Вопрос 2

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ.

Согласно классическим представлениям Н.Е.Введенского, местные анестетики воздействуют на функциональное состояние чувствительных нервных окончаний и проводников, изменяя их проводимость и возбудимость. Основными проводниками сенсорной информации являются периферические нервные волокна группы А и С. В смешанных нервных стволах к действию местных анестетиков наиболее чувствительны тонкие немиелинизированные волокна группы С, затем тонкие миелинизированные волокна (группы А_Δ), которые возбуждаются при нанесении раздражения большой силы и вызывают ощущение сильной боли. Толстые миелинизированные волокна (группа А_β), способные возбуждаться от слабых тактильных раздражителей, менее чувствительны к действию местных анестетиков, которые могут воздействовать на них только в области перехватов Ранвье. Поскольку полное обезболивание достигается при блокаде проведения возбуждения по всем сенсорным волокнам, иногда ощущение давления на ткани полностью не снимается, и пациенты, особенно эмоционально лабильные, воспринимают его как болевое. Проведение импульсов по двигательным нервам, которые являются наиболее толстыми миелинизированными волокнами, обычными дозами местных анестетиков полностью не блокируется.

Являясь слабыми основаниями, местные анестетики сами по себе плохо растворимы в воде. Для улучшения растворимости их используют в виде солей, наиболее часто в виде стабильных в растворе гидрохлоридов. При этом рН коммерческих растворов местных анестетиков варьирует от 3,2 (растворов с вазоконстрикторами) до 6,5 (без вазоконстрикторов). В то же время транспорт вещества через мембрану нервных окончаний и волокон, основу которой составляют липопротеиды, зависит от его липофильности. Поэтому для проявления местноанестезирующего действия в тканях должен произойти гидролиз соли с образованием анестетика-основания, хорошо растворимого в липидах и проникающего через мембрану нервного волокна (Ritchie J.N., Greengard P., 1961; Ritchie J.N., Greengard P., 1966; Narahashi Т., Frazier D.T., Yamada V. 1970 и др.).

Гидролиз соли местного анестетика должен происходить в тканях на месте введения. При прочих равных условиях анестетик тем быстрее и сильнее действует, чем выше концентрация анестетика-основания на наружной стороне мембраны нервного волокна, а эта концентрация зависит от рКа препарата и рН тканей.

Поскольку константа диссоциации (рКа) основных местных анестетиков в коммерческих препаратах лежит в пределах от 7,5 до 9,0, менее 3% препарата находится в растворе в виде неионизированного свободного основания. Для увеличения содержания в растворе анестетика-основания можно повысить рН раствора, добавляя к нему, например, бикарбонаты, чтобы приблизить рН раствора к рКа анестетика. В этих условиях в растворе увеличится процент анестетика-основания, что ускорит и увеличит его проникновение к рецептору, уменьшит латентный период и повысит интенсивность нервной блокады. Однако повышение рН уменьшает стабильность раствора, может вызвать его преципитацию и сделать непригодным к употреблению.

Хорошо растворяясь в воде, соли местных анестетиков удобны для инъекционного введения и легко диффундируют в водной среде межклеточного пространства. Это свойство солей местных анестетиков, вводимых в малой концентрации и большом объеме, используется при проведении инфильтра ционной анестезии, когда необходимо воздействовать на окончания нервных волокон. Однако диффузия такого раствора через мембрану нервного волокна будет недостаточной для его блокады. Поэтому для проводниковой анестезии предпочитают использовать растворы более высокой концентрации, но объем вводимого препарата использовать меньший. В стоматологической практике большие объемы анестетиков не используются, что позволяет применять 1-4% растворы местноанестезирующих средств для проведения проводниковой и инфильтрационной анестезии.

