2.3. Теория неионной диффузии

Большинство органических и неорганических соединений являются слабыми электролитами: либо слабыми основаниями, либо слабыми кислотами. Поэтому скорость транспорта молекул

электролитов через мембраны прежде всего определяется степенью ионизации молекулы в данных условиях, а затем уже степенью растворимости нейтральной молекулы в жирах. Степень ионизации

органических электролитов является функцией разности отрицательного логарифма константы диссоциации рКа и рН среды. Эта зависимость выражается уравнением Гендерсона:

для кислот: рКа – рН = lg Cm / Ci, для оснований: рКа – рН = lg Ci / Cm,

где Ci - концентрация ионизированной формы; Cm - концентрация молекулярной формы.

В организме каждая молекула в соответствии с рН биологической среды будет существовать в виде этих двух форм, имеющих различную биологическую активность. Возможность многократной ионизации

молекулы приводит к появлению разных диссоциированных форм в соответствии с их рКа при различных значениях рН.

Процессы диссоциации электролитов и законы неионной диффузии чрезвычайно важны для практической токсикологии, так как

биологические действия ионизированной и молекулярной форм одного и того же вещества часто несравнимы.

Концентрация ионов водорода (рН) существует в организме в виде

определенного градиента между внеклеточной средой и содержимым клетки, а также между протоплазмой клетки и ее органеллами. Именно

этим градиентом во многом определяется накопление токсичных веществ в тканях или отдельных органеллах клетки.

2.4. Распределение ядов в организме

Прохождение токсичных веществ, обладающих различными физико-химическими свойствами через многокомпонентные системы организма очень сложно. Для определения чужеродных для организма веществ используют спектрофотометрический анализ, полярографию, хроматографию, флуоресцентный анализ, нейтронно-активационный анализ, метод “меченых атомов”, атомно-абсорбционную

17

PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com

спектроскопию и другие современные физико-химические методы. Ко

всем методам предъявляется требование достаточно высокой чувствительности, так как попадающие в организм яды и их метаболиты присутствуют в малых концентрациях.

Для количественного анализа процессов поступления и распределения чужеродных веществ в организме используются различные модели, которые позволяют рассматривать механизмы отдельных звеньев распределения. Используются три вида моделей: графические, математические и вещественные.

Примером графической кинетической модели является модель, описывающая направление перемещения соединений в организме.

В математической модели процесса прохождения вещества организм представляют в виде схемы. Допускают, что плазма крови, а также органы и ткани являются гомогенными и изотропными. Организм изображают как систему, состоящую из конечного числа частей, каждая из которых имеет определенные физико-химические свойства и отличается от других. Подобное систематизирование можно провести на уровне клеток, при этом число частей резко возрастает.

Вещественные или реальные модели состоят из элементов, законы функционирования которых заранее известны. Элементами могут быть сосуды, наполненные жидкостью и определенным образом связанные между собой, а также электротехнические схемы, где ток имитирует поток вещества в организме.

Общие принципы распределения токсичных веществ в организме представлены на рис.2.2.

Различные токсичные вещества и их метаболиты транспортируются кровью в разных формах. Для многих чужеродных соединений характерна связь с белками плазмы, осуществляемая ионными, водородными и ван-дер-ваальсовыми связями. Белки плазмы обладают способностью образовывать с металлами комплексы. Для некоторых металлов имеет значение транспорт клетками крови, главным образом эритроцитами. Например, более 90% поступившего в организм мышьяка или свинца циркулирует в эритроцитах. Таким образом белки крови, способные связываться с токсичным веществом,

помимо транспортной функции выполняют функцию своеобразного защитного барьера, препятствуя до определенной степени

непосредственному контакту токсичного вещества с рецептором токсичности.

18

PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com

Рис.2.2. Распределение ядов в организме

Одним из основных токсикологических показателей является объем распределения, т.е. характеристика пространства, в котором распределяется данное токсичное вещество. Существует три главных сектора распределения чужеродных веществ: внеклеточная жидкость, входящая в состав крови, лимфы, спинномозговой жидкости (примерно 14 л для человека массой тела 70 кг), внутриклеточная жидкость (28 л) и жировая ткань, объем которой варьируется. Объем распределения зависит от трех основных физико-химических свойств данного вещества: водорастворимости, жирорастворимости и способности к диссоциации.

Водорастворимые соединения способны распространяться во всем водном секторе (внеклеточная и внутриклеточная жидкость) организма - около 42 л; жирорастворимые вещества накапливаются (депонируются) преимущественно в липидах. Основным препятствием

для распространения водорастворимых веществ в организме являются мембраны клеток. Именно в процессе диффузии через этот барьер определяется накопление вещества внутри клеточного объема, т.е. переход от распределения в 14 л воды к распределению в 42 л. Объем распределения (л/кг) конкретных веществ приводится в справочных руководствах.

19

PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com

2.5. Биотрансформация ядов в организме

Чужеродные вещества могут выводиться из организма в неизменном виде, если они биохимически инертны (например, диэтиловый эфир), а могут претерпевать метаболические превращения либо участвовать в реакциях конъюгации, что является своеобразным подготовительным этапом для их удаления из организма.

Метаболические превращения - реакции, в которых чужеродное соединение претерпевает ряд окислительных, восстановительных, гидролитических преобразований, обычно приводящих к появлению функциональных групп, повышающих полярность молекулы и действующих как центры для следующей фазы процесса. Реакции гидроксилирования (окисление, восстановление, гидролиз) протекают с затратой энергии.

Реакции конъюгации (соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами, алкильными группировками) не требуют использования основных энергетических ресурсов клетки. Конъюгация - реакции биосинтеза, посредством которых чужеродное

соединение или его метаболит соединяется с эндогенными молекулами или группировками путем взаимодействия с ними своей функциональной группы. Это делает молекулу менее полярной и менее жирорастворимой, а следовательно, легче выделяемой из организма. По механизму

конъюгации происходит дезактивация медикаментов и естественных гормонов.

В результате этих реакций образуются нетоксичные, хорошо растворимые в воде соединения, которые гораздо легче, чем исходное вещество, могут вовлекаться в другие метаболические превращения и выводиться из организма.

Однако далеко не всегда процессы превращения чужеродных веществ в организме ведут к детоксикации, т.е. очищению организма от токсичного вещества. В результате биотрансформации могут образовываться реактивные метаболиты основного вещества,

утратившие свой непосредственный токсический эффект, но связанные с компонентами клеточных мембран, ферментами, нуклеиновыми кислотами. При повторном введении исходного вещества они накапливаются и вызывают повреждения внутренних органов.

Еще один вариант метаболического превращения исходного чужеродного вещества - летальный синтез - процесс, в результате

которого нетоксичное или малотоксичное вещество превращается в

20

PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com