10
.pdf
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
АНТАГОНИСТЫ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И СИМПАТОЛИТИКИ
АНТАГОНИСТЫ -АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
-АБ - ЛС, связывающиеся с постсинаптическими -АР и препятствующие
их взаимодействию с медиатором (НА) или АМ, циркулирующими в крови.
-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ СЕЛЕКТИВНЫЕ ( 1)
ХИМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ -АБ
Производные хиназолина;
Производные эргоалкалоидов; 
Производные имидазолина;
Другие (в т.ч. нейролептики, трициклические антидепрессанты и т.д.).
R |
H |
R1 |
X |
n N |
|
|
R2 |
|
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА
Хиназолин – гетероциклическое соединение, состоящее из конденсированных имидазольного и бензольного колец.
|
5 |
4 |
|
N |
|
|
6 |
|
N3 |
||
|
|
|
|||
|
7 |
N |
2 |
N |
|
|
8 |
|
|
||
|
1 |
|
|
||
H3CO |
NH2 |
|
|
|
|
N |
|
|
Селективные |
||
H3CO |
N |
N |
|
антагонисты 1-АР |
|
N |
R |
||||
|
|
|
O
H3CO |
NH2 |
гуанидиновая |
|
N |
группа |
|
|
|
H |
|
|
H3CO |
N |
N |
|
бензольное |
|
N R |
|
|
O |
|
|
кольцо |
|
амидная |
|
|
|
|
|
группа
Применяют для лечения АГ и доброкачественной гиперплазии ПЖ (расслабляют ГМ ПЖ и мочевого пузыря).
H3CO |
NH2 |
|
|
O |
Теразозин |
|
N |
|
|
|
|||
|
|
OCH3 |
||||
H3CO |
N |
N |
|
|
||
|
|
|
CH3 Метазозин |
|||
|
Празозин |
N |
|
O |
|
|
|
|
O |
O |
|
||
|
|
|
|
Доксазозин |
||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
O |
|
H3CO |
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
O |
|
||
H3CO |
N |
N |
N |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
CH3 |
H |
|
|
|
Тамсулозин
ПРОИЗВОДНЫЕ ЭРГОАЛКАЛОИДОВ
Эргоалкалоиды - индольные алкалоиды, выделенные из высушенной зрелой формы (склероции) гриба спорыньи.
|
|
|
H |
|
R |
|
Серотонинэргические |
|
7 |
6 |
H |
N |
|
средства |
|||
8 |
N |
H |
|
|
|
CH3 |
|
N CH3 |
9 |
O |
|
N |
HO |
||||
5 |
4 |
|
H |
|
H |
|||
10 |
|
|
|
|
|
|||
11 |
|
3 |
|
|
|
|
|
|
12 |
|
2 |
|
|
|
|
|
|
13 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N1 |
|
|
|
|
|
|
|
14 |
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
H |
|
|
|
N |
|
||
|
|
|
|
|
|
H |
||
(5R)-эрголен |
|
|
|
H |
|
|||
|
|
|
|
Производные |
||||
Амиды лизергиновой |
||||||||
|
|
|
кислоты |
|
|
лизергола |
||
2011/2012 |
1 |
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
N
H
OH
N OH H
Природные эргоалкалоиды – -АМ.
Их 9,10-дигидропроизводные -АБ.
H N |
R |
|
|
CH3 |
HO |
|
|
|
|
H3C |
O |
|
N |
||||
|
|
|
CH3 |
|
N H |
|||
O |
|
N |
H |
|
O |
|||
H |
H |
N O |
|
|
||||
|
|
H |
|
|||||
|
|
CH3 |
||||||
|
|
|
|
O |
|
N |
||
|
|
|
|
H |
H |
|
||
N
H
N H
Дигидроэргокристин
Сложный эфир 5-бромникотиновой |
|
|
|||||
кислоты |
|
|
|
|
1975 |
Specia |
|
O |
|
|
|
|
|||
Br |
O H |
CH3 |
Ницерголин |
||||
|
N H |
Полусинтетическое |
|||||
N |
|
H3CO |
|
||||
|
|
производное лизергола |
|||||
|
|
|
|||||
-АБ, |
|
|
N |
|
|
|
|
миотропный |
|
|
|
|
|||
спазмолитик |
|
CH3 |
|
|
|
||
Расширение сосудов, ингибирование |
|
|
|||||
агрегации тромбоцитов, улучшение |
Kaladana seeds |
||||||
мозгового, легочного и почечного |
|||||||
Ipomoea hederacea |
|||||||
кровотока, нормализация |
|
|
|||||
|
|
|
|
||||
кровоснабжения конечностей |
|
|
|
||||
ДРУГИЕ ВЕЩЕСТВА
N
N
H Фентоламин
HO
N
(Регитин)
CH3
NH H
N
H
H
H3COOC
Йохимбин OH
Sir James W. Black (1924-2010)
Лауреат НП по физиологии и медицине
1988 г.
