недостаточная мышечная активность. При мышечной работе в мышцах окисляется значительное количество жирных кислот при участии карнитина Карнитин действует как переносчик активированных жирных кислот
через митохндриедальную мембрану. Кроме того, при мышечной работе активируется симпатическая нервная система, что вызывает мобилизацию жира из депо.
При нормальной функции пищевого центра причиной ожирения может быть недостаточное использование (мобилизация) жира жировых депо как источника энергии. Регуляция процессов метаболизма и резервирование жира осуществляется взаимодействием нервной и эндокринной систем, при этом важную роль играют вент-ролатеральные и вентромедиальные ядра заднего гипоталамуса, импульсы от которых на периферию поступают по симпатическим и парасимпатическим нервам. Нарушение функциональных взаимоотношений между корой головного мозга и подкоркой может вызвать систематическую задержку выхода жира из жировой ткани с последующим ожирением.
Отложение жира может быть и при органических поражениях соответствующих образований центральной и периферической нервной системы. Поражение сегментарной и периферической вегетативной иннервации лежит в основе ряда клинических форм нарушения регионарных отложений жира — липоматоза и липоатрофий.
Болезненное ожирение (adipositas dolorosa) или болезнь Дерку-ма (синоним — адипозалгия) характеризуется образованием в подкожной клетчатке множественных болезненных липом диаметром от 5 до 10 см, появляющихся на животе, верхних конечностях, бедрах, или диффузным отложением жира по ходу нервных волокон, сплетений с явлениями интерстициального неврита. Встречается главным образом у женщин в период менопаузы и сопровождается адинамией, астенией и депрессией. При одностороннем поражении подкорковых центров может наблюдаться ожирение половины тела.
Липоатрофия или липодистрофия характеризуется значительным уменьшением содержания жира в жировой ткани определенных участков или областей тела. Исчезновение подкожного жира может наблюдаться в области пораженного корешка или по ходу
нерва. Прогрессирующая липодистрофия характеризуется исчезновением жировой ткани на голове и грудной клетке, причем исчезновение подкожного жира бывает настолько выражено на лице, что оно напоминает «голову мертвеца». Жир исчезает только из подкожной клетчатки; в глазнице же и в толще молочной железы он остается. Нижняя часть тела сохраняется нормальной. Полное исчезновение жира на ограниченных участках кожи известно под названием cutis laxa (резиновая кожа). Кожа висит глубокими складками над подкожной тканью с атрофированным жировым слоем и может быть оттянута, как резина. Характерно фиброма-тозное перерождение кожных нервов.
Процессы мобилизации и отложения жира находятся под контролем гормональных и гуморальных факторов. Жиромобилизую-щим эффектом обладают адреналин, норадреналин, тироксин, СТГ и ТТГ. Они активируют процессы липолиза в жировой ткани с последующим повышением содержания НЭЖК в сыворотке. Этим обусловлено исхудание в период бурного роста подростков, при тиреотоксикозе и усиленное отложение жира при недостаточности функции гипофиза и щитовидной железы.
АКТГ оказывает разнонаправленное действие на жировой обмен. АКТГ, непосредственно действуя на жировую ткань, активизирует липолиз и выход НЭЖК (это вненадпочечниковый эффект). Активируя секрецию глюкокортикоидов и тем самым накопление гликогена в печени, АКТГ тормозит мобилизацию жира. Кроме того, повышенная секреция глюкокортикоидов тормозит жи-ромобилизующее и стимулирующее окисление жира и действие СТГ. Этим обусловлена тенденция к отложению жира при болезни Иценко-Кушинга и надпочечно-корковом синдроме. Тормозят липолиз никотиновая кислота, нуклеотиды, нуклеозиды, простаглан-дины, РНК.
Избыточное отложение жира развивается при гиперсекреции инсулина, который, стимулируя поглощение жировой тканью глюкозы, а также пентозный и гликолитический цикл ее обмена, способствует синтезу высших жирных кислот и триглицеридов из Продуктов углеводного обмена. Кроме того, инсулин, активируя синтез гликогена в печени, тормозит мобилизацию жира из жировой ткани, а в связи с понижением уровня сахара в крови повышает деятельность пищевого центра. Даже незначительное, но Длительное повышение инкреции инсулина приводит к ожире-нию, что подтверждается быстрым развитием ожирения при гипогликемическом синдроме, обусловленном аденомой островковой ткани — инсуломой.
Хотя глюкокортикоиды сами по себе тормозят липогенез, но вызываемая ими гиперплазия островкового аппарата и избыточная продукция инсулина в ряде случаев «перекрывают» этот эффект и приводят к накоплению жира в жировой ткани. Понижение активности половых желез вызывает повышение функции коры надпочечников, что, в свою очередь, усиливает секрецию инсулина и последующее роазвитие ожирения.
Кроме инсулина, активация перехода углеводов в жиры в жировой ткани осуществляется пролактином, избыточная продукция которого способствует развитию ожирения у женщин в период лактации и после ее прекращения. Образующийся в пентозном цикле НАДФ Н2 стимулирует переход углеводов в жиры, что является одной из существенных предпосылок к развитию ожирения.
Усиление перехода углеводов в жиры может быть наследственной аномалией обмена в виде частичной блокады ферментативного распада углеводов на уровне «пируват-ацетат» и в большем, чем в норме, отклонении обмена в сторону синтеза-высших жирных кислот из ацетата.