Большинство местных анестетиков имеет константу диссоциации (рКа) 7,6-7,8, поэтому гидролиз хорошо идет в слабощелочной среде интактных тканей (физиологическое значение рН экстрацеллюлярной жидкости - 7,4). Диффузия местного анестетика в мембрану нервного волокна осуществляется быстро, но только до тех пор, пока его концентрация вне нерва будет выше, чем на внутренней стороне мембраны. Чем ниже рКа местных анестетиков, чем ближе она к рН среды, тем больше анестетика-основания на наружной стороне мембраны и быстрее идет его диффузия. Поэтому местные анестетики с относительно низкой константой диссоциации (лидокаин, мепивакаин, артикаин) действуют быстро (через 2-5 минут), а препараты с более высокой рКа (бупивакаин и особенно новокаин, имеющий рКа 8,9) действуют медленнее и имеют латентный период от 8 до 18 минут. На скорость наступления эффекта оказывает влияние также доза и концентрация местных анестетиков в тканях. Так, артикаин и лидокаин имеют одинаковую рКа, но артикаин используется в виде 4% раствора, а лидокаин - 2% раствора, поэтому артикаин действует быстрее.

В условиях воспаления, когда в тканях развивается ацидоз, рН снижается до 5-6, гидролиз соли местного анестетика затрудняется и их местноанестезирующая активность падает. Это очень хорошо знают клиницисты. Причем, чем выше рКа местного анестетика, тем больше теряет он свою активность при воспалении, поэтому наименее активен при воспалении новокаин, имеющий рКа 8,9, и гидролиз которого даже при физиологических значениях рН затруднен. Механизм действия местных анестетиков связывают с обратимой блокадой в окончании нерва или в нервном волокне электрохимических процессов, осуществляющих транспорт ионов, в первую очередь, Na+ через мембрану. Для проявления местноанестезирующего эффекта препарат должен пройти через мембрану нервного окончания или волокна и оказать влияние на определенные рецепторы.

Для проникновения через мембрану нервного волокна, состоящую в основном из липидов, важна растворимость местных анестетиков в жирах, или липофильность, которая обеспечивается неионизированной формой анестетика-основания. С рецептором взаимодействует катионная форма анестетика. Значит, для проявления местноанестезирующего эффекта важны обе формы местного анестетика: неионизированное основание, растворимое в липидах мембраны нервного волокна, которое обеспечивает доставку анестетика к рецептору, к месту реакции, и катионная форма, которая осуществляет непосредственное взаимодействие местного анестетика с рецептором.

Анестетик-основание поступает в клетку путем простой диффузии. Этот пассивный транспорт осуществляется по градиенту концентрации со скоростью, прямо пропорциональной растворимости препарата в жирах. При прочих равных условиях, чем выше растворимость местного анестетика в жирах, тем легче проникает он через тканевые мембраны. Это создает более высокую концентрацию анестетика на рецепторе нервного волокна и повышает его активность, но при этом препарат лучше всасывается в кровь через стенку капилляра, что увеличивает его токсичность. Например, новокаин имеет невысокую растворимость в жирах, что объясняет как его малую активность, так и невысокую токсичность. У лидокаина растворимость в жирах значительно выше, препарат легко проникает через тканевые мембраны, может использоваться для всех видов анестезии, в том числе и поверхностной. По активности и скорости наступления эффекта он значительно превосходит новокаин. В то же время, благодаря высокой липофильности, лидокаин легче всасывается в кровь и оказывает системное токсическое действие. Поэтому токсичность лидокаина выше, чем у новокаина. Значит, от жирорастворимости зависит не только активность, но и токсичность местного анестетика. Самый высокий показатель жирорастворимости у бупивакаина, имеющего как наибольшую активность, так и наибольшую токсичность. Внутри клетки рН ниже, чем на наружной стороне мембраны, и местные анестетики переходят в катионную форму, которая и взаимодействует с рецепторами мембраны, окаймляющими натриевые каналы на внутренней стороне мембраны, вызывая их конформационные изменения (Прянишникова Н.Т., 1970; Ariens E.J., SimonisA.M., 1963). В результате изменения физико-химических свойств мембраны (поверхностного и межфазного натяжения, межфазного потенциала, набухания белка натриевого канала, снижения проницаемости) блокируются натриевые каналы, образованные макромолекулой белка, что приводит к нарушению входа Na+ в клетку; не возникает потенциала действия, нарушается проведение нервного импульса за счет стабилизации потенциала мембраны. Поскольку не возникает потенциал действия, проведение возбуждения по нервному волокну блокируется.

Для проявления местноанестезирующего действия и системной токсичности препарата большое значение имеет способность его связываться с белками-рецепторами мембраны нервного волокна и плазмы крови.