|
OH |
H |
|
OH |
H |
|
|
|
|
|
N |
CH3 |
|||
Cl |
|
N CH3 |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|||
Cl |
|
CH3 |
|
|
|
CH3 |
|
1958 |
1962 |
Пронеталол |
|||||
|
|
||||||
1971 – Практолол |
|
OH |
H |
|
|||
O |
|
N |
CH3 |
||||
1972 - Лабетолол |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
1963-1964 |
Пропранолол |
|||
АНТАГОНИСТЫ -АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
-АБ - группа ЛС, которые блокируют -АР
и противодействуют возбуждающему эффекту адреналина и норадреналина.
-АБ 
ГЛАУКОМА
ИБС АГ
НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА
БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
1
сердце, почки
Увеличение ЧСС и ССС, проводимости, возбудимости, автоматизма. Стимуляция выработки ренина
2 3
бронхи, ЖКТ,
печень, матка, Стимуляция сосуды, липолиза скелетные мышцы
Расслабление ГМ бронхиол, сосудов, матки, тремор скелетных мышц, усиление гликогенолиза
2011/2012 |
2 |
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
Связь структуры и действия
|
|
Ar X |
OH |
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N R |
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
H |
|
|
|
|||||||
|
Ar O |
|
N R |
|
Ar |
|
|
|
|
N |
R |
||||||||||||
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
Арилоксипропаноламины |
|
Арилэтаноламины |
|||||||||||||||||||||
Большинство -АБ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
H |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
CH3 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
O |
|
|
S |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
O |
|
H Соталол |
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Ароматический заместитель
Фенил:
Соединения, содержащие незамещённый фенил – неселективные -АБ;
Введение заместителя в п-положение
увеличивает селективность по отношению к
1-АР.
Химическая структура заместителя в п- положении не влияет на селективность, но влияет на активность.
Введение небольших заместителей в о- положения (вместе с заместителем в п-) сохраняет селективность к 1-АР.
Заместитель при атоме азота
Вторичный атом азота. Заместитель необходим для связывания с -АР и такой же, как и у -
АМ: |
|
CH3 |
CH |
|
|
||
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
CH3 |
H3C CH3 |
Боковая цепочка
Центр хиральности – карбинольный атом углерода. Оптимальная пространственная структура:
S-изомер – арилоксипропаноламины;
R-изомер – арилэтаноламины.
Другие заместители:
нафтил (Пропранолол) – неселективный, липофильный, эффект ППЧП;
гетероарил, например:
|
|
OH |
H |
|
|
N O |
N |
CH3 |
|
N S N |
S |
|
H3C |
CH3 Тимолол |
N |
N |
|||
1,2,5-тиадиазол |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
Липофильный неселективный -АБ.
Концентрируется в месте применения (глаз). Используется для снижения ВГД.
