13. Кожная патология у пациентов на гд

Практически у всех пациентов с ХПН выявляются те или иные дерматологические нарушения, которые могут существенным образом влиять на качество жизни, а некоторые из них связаны с морбидностью и летальностью и требуют энергичных вмешательств.

Изменения кожи у пациентов с ХПН варьируют от бледности, связанной с анемией, до гиперпигментации. Ксероз, или сухость кожи, вызван значительной атрофией сальных и потовых желез. Кожа характеризуется ранними признаками старения. Ногти приобретают характерную окраску (бледные проксимальные участки, темные дистальные). Сосуды кожи имеют утолщенную базальную мембрану, признаки эндотелиальной активации и хронического воспаления.

1. Зуд

Наиболее частым дерматологическим проявлением ХПН является зуд. Хотя традиционно его называют уремическим, его непосредственная причинная связь собственно с уремией, по меньшей мере, сомнительна. Зуда, например, не возникает при сопоставимом уровне азотемии при острой почечной недостаточности. Более корректным считается термин «зуд, ассоциированный с ХБП».

Распространенность этого синдрома в разные годы истории диализа была различной, достигая 85-90%, но с совершенствованием технологии диализа и ведения пациентов существенно снизилась, оставаясь по данным DOPPSвесьма высокой (до 42%) и мало завися от пола, возраста, этнической принадлежности, модальности диализа или основного заболевания. Колебания распространенности по странам (38-55%) и между диализными центрами (5-75%) отчасти, возможно, указывают на неодинаковую практику применения опросников. В 2001 году среди гемодиализных пациентов проведена валидация опросника, основанного на болевой шкале McGill. Разработка и стандартизация специального опросника, несомненно, обеспечит лучшее понимание особенностей ХБП-ассоциированного зуда и поможет в изучении патофизиологических механизмов и создании обоснованных лечебных подходов.

Зуд одинаково часто встречается у пациентов на ГД и ПД.

Пораженные участки кожи могут как выглядеть нормальными (обнаруживая типичные микроангиопатические изменения при гистологическом исследовании), или приобретая изменения следующих трех типов, происходящих от расчесывания: (1) lichen simplex – локализованная лихинизация (шелушение) с отграничением пятен размером 2-10 см, чаще - на разгибательной поверхности предплечья, паховых областях и промежности; (2) prurigo nodularis – множественные коричневые узелки, часто шелушащиеся и покрытые корками и царапинами; (3) кератозные папулы красно-фиолетовой окраски 3-12 мм в диаметре с типичным центром, появляются обычно на разгибательных поверхностях конечностей, оставляя свободными ладони и стопы. Более выражен он бывает на спине, не обходя руки, голову и живот. Клинические варианты зуда у диализных пациентов весьма разнообразны, различаясь по продолжительности (от нескольких минут в день до практически непрерывного), зуд может возобновляться на почти регулярной основе, бывая более выраженным ночью. Провоцирующими факторами часто являются спокойное положение тела, сухая кожа, тепло, пот и стресс. Облегчается зуд при физической активности, низкой температуре окружающей среды, под горячим или холодным душем. Часто зуд нарастает перед сеансом диализа, спадая после него, что, возможно, объясняется удалением значимых в генезе зуда веществ (желчные кислоты, мочевина, другие уремические токсины). Другие пациенты, напротив, указывают на наибольшую интенсивность зуда во время или после сеанса ГД, что, возможно, указывает на гиперчувствительность к материалам кровяного контура, начиная с фистульных игл (никель) и катетеров и заканчивая диализной мембраной, хотя во многих исследованиях тип диализной мембраны не был связан с частотой зуда. Более того, зуд лишь как правило, но не всегда разрешается после успешной трансплантации.

Зуд – беспокоящий и стрессовый синдром, нарушающий ментальные и физические способности пациента, вносящий свой вклад в дневную слабость, возбуждение или депрессию и нарушение сна ночьюError: Reference source not found. Пациенты чаще жалуются на бессонницу ночью и сонливость днем, ночные пробуждения и трудности с засыпанием. В исследовании DOPPSналичие зуда на 17% увеличивало риск смерти; этот эффект, однако, исчезал при учете в статистической модели нарушения сна в исследованииDOPPS, но не в диализной популяции в Японии. Несмотря на такую высокую распространенность и значимость зуд остается недодиагностированным и недолечиваемым осложнением ХПН.

Патофизиологические механизмы ХБП-ассоциированного зуда остаются во многом неясными. Важным фоновым состоянием, на котором легче развивается зуд является ксероз – сухость кожи, связанная с атрофией потовых и сальных желез. У пациентов с зудом в большей степени снижена гидратация рогового слоя.

