19. Механизмы гипоксического повреждения клеток.

При резко выраженной гипоксии адаптационные механизмы могут оказаться недостаточными, происходит декомпенсация, характеризующаяся выраженными биохимическими, функциональными и структурными расстройствами. Чувствительность различных тканей и органов к повреждающему действию гипоксии сильно варьирует. В условиях полного прекращения доставки кислорода сухожилия, хрящи и кости сохраняют свою жизнедеятельность в течение многих часов; поперечно – полосатые мышцы - около 2-х часов; миокард, почки и печень - 20-40 мин; тогда как в коре головного мозга и в мозжечке в этих условиях, уже через 2,5-3 мин появляются очаги некроза, а через 6-8 мин происходит гибель всех клеток коры головного мозга. Несколько большей устойчивостью обладают нейроны продолговатого мозга - их деятельность макет восстановиться спустя 30 мин после прекращения доставки кислорода.

В основе всех нарушений обмена веществ при гипоксии лежит понижение образования или полное прекращение образования макроэргических фосфорных соединений, которое ограничивает способность клеток выполнять нормальные функций и поддерживать состояние внутриклеточного гомеостаза. При недостаточном поступлении в клетки кислорода усиливается процесс анаэробного гликолиза, не он может лишь в незначительной степени компенсировать ослабление окислительных процессов. В особенности это касается клеток ЦНС, потребность которых в синтезе макроэргических соединений наиболее высока. Под действием гипоксии повышается проницаемость капилляров мозга, что ведет к его отеку. Миокард также характеризуется слабой способностью к энергообеспечению за счет анаэробных процессов. Гликолиз может обеспечить потребность миокардиоцитов в энергии лишь в течение нескольких минут. Запасы гликогена в миокарде быстро истощаются. Содержание тиколитических ферментов в миокардиоцитах незначительно. Уже через 3-4 мин после прекращения, доставки к миокарду кислорода сердце теряет способность создавать артериальное давление, необходимое для поддержания кровотока в мозге, вследствие чего в нем возникают необратимые изменения.

Гликолиз не только является неадекватным способом освобождения энергии, но и оказывает отрицательное действие на другие метаболические процессы в клетке, т.к. в результате накопления молочной и пировиноградной кислот развивается метаболический ацидоз, который уменьшает активность тканевых ферментов; значительно снижается активность моноаминооксидазы. При резко выраженном дефиците макроэргов расстраивается функция энергозависимых мембранных насосов. Вследствие этого нарушается регуляция перемещения ионов через клеточную мембрану. Происходит повышенный выход из клеток калия и избыточное, поступление внутрь них натрия. Это ведет к понижению мембранного потенциала и изменению нервномышечной возбудимости, которая первоначально повышается, а затем ослабляется и утрачивается. Вслед за ионами натрия в клетки устремляется вода, это вызывает их набухание. Кроме натрия, в клетках создается избыток кальция в связи с нарушением функции энергозависимого кальциевого насоса. Повышенное поступление кальция в нейроны обусловлено открытием дополнительных кальциевых каналов, под действием глутамата, образование которого при гипоксии возрастает. Ионы кальция активируют фосфолипазу А2, которая разрушает липидные комплексы клеточных мембран, что еще в большей степени нарушает работу мембранных насосов и функцию митохондрий.

Развивающийся при острой гипоксии стресс-синдром, наряду с ранее упомянутым положительным эффектом глюкокортикоидов, оказывает выраженное катаболическое действие на белковый обмен, вызывает отрицательный азотистый баланд, повышает расходование жировых запасов организма.

Повреждающее действие на клетки оказывают продукты перекидного окисления липидов, которое в условиях гипоксии усиливается. Образующиеся при этом процессе активные формы кислорода и другие свободные радикалы повреждают наружную и внутреннюю клеточные мембраны, в том числе мембрану лизосом. Этому способствует и развитие ацидоза. В результате этих воздействий лизосомы освобождают находящиеся в них гидролитические ферменты, оказывающие повреждающее действие на клетки вплоть до развития аутолиза.

