2. Основы токсикокинетики
Токсикокинетика - это раздел токсикологии, изучающий кинетику прохождения ядов через организм, включая процессы поступления, распределения, метаболизма и выведения.
Токсикокинетика исследует закономерности развития токсического эффекта во времени.
2.1. Рецепторы токсичности
Ткани и органы человеческого тела построены из химических веществ и содержат огромное их количество. В основном это органические соединения, причем весьма сложной структуры, в большинстве своем специфические именно для живого организма и, в частности, человека. В целом их объединяют в три основные группы: белки, углеводы и липиды (жиры и жироподобные вещества). Эти вещества подвергаются в организме разнообразным превращениям - распаду и синтезу в ходе различных химических реакций, “запуск” и скорость протекания которых регулируются ферментами и витаминами, а согласованное взаимодействие - гормонами. Совокупность указанных реакций называют обменом веществ, или метаболизмом.
Все болезни, в том числе и химического происхождения, представляют собой проявление каких-то изменений в свойствах молекул и нарушений хода химических реакций и процессов, протекающих в клетке или целом организме. Токсические агенты, таким образом, влияют на ключевые химические реакции или на структуру и свойства функционально важных молекул. Такие молекулы,
являющиеся местом конкретного приложения и реализации токсического действия яда, называют рецепторами токсичности.
Между чужеродным веществом и его рецептором возникает определенная связь, образуется комплекс. Исследования показали, что рецепторами токсичности оказываются ферменты, аминокислоты, нуклеиновые кислоты, витамины. Рецепторами, как правило, бывают
наиболее реакционноспособные функциональные группы органических соединений, такие как сульфгидрильные или тиоловые (-SH),
13
PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com
гидроксильные, карбоксильные, амин- и фосфорсодержащие, которые играют важную роль в метаболизме клетки. Рецепторами токсичности могут выступать также различные медиаторы и гормоны.
Для возникновения токсического эффекта наиболее важными факторами являются:
•скорость образования комплексов яда с рецептором;
•их устойчивость;
•их способность к обратной диссоциации.
Величина, обратная скорости диссоциации комплекса яд - рецептор, характеризующая степень связи вещества с рецептором, называется сродством к рецептору. Самые прочные и труднообратимые связи ядов с рецепторами - ковалентные, они имеют наибольшую величину энергии связи (50 - 140 ккал/моль). К счастью, количество токсичных веществ, способных образовывать ковалентные связи, невелико. К ним относятся, например, препараты мышьяка, ртути и сурьмы, механизм действия которых заключается во взаимодействии с сульфгидрильными группами белков; фосфорорганические препараты, которые алкилируют (вытесняют) или ацетилируют (окисляют) определенные функциональные группы белков. Большинство известных
в настоящее время токсичных веществ и лекарственных средств взаимодействуют с рецепторами за счет связей, разрушаемых легче, чем ковалентные, - ионных (5 - 10 ккал/моль), водородных (2 - 5 ккал/моль). Это дает возможность успешного их “отмывания” и удаления из организма.
2.2. Транспорт ядов через клеточные мембраны
Поступление чужеродных веществ в организм, их распределение между органами и тканями, биотрансформация (метаболизм) и
выделение предполагают их проникновение через ряд биологических мембран. Мембранные системы организма имеют одинаковое строение, но различаются по функциональным свойствам.
Согласно принятой модели, мембрана представляет собой двойной жидкий слой фосфолипидных молекул, в который вкраплены многочисленные молекулы белка (рис.2.1). Толщина мембраны составляет около 7 нм. Молекула фосфолипида состоит из полярной головы (фосфатной группы) и двух неполярных хвостов (остатков жирных кислот). Голова гидрофильна и обращена наружу - в сторону
14
PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com
водного содержимого клетки и в сторону наружной водной среды, а хвосты гидрофобны и ориентированы внутрь - они образуют внутреннюю часть бислоя. Большая часть белков плавает в жидком фосфолипидном бислое, сохраняя связь с мембраной и образуя своеобразную мозаику, постоянно меняющую свой узор. Одни мембранные белки лишь частично погружены в фосфолипид, тогда как другие пронизывают его насквозь. К некоторым белкам и липидам присоединены разветвленные олигосахаридные цепочки, выполняющие роль антенн.
Рис.2.1. Строение клеточной мембраны
Клеточные мембраны обладают избирательной проницаемостью. Они служат барьером для ионов и молекул, а также не дают водному содержимому клетки ускользнуть из нее. Однако транспорт через
мембраны все же должен осуществляться для обеспечения доставки питательных веществ, удаления конечных продуктов обмена, создания ионных градиентов, важных для нервной и мышечной деятельности, поддержания рН клетки и т.д. Механизм прохождения веществ через мембраны достаточно сложен, поэтому в целях упрощения выделяют четыре основных типа транспорта.
Первый тип - диффузия, т.е. перемещение вещества из области с
высокой его концентрацией в область с низкой концентрацией по диффузионному градиенту. Это пассивный процесс, не требующий
15
PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com
затрат энергии. Каждый тип молекул перемещается по своему собственному градиенту независимо от других молекул. Клетке выгодно поддерживать крутой диффузионный градиент, если требуется быстрая доставка тех или иных веществ. Быстро диффундируют через мембраны такие газы, как кислород, диоксид углерода. Молекулы воды, хотя и сильно поляризованы, достаточно малы для того, чтобы без помех проскочить между гидрофобными молекулами фосфолипидов.
Ионы и крупные полярные молекулы гидрофобными участками отталкиваются, поэтому для их поступления в клетку требуются другие механизмы. В этом случае вступают в действие транспортные белки - белки-каналы и белки-переносчики, которые обеспечивают веществам более интенсивную диффузию.
Второй тип - осмос, т.е. диффузия воды через полупроницаемые мембраны из области с высокой ее концентрацией в область с низкой.
Третий тип - активный транспорт, т.е. сопряженный с
потреблением энергии перенос молекул и ионов через мембрану против градиента концентрации. Энергия требуется потому, что вещество
должно двигаться вопреки своему естественному стремлению диффундировать в обратном направлении. Движение это однонаправлено, тогда как диффузия обратима. Источником энергии для активного транспорта служит АТФ - соединение, выполняющее в клетке роль носителя энергии и образующееся в процессе дыхания. Поэтому в отсутствие дыхания активный транспорт идти не может. Данный вид транспорта осуществляется также с помощью белков- переносчиков.
Четвертый тип - экзоцитоз и эндоцитоз. Это два активных процесса, посредством которых различные материалы транспортируются через мембрану либо в клетки, либо из клеток. Эндоцитоз - процесс, похожий на заглатывание пищи, с той лишь разницей, что никаких специальных органов для этого у клетки, в отличие от организма, нет. В том месте, где к мембране присоединяется нужная молекула или целый конгломерат, липидная оболочка клетки изгибается, обволакивает собой частицу и образует пузырек, который отпочковывается, оказывается внутри, а затем вскрывается, высвобождая свое содержимое. Экзоцитоз - процесс обратный, с его помощью различные материалы выводятся из клеток.
16
PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com