соединение более токсичное, чем исходное. Это может произойти как в процессе разложения вещества, так и в процессе синтеза. Ярким

примером такого рода превращения является метаболизм метилового спирта, токсичность которого определяется продуктами его окисления в организме под действием ферментов - формальдегидом и муравьиной кислотой.

Другим неблагоприятным вариантом является образование свободных радикалов, которые взаимодействуют потом с субклеточными структурами. Поэтому токсикологической оценке должны быть подвергнуты все без исключения новые вещества, в том числе и природного происхождения, прежде чем они будут использованы в промышленности, фармакологии и других областях.

К сожалению, сведения о метаболизме громадного числа соединений недостаточны.

2.6. Параметры токcикокинетики

Поступление в организм чужеродных химических веществ,

распределение их между органами и тканями и выделение происходят в основном по законам диффузии с учетом различной емкости биофаз.

Кинетика диффузионных процессов описывается экспоненциальными законами и подчиняется уравнению кинетики первого порядка. Метаболизм веществ также следует кинетике первого порядка.

Простейшие закономерности накопления и выделения вещества и

метаболитов имеют вид:

С = λС0(1−е−kt), С = СБ0е−χt,

где С0 - постоянная концентрация вещества в окружающей среде; СБ0 - начальная концентрация в биофазе; λ - коэффициент распределения вещества между биофазой и окружающей средой; k и χ - постоянные накопления и выделения соответственно.

Развитие процессов во времени определяется постоянными k и χ, размерность их обратна времени. Параметр χ показывает, какая часть от

имеющегося в биологической системе вещества выделяется за единицу времени; k показывает, какая часть от максимально возможного

количества вещества в биологической системе накапливается за единицу времени. Зная численные значения этих параметров для того или иного соединения и биологической системы в целом, можно

21

PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com

рассчитать концентрацию яда в системе в любой момент времени.

В качестве примера рассмотрим общий случай накопления в организме претерпевающего биотрансформацию соединения при его поступлении из окружающей среды, где оно содержится в концентрации С0. Пусть χ - постоянная расщепления вещества в организме. Тогда концентрация вещества в организме в любой момент времени будет определяться следующим образом:

C = kkλλ+ 0χ [1− e−(k +χ)t ]

Из формулы следует, что предел накопления зависит от соотношения величин постоянных накопления и расщепления при t → ∞. Ход накопления определяется экспо-ненциальным законом с постоянной, равной сумме постоянных накопления и расщепления. Иными словами, насыщение биологической системы реагирующим веществом происходит быстрее, чем нереагирующим веществом со сходны-ми физико-химическими свойствами (рис.2.3).

Рис. 2.3. Временная зависимость накопления реагирующих (1) и нереагирующих (2) веществ в биологической системе при одинаковых значениях C0 и λ

2.7. Гомеостаз и химический иммунитет

Одним из важнейших условий нормальной жизнедеятельности организма является относительное постоянство состава и свойств внутренней среды организма и устойчивость его основных

22

PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com

физиологических функций, называемое гомеостазом. Механизмы

гомеостаза предназначены для авторегуляции организма при изменении окружающей среды. Воздействие вредного вещества может не только вызвать изменение определенных параметров биологического объекта, но и повредить системы регулирования гомеостаза. Для сохранения гомеостаза

в условиях разнообразных химических воздействий в процессе эволюции у живых организмов выработалась специальная система биохимической детоксикации и элиминации (выведения), в которой задействованы лимфоцитарная система иммунитета, ферментативная система печени и секреторно-транспортная система почек. Распределение обязанностей между этими системами таково, что лимфоцитарная система иммунитета ответственна за обезвреживание главным образом макромолекул, а почечно-печеночная система занята биотрансформацией и выведением средне- и низкомолекулярных веществ. Предложено рассматривать указанную систему как “химический иммунитет”.

Свойство живого организма приспосабливаться к изменяющимся условиям существования путем изменения процессов жизнедеятельности называется адаптируемостью. Результат приспособительных процессов, обеспечивающих нормальное существование в измененных условиях, называется адаптацией.

Для обозначения приспособления организма к периодическому воздействию вредных веществ, попадающих в организм в одной и той же либо постепенно увеличивающейся дозе, используется термин “переносимость”. Термин “привыкание” менее удачен, так как привыкание - не состояние организма, а процесс, в результате которого может возникнуть и переносимость, и привычка, и даже пристрастие. По сути, переносимость - это утрата чувствительности биомишеней к определенной дозе ксенобиотика. Переносимость развивается постепенно по отношению ко многим чужеродным веществам, в том числе и лекарственным препаратам. Это временная утрата чувствительности: если вещество перестало поступать в организм, то через несколько дней чувствительность к нему восстанавливается. Переносимость не строго специфична: возможна перекрестная переносимость к веществу, похожему на ксенобиотик, к которому уже развилась нечувствительность. Для объяснения явления возникновения переносимости выдвинуто множество различных гипотез.

Схематично реакцию организма на хроническое воздействие химического фактора при возникновении переносимости к нему можно разделить на три фазы:

1) фаза первичных реакций, при которой организм ищет пути

23

PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com

адаптации к изменившимся условиям внешней среды, раньше всего возникают изменения структуры и функций щитовидной железы, этот период может растягиваться на несколько лет, а сдвиги в деятельности организма практически невозможно уловить, так как отсутствуют клинические симптомы интоксикации;

2)вторая фаза характеризуется внешним благополучием организма;

происходит тренировка наиболее адекватных приспособительных механизмов, в результате чего достигается возможный в данных условиях максимум переносимости; далее устойчивость организма либо длительно сохраняется на этом уровне, либо имеет волнообразное течение без существенных спадов;

3)фаза выраженной интоксикации является обязательной; она связана со срывом переносимости; как правило, срыву предшествует замена адаптационных механизмов компенсаторными; срыв приводит к явной патологии, пониженная чувствительность к веществу переходит в повышенную; эта фаза характеризуется наличием симптомов, специфичных для действующего яда.

Формирование переносимости - далеко не единственный способ организма защитить себя от химического воздействия. Гораздо раньше включаются другие механизмы адаптивных реакций. Так, при поступлении

ворганизм вредных веществ возможно их накопление в органах и тканях.

Выше уже говорилось о депонировании тяжелых металлов в жировых тканях или накоплении их в плазме крови в связанном с белками виде.

Самый верный способ избавиться от токсиканта - вывести его из организма в неизменном виде через легкие, почки, пищеварительный тракт, потовые железы. Однако возможности этого способа весьма ограничены,

поскольку пропускная способность выделительной системы не беспредельна. Если ксенобиотик вывести в неизменном виде невозможно, его следует разрушить до нетоксичного или малотоксичного продукта.

Процесс преобразования токсичного вещества может осуществляться несколькими способами. В крови содержатся глюкуроновые кислоты, назначение которых состоит в том, чтобы связывать низкомолекулярные отходы “производства” в организме. Они могут образовывать комплексные соединения с ксенобиотиками, лишая их физиологической активности. Это свойство характерно и для некоторых белков крови. Далее связанные ксенобиотики удаляются через почки или переносятся в печень, где

постепенно разрушаются ферментами до неактивных и легко выводимых из организма продуктов.

При попадании в организм антигенов - токсинов бактериального

24

PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com