Развитие и проявления энергодефицита в клетке.

РАССТРОЙСТВА ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

• Содержание АТФ и креатинфосфата при гипоксии любого типа прогрессиру­юще снижается вследствие подавления процессов биологического окисления (особенно — аэробных) и сопряжения их с фосфорилированием.

Содержание АДФ, АМФ и креатина нарастает вследствие нарушения их фос­форилирования.

• Концентрация неорганического фосфата в тканях увеличивается. Причины:

• Повышенный гидролиз АТФ, АДФ, АМФ и креатинфосфата.

• Подавление реакций окислительного фосфорилирования.

• Процессы тканевого дыхания в клетках подавлены вследствие дефицита кис­лорода, недостатка субстратов обмена веществ, подавление активности фер­ментов тканевого дыхания.

• Гликолиз на начальном этапе гипоксии активируется.

Причины:

• Дефицит АТФ и снижение его ингибирующего влияния на ключевые ферменты гликолиза.

• Активация гликолитических ферментов продуктами гидролиза АТФ: АДФ и АМФ.

Проявления:

• Снижение содержания гликогена и глюкозы в клетках.

• Увеличение внутриклеточного содержания молочной и пировиноград- ной кислот.

Последнее является также результатом торможения их окисления в дыхатель­ной цепи и ресинтеза из них гликогена, требующего энергии АТФ.

• Содержание Н⁺ в клетках и биологических жидкостях прогрессирующе нара­стает и развивается ацидоз вследствие торможения окисления субстратов, особенно — лактата и пирувата, КТ и в меньшей мере — жирных кислот и аминокислот.

• Биосинтез нуклеиновых кислот и белков подавлен вследствие дефицита энер­гии, необходимой ддя этих процессов.

Параллельно активируется протеолиз, обусловленный активацией в услови­ях ацидоза протеаз, а также неферментного гидролиза белков.

• Азотистый баланс становится отрицательным. Это сочетается с повышением уровня остаточного азота в плазме крови и аммиака в тканях. Причины: ак­тивация реакций протеолиза и торможение процессов протеосинтеза.

• Жировой обмен характеризуется:

• Активацией липолиза вследствие повышения активности липаз и ацидоза.

• Торможением ресинтеза липидов. Причина: дефицит макроэргических со­единений.

• Накоплением в результате вышеуказанных процессов избытка КТ (ацето- уксусной, р-оксимасляной кислот, ацетона) и жирных кислот в плазме крови, межклеточной жидкости, клетках. При этом ВЖК оказывают ра­зобщающее влияние на процессы окисления и фосфорилирования, что усугубляет дефицит АТФ.

• Обмен электролитов и жидкости в тканях существенно нарушен.

Причины:

• Дефицит АТФ, энергия которой необходима для АТФаз: №⁺,К⁺-АТФазы, Са²⁺-зависимой АТФазы и др.

• Повреждение мембран и их ионных каналов, обеспечивающих энерго- и электрозависимый перенос, а также пассивный транспорт ионов.

• Изменение содержания в организме гормонов, регулирующих обмен ионов: минералокортикоидов, кальцитонина и др.

Проявления:

• Нарушение соотношения ионов в клетках:

• Трансмембранного (обычно в условиях гипоксии клетки теряют К⁺, в цито­золе накапливаются Na⁺ и Са²⁺, в митохондриях — Са²⁺).

• Между отдельными ионами (например, в цитозоле уменьшается соотноше­ние K⁺/Na⁺, К⁺/Са²⁺).

• Увеличение в крови содержания Na⁺, Cl^-, отдельных микроэлементов. Изменения содержания разных ионов различно. Оно зависит от степе­ни гипоксии, преимущественного повреждения того или иного органа, изменений гормонального статуса и других факторов.

• Накопление избытка жидкости в клетках (набухание клеток). Причи­ны:

• Увеличение осмотического давления в цитоплазме клеток в связи с накопле­нием в них Na⁺, Са²⁺ и некоторых других ионов, а также в результате гидро­лиза крупных молекул органических веществ (например, гликогена, белка).