В последние годы внимание многих исследователей привлекает ген ожирения (ob) и гормон лептин, продуцируемый жировой тка-ни и играющий важную роль в патогенезе ожирения и связанных с ним заболеваний. Ген ожирения экспрессируется в белой жировой ткани, плаценте, желудке и, возможно, в молочной железе. Информационная РНК (иРНК) гена ожирения — кодирует синтез белка, названного лептином (от греч. «лептос» — тонкий) и состоящего из 167 аминокислот. Кристаллическая структура лептина позволяет причислять его к цитокинам. В крови он циркулирует в свободной и связанной со специфическими белками формах. Уровень лептина в крови повышается при увеличении массы жировой тка- ни, при переедании, при повышении содержания инсулина и глю- кокортикоидов в крови выпше физиологической нормы. Концентрация этого гopмонаa существенно снижается при голодании, курении. Некоторые цитокины (ФНО-а, IL-1, IL-6) подавляют экспрессию иРНК и снижают уровень циркулирующего в крови лептина.
Действие лептина основано на активации специфических леп-тиновых рецепторов, расположенных в различных областях мозга, включая ядра гипоталамуса, мозжечок, кору, гиппокамп, таламус, сосудистые сплетения и эндотелий мозговых капилляров. Образовавшийся комплекс «лептин-рецептор» активирует фактор JAR (Janus Kinase), обеспечивающий передачу сигнала и стимулирующий процесс транскрипции, и изменяет экспрессию многих гипо-таламическцх иейропептидов, в частности, нейропептида Y (этот нейропептид продуцируется нейронами дугообразного ядра и регулирует функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы). Ингибирующее влияние лептина на продукцию нейропептида Y приводит к снижению аппетита, повышению тонуса симпатической нервной системы и увеличению расхода энергии, а также изменению обмена веществ в периферических органах и тканях.
На уровне гипоталамуса лептин влияет на продукцию орекси-на, нейротензина, холецистокинина, меланоцитстимулирующего гормона, проопиомеланокортина, кокаин/амфетамин-регулируемо-
го пептида, участвующих в регуляции аппетита:
Однако лептин регулирует не только чувство насыщения. Он «передает» в головной мозг информацию об энергетических резервах организма, информацию о накоплении в организме того минимума жировой ткани, который необходим для начала полового созревания (лептин достигает своего максимально уровня в крови с началом полового созревания, обеспечения регулярных менструальных циклов и способности к репродукции.
Закономерно возникает вопрос — не является ли дефицит лептина ведущим патогенетическим фактором ожирения? Оказывается, нет. Напротив, у лиц, страдающих ожирением, очень часто отмечается повышенный уровень лептина, т.е. в большинстве случаев ожирение обусловливается наличием резистентности к лептини, связанной с нарушениями на рецепторном и пострецепторном уровне. Эти нарушения могут быть следствием:
а) мутаций (например, описаны мутации, проявляющиеся, во-первых, укорочением лептинового рецептора, во-вторых, отсутствием трансмембранного и внутриклеточного домена рецептора, в-третьих, нарушением синтеза проопиомеланокортина — эффекторной молекулы лептинового рецептора);
б) активацией супрессоров 3-й сигнальной системы цитокинов, что обусловливает ингибирование сигналов лептина, способствует развитию резистентности к нему и ожирению организма;
в) влиянием сигнальных гормонов (например, глюкортикоидов) на взаимодействие лептина с рецептором, что индуцирует развитие резистентности к лептину на уровне центральной нервной системы:
г) резистентностью гематоэнцефалического барьера, обеспечи- вающего транспорт лептина из крови в мозг. Имея ограниченную пропускную способность, эта транспортная система может стать препятствием для реализации эффектов лептина.
Знание механизмов развития резистентности к лептину («гормону похудания») позволит лучше понять патогенез ожирения и разработать эффективные специфические препараты для лечения больных, страдающих ожирением.
Основные пути борьбы с ожирением предусматривают:
— рациональное сбалансированное питание, как по количеству калорий, так и по качественному составу пищи;
- подавление возбудимости пищевого центра путем приема пищи малыми и частыми порциями, а также начиная прием пищи со сладкого;
-
ограничение приема воды (усиливается расщепление жира и образование эндогенной воды);
-
активацию симпатической нервнойсистемы, усиливающей мобилизацию жира из депо (холодный душ,обтирание, массаж);
-
лечение голодом, применение пищи в сыром виде (сыроедение);
-
отказ от приема алкоголя, так как мялые дозы стимулируют пентозный цикл и отложение жира в организме;
-
применение фармакологических препаратов (в тяжелых случаях ожирения).
Нарушение жирового обмена может проявляться жировым истощением или исхуданием, что может быть обусловлено полным или неполным голоданием, торможением липогенеза, недостаточным синтезом жира из углеводов и усиленной мобилизацией жира из депо. Исхудание вызывает нарушение эмульгирования, расщепления и всасывания жиров в кишечнике. Торможение липогенеза наблюдается при недостатке биологически активных веществ, например, витаминов В1, В6, С и др. Усиленная мобилизация жира из депо отмечается при гиперпродукцц СТГ гипофиза, при эмоциях и стрессе (возбуждение симпатической .нервной системы), гиперпродукции гормонов щитовидной железы.
Неблагоприятное влияние жирового истощения на организм может проявляться в нарушении терморегуляции (увеличение теплоотдачи), снижении энергетической роли жира для организма, нарушении обмена жирорастворимых витаминов, уменьшении количества синтезируемых жироподобных веществ (фосфолипидов, холестерина), ослаблении механической роли жира (смещение внутренних органов — «блуждающая» почка), развитии кетоза (при жировом истощении недосгаток углеводов лимитирует окисление жиров — усили-вается кетогенез) и нарушении кислотно-основного состояния (вначале компенсированный, а затем некомпенсированный ацидоз)