Современные объяснения склоняются в сторону нарушений в иммунной и опиоидергической системах. Перестройка иммунной системы при ХБП приводит к провоспалительному состоянию, с которым связан и зуд. В пользу этой гипотезы свидетельствует эффект таких иммуномодулирующих воздействий, как ультрафиолетовое облучение, терапия такролимусом (мазь 0,03% - 0,1%) и талидомидом (обладающим анти-TNF-α активностью). У пациентов с выраженным зудом повышены уровни СРБ и инетрлейкина-6, а лейкоцитоз выше 7×10⁹/л является независимым предиктором зуда. Напротив, терапия статинами делают пациентов менее склонными к зуду; как известно, этому классу препаратов присущи противовоспалительные свойства. Не исключено, что как повышенная летальность у пациентов с зудом, так и сам зуд являются следствием провоспалительного статуса.

Фактором, способствующим возникновению зуда вообще и при ХБП, в частности, является дисбаланс опиоидэргической системы: активация μ-опиоидных рецепторов и ингибиция κ-опиоидных рецепторов способна вызвать зуд, и наоборот, антагонисты μ-опиоидных рецепторов и агонисты κ-опиоидных рецепторов могут выраженность зуда снижать. Налтрексон, антагонист μ-рецепторов и агонист κ-рецепторов уменьшали зуд у диализных пациентов в плацебо-контролированных рандомизированных исследованиях.

У пациентов с ХБП-ассоциированным зудом повышены уровни кальция и фосфатов в крови, что может способствовать образованию в коже кристаллов фосфата кальция, раздражающих специфические рецепторы. Концентрация ионов кальция наивысшая в самых глубоких соях эпидермиса. Если в исследованиях 70-ых годов паратиреоидэктомия давала эффект в большинстве случаев, то в современных условиях связь зуда с уровнем паратгормона неоднозначна, и исследования дают противоречивые результаты. Паратгормон способен стимулировать тучные клетки к освобождению гистамина и способствовать микропреципитации кальциевых и магниевых солей в коже. С дугой стороны, не все пациенты с тяжелым гиперпаратиреозом страдают от зуда.

Гистамин, освобождаемый из тучных клеток, базофилов и тромбоцитов – хорошо известный триггер запуска зуда при аллергических реакциях. Уровень гистамина повышен у пациентов с ХПН, но реакция на гистамин у пациентов с уремией ниже, чем у здоровых, корреляции между уровнем гистамина и выраженностью зуда нет, и терапия антигистаминными препаратами чаще оказывается малоэффективной, указывая на сомнительное значение гистамина в патогенезе ХБП-ассоциированного зуда.

Несмотря на то, что у части пациентов зуд после диализа уменьшается, в группе из 105 пациентов была обнаружена прямая связь между выраженностью зуда и Kt/V. Причинно-следственная связь здесь не очевидна. Возможно, более высокая доза диализа (в терминах однопулового Kt/V) была обеспечена у пациентов меньшей массы и меньших жидкостных объемов. Известно, что у таких пациентов выведение средне- и высокомолекулярных уремических токсинов непропорционально ниже при равных дозах однопулового Kt/V, и учащение зуда отражает меньшую степень очищения, равно как такие пациенты характеризуются большей летальностью по сравнению с пациентами большей массы тела с теми же дозами диализа.

Нейрофизиологические исследования показали, что у пациентов с зудом происходят структурно-функциональные изменения нервных волокон в коже, формируя аномальную модель кожной иннервации. Возможно, поэтому габапентин, антиконвульсант, используемый для лечения нейропатической боли, оказался очень эффективным в лечении ХБП-ассоциированного зуда.

Зуд воспринимается человеком посредством пока плохо понятых центральных механизмов, в функционировании которых существенную роль играют опиоидные пептиды (рецепторы).

Исторически (1970-ые годы) дефицит железа выявлялся в качестве причины зуда – легко устранимой, хотя, по-видимому, и редкой. В большом наблюдательном исследовании DOPPSза 1996-2004 (18 тыс. пациентов) не выявлено связи низкого уровня ферритина с большей частотой зудаError: Reference source not found.

Множество других факторов рассматривалось в качестве патофизиологических механизмов ХБП-ассоциированного зуда: ксероз, аномалия афферентных нервных волокон, гипервитаминоз А, особенности распределения двухвалентных ионов в коже, изменение содержания тучных клеток в коже, аллергическая сенсибилизация и неадекватное удаление средних молекул. Предполагаемыми дополнительными факторами могут служить высокий уровень в крови магния, паратгормона, алюминия, β-2 микроглобулина, жирных кислот, мочевины, гистамина и субстанции Р. К сожалению, ни один из этих факторов не демонстрирует устойчиво своего значения у большинства пациентов с зудом..

В Таблица 15 представлены важные аспекты диагностики и оценки зуда и последовательные этапы лечебных мероприятий.