• Повышение онкотического давления в клетках в результате распада полипеп­тидов, ЛП и других белоксодержащих молекул, обладающих гидрофильными свойствами.

• В тканях и органах могут развиваться и другие нарушения метаболизма. Во многом они зависят от причины, типа, степени и длительности гипоксии, преимущественно поражённых при гипоксии органов и тканей и ряда других факторов.

Немедленные и долговременные механизмы приспособления и адаптации к

гипоксии

Действие на организм фактора, вызывающего гипоксию любого типа, сопровождается включением взаимосвязанных процессов двух категорий: обусловливающих. развитие гипоксии и обеспечивающих адаптацию организма к гипоксии и направленных на поддержание гомеостаза в данных условиях.

Общая характеристика процессов адаптации к гипоксии. При развитии даже умеренной гипоксии сразу формируется поведенческая реакция, направленная на поиск среды существования, оптимально обеспечивающей уровень биологического окисления.Возникшая гипоксия служит системообразующим фактором: в организме формируется динамическая функциональная система по достижению и поддержанию оптимального уровня биологического окисления в клетках.

Система реализует свои эффекты за счет активации доставки кислорода и субстратов метаболизма к тканям и включения их в реакции биологического окисления. В структуру системы входят легкие, сердце, сосудистая система, кровь, системы биологического окисления и регуляторные системы.

Условно адаптивные реакции подразделены на две группы: экстренной адаптации и долговременной адаптации. Острые реакции, возникающие при остро развивающейся гипоксии, выражаются в первую очередь в изменении функции органов дыхания и кровообращения. Происходит увеличение минутного объема сердца за счет как тахикардии, так и возрастания систолического объема, повышаются артериальное давление, скорость кровотока и возврат венозной крови к сердцу, что способствует ускорению доставки кислорода к тканям. В случае тяжелой гипоксии происходит централизация кровообращения - значительная часть крови устремляется к жизненно важным органам. Расширяются сосуды мозга. Гипоксия является мощным сосудорасширяющим фактором для коронарных сосудов. Объем коронарного кровотока значительно возрастает при снижении в крови содержания кислорода до 8-9%. Вместе с тем суживаются сосуды мышц и органов брюшной полости. Кровоток через ткани регулируется наличием в них кислорода, и чем ниже его концентрация, тем больше крови притекает к этим тканям. Сосудорасширяющим действием обладают продукты распада АТФ (АДФ, АМФ, неорганический фосфат) а также СОг, Н* - ионы, молочная кислота. При гипоксии их количество возрастает. В условиях ацидоза понижается возбудимость (3-адренорецепторов по отношению к катехоламинам, что также способствует расширению сосудов.

Срочные приспособительные реакции со стороны органов дыхания проявляются его учащением и углублением, что способствует улучшению вентиляции альвеол. Происходит включение в акт-дыхания резервных альвеол. Увеличивается кровоснабжение легких. Гипервентиляция альвеол обусловливает развитие гипокапнии, которая повышает сродство гемоглобина к кислороду и ускоряет оксигенацию притекающей к легким крови. В течение двух суток от начала развития острой гипоксии в эритроцитах возрастает содержание 2,3- дифосфоглицерата (ДФГ) и АТФ, что способствует ускорению отдачи кислорода тканям.

К числу реакций на. острую гипоксию относится увеличение массы циркулирующей крови за счет опорожнения кровяных депо и ускоренного вымывания эритроцитов из костного мозга; благодаря этому повышается кислородная емкость крови..

Приспособительные реакции на уровне испытывающих кислородное голодание тканей выражаются в повышении сопряженности процессов, окисления и фосфорилирования и. в активации гликолиза, за счет которого могут удовлетворяться в течение некоторого времени энергетические потребности клеток. При усилении гликолиза в тканях-накапливается молочная кислота, развивается ацидоз, который ускоряет диссоциацию оксигемоглобина в капиллярах. В условиях острой гипоксии снижается функция, а значит, и потребность в кислороде многих органов и тканей, не принимающих непосредственного участия в обеспечении организма кислородом.

