22. Стадии патогенеза опухолей. Мутационный и эпигеномный механизмы трансформации. Механизмы промоции и опухолевой прогрессии.

В опухолевом росте выделяют несколько стадий:

Инициация. Процесс изменения генома клетки-мишени под воздействием факторов окружающей среды. При этом единичной мутации недостаточно. Необходимы изменения как минимум в двух генах, один из которых обеспечивает бессмертие клетки, а другой — собственно развитие злокачественного фенотипа.

Промоция. На этой стадии происходит увеличение популяции клеток с изменениями в геноме и находящимися под влиянием промоторов канцерогенеза. В результате формируется и нарастает популяция мутировавших клеток. Эта предраковая стадия является обратимой, т.к. возможно регулирование действия промоторов, которые способны инициировать дальнейшие изменения генома.

Прогрессия. На этой стадии происходит активный рост клона мутировавших клеток, что и приводит к образованию опухоли. Наблюдается снижение степени дифференцировки клеток, проявление инвазивных свойств и, как следствие, способности к метастазированию.

Первую стадию выявить сегодня крайне сложно. Вторую стадию часто удается обнаружить при регулярном целенаправленном обследовании групп риска. Это касается выявления различных маркеров предраковых заболеваний (клинических и лабораторных). К сожалению, фаза прогрессии на ранних стадиях часто является бессимптомной, а успех лечения во многом зависит от своевременности выявления новообразования.

Мутационный канцерогенез. Предположим, что мутагенный фактор вызвал нарушение в гене-репрессоре I и активный репрессор I не может быть синтезирован. В этом случае растормаживается ген инициативы клеточного деления и начинается репликация ДНК. Образовавшиеся в результате деления клетки не располагают геном-репрессором I, вследствие чего клетки продолжают репликацию ДНК, и при делении образуется семейство клеток, способных к беспредельному неконтролируемому делению. Очевидно, это и есть опухолевые клетки.

К беспредельному клеточному делению могут привести также мутации и других генов данной регуляторной системы, например, мутация гена, кодирующего инициатор клеточного деления, в результате которой он становится недоступным тормозящему влиянию гена-репрессора I.

Таким образом, механизм канцерогенеза данного пути развития заключается в мутации и потере генов, кодирующих репрессоры деления клеток.

Эпигеномный канцерогенез предполагает приобретение нормальной клеткой опухолевых свойств путем воздействия на геном клетки факторов, которые не принадлежат к геному данной клетки и не вызывают мутацию, но создают устойчивое нарушение нормальной регуляции генома, приводящее к беспредельному росту. Передающееся из поколения в поколение эпигеномное влияние может сформироваться, например, под действием вируса, инфицирующего исходную клетку и попадающего в каждую новообразовавшуюся клетку в митозе. Механизм канцерогенеза, развивающегося по этому пути, состоит в инги-бировании генов, кодирующих репрессоры деления клеток.

Мутационный и эпигеномный механизмы канцерогенеза не исключают друг друга, а могут быть сопряжены. Между началом действия трансформирующегося агента и появлением клинически выраженной опухоли имеется латентный период, который у человека может длиться годами.

В механизмах развития промоции важная роль отводится нарушениям взаимодействия онкогенов и антионкогенов, увеличению синтеза онкобелков, ограничению синтеза белков-супрессоров, пролиферации, в частности, р53, индукторов апоптоза, ДНК-репарирующих ферментов.

ОПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕССИЯ- генетически закреплённое, наследуемое опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких её свойств.

Изменения в геноме, приводящие к трансформации нормальной клетки в опухолевую - лишь первый этап на пути дальнейшей модификации генома. В генетической программе клетки, ставшей опухолевой, постоянно происходят изменения, в основе которых лежат мутации.

•  Фенотипически это проявляется изменением биохимических, морфологических, электрофизиологических и функциональных признаков опухоли.

•  Изменения различных свойств опухолевых клеток происходят независимо друг от друга, поскольку мутации каждого отдельного гена автономны.

•  Сроки изменений свойств разных опухолевых клеток сильно варьируют. В связи с этим признаки их появляются и изменяются без какой-либо закономерной хронологии.

•  При опухолевой прогрессии формируются клоны клеток с самой различной комбинацией признаков (феномен клональной селекции бластомы). В связи с этим разные субклоны клеток одного новообразования могут весьма существенно отличаться друг от друга.

•  Модификации в геноме опухолевой клетки наследуются, т.е. передаются дочерним клеткам.

Указанные выше отклонения генотипа и фенотипа клеток больше характерны для бластом. Они были описаны американским патологом Л. Фулдсом (1969 г.) и названы им феноменом опухолевой прогрессии.

23. Взаимодействие опухоли и организма. Механизмы метастазирования. Патогенез раковой кахексии. Механизмы противоопухолевой защиты: антиканцерогенные, антимутационные, антицеллюлярные.