Таблица 15. Диагностика и лечение зуда на диализе

Диагностика	Лечение
Жалобы и анамнез: генерализованный или локализованный зуд длительность существования зуда длительность ХПН постоянный или пароксизмальный зуд Факторы ослабляющие и провоцирующие Принимаемые препараты	Местно: смягчающие кремы и мази (В) capsaicin 0.025% cream – (из перца) – раздражающее вещество, истощающее запасы нейропептида Р в периферических нейронах, что блокирует передачу болевых ощущений и ощущения зуда (А) polidocanol – ирритант, используемый в склерозировании варикозных вен (В)
Влияние на качество жизни Эффект на качество сна Эффект на дневную активность Выраженность зуда по 10-балльной ВАШ (визуально-аналоговой шкале)	Системные препараты: габапентин (100 мг после каждого сеанса с возможностью повышать дозу до 300 мг) – антиконвульсант с активностью против нейропатических болей (А) Антигистаминные (А) Nalfurafine (5 мкг после каждого сеанса в/в) – агонист κ-опиоидных рецепторов (А) ? налтрексон (8 мг) – антагонист μ-опиоидных рецепторов (А) ? ондансетрон - противорвотное, блокатор серотониновых 5-HT3-рецепторов(А) кетотифен – стабилизация тучных клеток (D) Cromolyn – стабилизатор тучных клеток, в пульмонологии известный как Интал (D) ницерголин – α-адреноблокатор (А) Thalidomide– противовоспалительный эффект (антиTNF-α)(А) Лидокаин в/в (А) активированный уголь перорально (А) холестирамин (А)
Системные влияния печеночная патология гипертиреоз ВИЧ-инфекция
Признаки тяжелого зуда расчесы узловое пруриго лихинизация кожи	Диализ: интенсификация режима (мощность, частота) (В) ? безмагниевый диализат (А) абсорбирующие белок мембраны (PMMA) (В) Коррекция гиперпаратиреоза паратиреоидэктомия (В) инъекции VitDв паращитовидные железы Физические методы Ультрафиолет В (В) Электроакупунктура (С)
Уровень доказательности: (А) – двойной слепой контроль; (В) – исследование с 20 пациентами и более; (С) – исследование менее чем с 20 пациентами; (D) – серии наблюдений от 5 пациентов. Латинскими названиями представлены препараты, не зарегистрированные в России (на май 2008); ? – наличие противоречивых данных в отношении эффективности препарата

Основу местного лечения составляют смягчающие кожу мази на водной и жировой основах, повышающие гидратацию рогового слоя; не исключено, что эффект местных препаратов в некоторых исследованиях обусловлен не содержанием потенциально активных веществ, а смягчающим воздействием мазевой основы. На противовоспалительный эффект можно рассчитывать при применении мази, обогащенной гамма-линолевой кислотой. Первичные сообщения об эффективности местного применения ингибиторов кальцинейрина не подтвердились в РКИ при сравнении с эффектом только мазевой основы.

В качестве системных препаратов при ХБП-связанном зуде чаще всего используются антигистаминные препараты, положительный эффект которых связывают с их седативными свойствами. Противозудный эффект антиконвульсанта габапентина (300 мг после каждого сеанса) с хорошо известным действием против нейропатический болевых синдромов впервые был описан у гемодиализных пациентов с диабетической нефропатией в 2004 году. Из опиоидных препаратов наибольшую доказательную поддержку имеет κ-агонист nalfurafine (мета-анализ 2 РКИ). К сожалению, эффект первых двух недель в отношении некоторых оценок результатов лечения ослабевал при продолжении лечения до 4 недель. Буторфанол (κ-агонист и μ-антагонист) с эффектом применялся интраназально (1 мг в день).

Ультрафиолетовое облучение кожи эффективно у значительной части пациентов с ХБП-ассоциированным зудом. Применение УФО узкого спектра (311 нм) в меньшей степени вызывает эритематозный эффект. Лечение начинают с 2/3 минимальной эритемной дозы, повышая ее на 10% на каждом сеансе (3 в неделю); эффект развивается через 2 недели, достигая максимума через 6-10 недель при кумулятивной дозе 3-7 Дж/см².

По сравнению с зудом и сухостью кожи другие дерматологические нарушения встречаются у диализных пациентов существенно реже, но также могут снижать качество жизни и приводить к другим неприятным последствиям.

Приобретенный пенетрирующий дерматоз (кератоз, идеопатическую форму называют болезнью Kyrle); частота – до 10% диализной популяции, чаще – при диабете. Патогенез неясен, происходящее трансэпидермальное выделение компонентов дермы объясняют аномалиями пролиферации эпидермиса и дермы, некрозами и воспалением в результате расчесывания, автоагрессией на измененные дермальные компоненты, образованием кристаллов мочевой кислоты с воспалительной реакцией.

Куполообразные папулы 2-8 мм диаметром розовые на белой коже и гиперпигментированные на более темной с вдавленным центром могут срастаться в линейные конгломераты, располагаясь на туловище, проксимальных частях конечностей, волосистых зонах, часто – по следам расчесов. Гистологически выявляют эпидермальные инвагинации, содержащие клеточный детрит, остатки волосяных фолликулов, кристаллы мочевой кислоты и гидроксиапатита кальция; со временем развивается воспалительная реакция и некроз.

Терапия включает в себя смягчающие мази, местно стероиды, кератолитики, перорально изотретиноин (нормализующий конечную дифференциацию клеток и тормозящий гиперпролиферацию эпителия) или витамин А.