Долговременные компенсаторно-приспособительные реакции возникают при хронической гипоксии на почве различных заболеваний, при длительном пребывании в гордо, при специальных тренировках в барокамерах. В этих условиях наблюдается увеличение количества эритроцитов и гемоглобина вследствие активации эритропоэза под действием эритропоэтина, усиленно выделяемого почками при их гипоксии. В результате увеличиваются кислородная емкость крови и ее объем. В эритроцитах повышается содержание .2,3-ДФГ, понижающего сродство гемоглобина к кислороду* что ускоряет его отдачу тканям. Увеличивается дыхательная поверхность и жизненная емкость легких вследствие образования новых альвеол. У людей, находящихся в состоянии хронической гипоксии, увеличивается васкуляризация периферических тканей. Одним из признаков этого является увеличение размеров концевых фаланг с утратой нормального угла ногтевого ложа («барабанные палочки»).

Изменения функции органов дыхания и кровообращения, возникающие при острой гипоксии, являются в основном рефлекторными. Они обусловлены раздражением дыхательного центра и хеморецепторов дуги аорты и коронарной зоны низким напряжением кислорода в артериальной крови. Эти рецепторы чувствительны также к

изменениям содержания СО2 и Н⁺- ионов, но в меньшей степени, чем дыхательный центр.

Тахикардия может быть результатом прямого действия гипоксии на проводящую систему сердца. Сосудорасширяющим действием обладают продукты распада АТФ и ряд других ранее упомянутых тканевых факторов, количество которых при гипоксии возрастает.

Гипоксия является сильным стрессовым фактором, под действием которого происходит активация гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, увеличивается выделение в кровь глюкокортикоидов, которые активируют ферменты дыхательной цели и повышают стабильность клеточных мембран, в том числе мембраны лизосом. Это снижает опасность выделения из последних в цитоплазму гидролитических'ферментов, способных вызвать аутолиз клеток.

При хронической гипоксии происходят не только функциональные Сдвиги, но и структурные изменения, имеющие большое компенсаторно-приспосббйтельное значение. Установлено, что дефицит макроэргических фосфорных соединений, обусловленный гипоксией, вызывает активацию синтеза нуклеиновых кислот и белков. Итогом этих биохимических сдвигов является усиление в тканях пластических процессов, лежащих в основе гипертрофии миокардиоцитов и дыхатёйьной мускулатуры, новообразования альвеол и новых сосудов. В результате повышает работоспособность аппарата внешнего дыхания и кровообращения. Вместе с тем функционирование этих органов становится более экономичным вследствие повышения мощности системы энергообеспечения в клетках (увеличение числа митохондрий, повышение активности дыхательных ферментов).

Установлено, что при длительной адаптации к гипоксии уменьшается продукция тиреотропного и тиреоидного гормонов; это сопровождается снижением основного обмена и уменьшением потребления кислорода различными Органами, в частности сердцем, при неизменной внешней работе. Активация синтеза нуклеиновых кислот и белков при адаптации к хронической гипоксии обнаружена и в головном мозге и способствует улучшению его функции.

Состояние устойчивой адаптации к гипоксии характеризуется уменьшением гипервентиляции легких, нормализацией функции сердца, снижением степени гипоксии, устранением стресс-синдрома. Происходит активация стресс-лимитирующих систем организма, в частности многократное повышение содержания опиоидных пептидов в надпочечниках, а также в мозге животных, подвергнутых острой и подострой гипоксии. Наряду с антистрессорным действием, опиоидныё пептиды понижают интенсивность энергетического обмена и потребность тканей в кислороде. Усиливается активность ферментов, устраняющих повреждающее действие продуктов перекисного окисления липидов (супероксиддисмутазы, каталазы). Установлено, что при адаптаций к гипоксии повышается резистентность организма к действию других повреждающих факторов, различного рода стрессоров. Состояние устойчивой адаптации может сохраняться в течение многих лет.