Взаимодействие опухоли и организма состоит из влияния опухоли на организм и защиты организма от опухоли. Действие опухоли на организм хозяина может быть локальным и общим.  ● Локальное воздействие включает нарушения метаболизма, сдавление прилежащих сохранных тканей, их разрушение растущей опухолью, прорастание стенок сосудов, что может приводить к местному венозному застою. Некроз и изъязвление опухоли могут вызвать кровотечение, присоединение вторичных инфекций. ● Общее воздействие опухоли на организм может приводить к развитию различных видов анемии, раковой интоксикации, раковой кахексии и паранеопластических синдромов.

Механизм образования метастазов сложен и до конца не изучен. В его основе лежит как активация в опухолевой клетке способности к миграции, так и перестройка сосудов, питающих опухоль.

В норме миграция присуща стволовым клеткам и лейкоцитам крови. Опухолевая клетка вследствие нарушения дифференцировки (анаплазия) по свойствам приближается к стволовой. Миграцию стимулируют особые белки — факторы роста. Данные факторы выделяются спонтанно либо под действием гипоксии как самими опухолевыми клетками, так и клетками стромы (фибробластами). Более того, онкобелки (продукты онкогенов) часто сами являются компонентами внутриклеточного пути передачи сигнала, исходящего от фактора роста. В таком случае активация миграции клеток извне не нужна.

Особенность опухолевых капилляров — отсутствие базальной мембраны и перицитов. В отдельных капиллярах нет даже эндотелия и стенку сосуда образуют опухолевые клетки.

Не существует также зависимости метастазирования от размеров опухоли: некоторые опухоли, первичный узел которых бывает еле виден невооружённым глазом, дают обширные метастазы по всему организму. В то же время ряд опухолей, обладающих местнодеструирующим ростом (например, базалиома), метастазов не дают.

Различают следующие механизмы противоопухолевой защиты: 1. Антиканцерогенные: • препятствие проникновению канцерогенов в организм, клетку, ядро; • препятствие действию канцерогенов на геном клетки. 2. Антимутационные: • подавление экспрессии онкогена; • обнаружение и устранение онкогена. 3. Антицеллюлярные: • обнаружение и устранение опухолевой клетки; • обнаружение и торможение роста опухолевой клетки.

24. Определение понятия гипоксия. Гипоксия как патогенетический фактор различных заболеваний. Механизмы доставки и использования кислорода в организме.

Гипокси́я (др.-греч. ὑπό — под, внизу + греч. οξογόνο — кислород; кислородное голодание) — пониженное содержаниекислорода в организме или отдельных органах и тканях. Гипоксия возникает при недостатке кислорода во вдыхаемом воздухе и в крови (гипоксемия), при нарушении биохимических процессов тканевого дыхания. Вследствие гипоксии в жизненно важных органах развиваются необратимые изменения. Наиболее чувствительными к кислородной недостаточности являются центральная нервная система, мышца сердца, ткани почек, печени

Механизмы доставки:

Наполнение легких кислородом

Переход кислорода из легких в кровь.

Транспорт кислорода с кровью

Переход кислорода из крови в клетки через мембрану

Доставка в клетке кислорода к митохондриям и его использование. 

24. Принципы классификации гипоксий (типы гипоксий: по патогенезу, по течению, по распространенности), примеры. Механизмы гипоксического повреждения клеток.

Классификация

По этиологии[

1. Гипоксическая (экзогенная) — при снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе (низкое атмосферное давление, закрытые помещения, высокогорье);

2. Дыхательная (респираторная) — при нарушении транспорта кислорода из атмосферы в кровь (дыхательная недостаточность);

3. Гемическая (кровяная) — при снижении кислородной ёмкости крови (анемия; инактивация гемоглобина угарным газом или окислителями);

4. Циркуляторная — при недостаточности кровообращения (сердца либо сосудов), сопровождается повышением артериовенозной разницы по кислороду;

5. Тканевая (гистотоксическая) — при нарушении использования кислорода тканями (пример: цианиды блокируют цитохромоксидазу — фермент дыхательной цепи митохондрий);

6. Перегрузочная — вследствие чрезмерной функциональной нагрузки на орган или ткань (в мышцах при тяжёлой работе, в нервной ткани во время эпилептического приступа);

7. Смешанная — любая тяжелая/длительная гипоксия приобретает тканевой компонент (гипоксия → ацидоз → блокада гликолиза → отсутствие субстрата для окисления → блокада окисления → тканевая гипоксия).

8. Техногенная — возникает при постоянном пребывании в среде с повышенным содержанием вредных выбросов

По распространенности процесса

• Общая

• Местная

По скорости развития[

• Молниеносная

• Острая

• Подострая

• Хроническая

В общем случае гипоксию можно определить как несоответствие энергопродукции энергетическим потребностям клетки. Основное звено патогенеза — нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях, имеющее 2 последствия:

• Нарушение образования АТФ → энергодефицит → нарушение энергозависимых процессов, а именно:

• сокращения — контрактура всех сократимых структур,

• синтеза — белков, липидов, нуклеиновых кислот,

• активного транспорта — потеря потенциала покоя, поступление в клетку ионов кальция и воды.

• Накопление молочной кислоты и кислот цикла Кребса → ацидоз, вызывающий:

• блокаду гликолиза, единственного пути получения АТФ без кислорода;

• повышение проницаемости плазматической мембраны;

• активацию лизосомальных ферментов в цитоплазме с последующим аутолизом клетки.