Высокий показатель связывания с белками плазмы соответствует высокой степени связывания с белком-рецептором, что увеличивает активность и длительность действия препарата. Связывание местного анестетика с белками плазмы крови препятствует поступлению препарата в ткани, снижая его системную токсичность. Наиболее высокий показатель связывания с белками плазмы крови имеет артикаин, несколько более низкий - бупивакаин, превосходящие другие местные анестетики по активности. Артикаин обладает высокой анестезирующей активностью за счет фиксации белками-рецепторами мембраны нервного волокна и плазмы крови, при этом, слабо растворяясь в жирах, имеет токсичность меньшую, чем другие амидные местные анестетики. Жирорастворимость бупивакаина существенно выше, что обуславливает как более выраженную его активность, так и более высокую токсичность по сравнению с артикаином. Высокой токсичностью бупивакаина обусловлено то, что препараты на его основе хоть и разрешены к применению в РФ, но практически не используются.

Таким образом, эффективность местных анестетиков, обусловленная их концентрацией на рецепторе, зависит от константы диссоциации препарата, растворимости в воде и жирах, а также связывания с белками мембраны нервного волокна.

Таблица 2

Физико-химические характеристики, активность и токсичность

амидных местных анестетиков

Препарат	рКа	% связывания с белками	Показатель жирораст- воримости	Т 1/2	Активность	Токсичность
Новокаин	8,9		3	6 мин	1	1
Лидокаин	7,9	65	110	96 мин	2-4	2
Мепивакаин	7,7	78	42	114 мин	2-4	2
Артикаин	7,8	95	40	21,9 мин	3-5	1,5
Бупивакаин	8,1	95	560	162 мин	6	8

Физико-химические характеристики, активность и токсичность амидных местных анестетиков приводятся по данным Tucker G.Т, Arthur G.K. (1981); Mather L.E, (1979); H.Grigoleit (1996); Malamed S.F.(1997).

Таблица 3

Фармакинетические характеристики амидных местных анестетиков

Препарат	Т 1/2 (мин)	Объём распределения, л	Клиренс (л/мин)
Лидокаин	96	91	0,95
Мепивакаин	114	84	0,78
Прилокаин	93	261	2,84
Бупивакаин	162	73	0,58
Этидокаин	162	133	1,11
Артикаин	21,9	-	3,9

Фармакинетические параметры приводятся поданным H.Grigoleit (1996).

Прямой зависимости между молекулярным весом анестетика и его активностью выявить не удалось, хотя намечаются некоторые корреляции между молекулярным весом и длительностью действия. Вероятно, большее значение имеет конфигурация молекулы и ее сродство к рецептору. Большое значение при изучении фармакокинетики лекарств придают периоду полувыведения лекарств (t_1/2). Он отражает время, в течение которого содержание лекарственного препарата в плазме крови снижается на 50%. В этом процессе имеет значение не только выведение местного анестетика из организма, но и его биотрансформация и депонирование в тканях. Наибольший плазматический клиренс характерен для артикаина, что в сочетании с наименьшим периодом полувыведения, малой жирорастворимостью и высоким процентом связывания с белками определяет его малую токсичность (табл. 2). Лидокаин и мепивакаин, несмотря на более длительный, чем у артикаина, период полувыведения и меньший плазматический клиренс, хуже связываются с белками, что обуславливает их более короткое действие, а также большую системную токсичность.

Таблица 4

Анестезирующая активность, продолжительность действия, токсичность

и максимально допустимая доза различных анестетиков

Название Анестетика	Активность	Время действия, мин		Токсичность	Доза максимальная, мг/кг
		М/А	М/А+В/К		М/А	М/А+В/К
Новокаин	1	15-30	30-40	1	7	14
Лидокаин	2-4	30-60	120-130	2	4,4	4,4
Мепивакаин	2-4	45-90	120-160	2	4,4	4,4
Артикаин	3-5	60	180	1,5	-	7
Бупивакаин	6	120-140	180-360	7	2	1

* Однократно можно вводить не более половины максимально допустимой дозы.

Таким образом, активность и токсичность местных анестетиков обусловлена всем комплексом их физико-химических свойств, особенностями химической структуры и фармакокинетики. Сопоставление этих параметров позволяет прогнозировать место местного анестетика в анестезиологической практике, показания и противопоказания к его применению.