-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ |
|
|
||
НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ |
|
СЕЛЕКТИВНЫЕ |
||
Пропранолол (1,8:1), |
|
|
|
|
Тимолол и др. |
1 |
|
|
|
|
Атенолол (1:35), |
|
|
|
|
Метопролол, |
|
|
|
|
Бисопролол (1:75), |
|
|
|
|
Небиволол (1:250) и др. |
|
||
|
H3CO |
OH H |
|
2 |
|
|
N |
CH3 |
|
|
|
CH3 CHCH3 3 |
|
|
|
OCH3 |
|
|
|
-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЛИПОФИЛЬНЫЕ |
|
|
|
ГИДРОФИЛЬНЫЕ |
||||
Хорошо всасываются в ЖКТ, |
|
Хуже всасываются в |
||||||
метаболизируются в печени, |
|
ЖКТ, выводятся с |
||||||
обладают кардиопротективным мочой, мало |
||||||||
действием |
|
lgP |
|
метаболизируются. |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Атенолол |
0,23 |
|
|
|
|
|||
Пропранолол |
1,2 |
|
|
|
|
|||
Тимолол |
1,8 |
Липогидрофильные |
||||||
Метопролол |
1,9 |
(метаболизируются в |
||||||
Бисопролол |
2,15 |
печени, выводятся |
||||||
Небиволол |
3,23 |
почками) |
||||||
2011/2012 |
3 |
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
|
|
O |
OH |
H |
CH |
|
АНТАГОНИСТЫ - и 1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ |
|||
|
|
|
N |
|
||||||
|
O |
|
|
|
|
3 |
Атенолол |
OH |
H |
|
H2N |
|
|
|
CH3 |
|
|
||||
|
|
OH |
H |
|
|
O |
N |
|
||
|
|
|
|
|
|
O |
||||
|
|
|
O |
|
N |
CH3 Метопролол |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
OCH3 Карведилол |
||||
H3C |
O |
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|||
|
OH |
H |
|
|
|
|
|
Лечение ХСН, АГ |
||
|
|
|
|
|
|
H |
|
|||
|
|
O |
N |
CH3 |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
CH3 |
|
CH3 |
Бисопролол |
S-карведилол в 100 раз сильнее |
||||
|
|
|
|
|
|
|
||||
O |
|
O CH3 |
|
|
|
|
|
блокирует -АР, чем R(+) изомер. Но оба |
||
|
|
|
|
|
|
|
изомера примерно одинаково блокируют |
|||
|
|
OH |
H |
OH |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
-АР. |
|
|
|||
|
|
O |
N |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
F |
|
Небиволол |
|
F |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
||||
СИМПАТОЛИТИКИ
Симпатолитики - ЛС, блокирующие симпатическую иннервацию за счёт
уменьшения количества медиатора в адренергических синапсах.
Симпатолитики непосредственно не взаимодействуют с АР!
Резерпин – алкалоид, содержащийся в
Rauwolfia serpentina
Benth
|
|
|
хинолизидин |
|
|
|
|||||
9 |
8 |
|
7 |
6 |
|
|
|
|
|
|
|
10 |
|
|
5 |
|
H3CO |
N |
N |
|
|||
A |
|
B |
|
C |
|
|
|||||
|
|
N |
4 |
|
|
|
|||||
11 |
13 |
N |
2 |
3 |
|
21 |
|
H H |
|
H |
|
|
|
|
|
||||||||
12 |
|
|
1 |
|
D |
|
20 |
|
|
|
|
индол |
|
H |
|
14 |
|
|
H |
|
|
||
|
|
|
|
|
19 |
|
|
||||
|
|
|
|
15 |
|
E |
HOOC |
|
OH |
||
иохимбан |
|
|
|
||||||||
|
16 |
|
18 |
|
|||||||
|
|
|
|
|
OCH3 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
17 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
резерпиновая кислота |
||
H3CO |
|
|
|
N |
|
|
N |
Резерпин |
|
||
|
|
|
H |
|
|
H |
|
||||
|
|
|
|
H |
|
|
O |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
||
|
|
|
H3COOC |
O |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
OCH3 |
OCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
|
Резерпин – необратимый ингибитор VMAT (везикулярный транспортёр моноаминов). Свободные моноамины быстро разрушаются МАО и КОМТ.
ПРАЗОЗИНА ГИДРОХЛОРИД
(PRAZOSIN HYDROCHLORIDE)
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HYPOVASE |
||
H3CO |
|
|
|
N |
H Cl |
|
|
|
|
|
MINIPRESS |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
H3CO |
|
|
N |
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
O |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
1-(4-амино-6,7- диметокси-2- |
|
|
|||||||||||||||
хиназолинил)-4-(2-фуранилкарбонил) |
|
|
|||||||||||||||
пиперазина гидрохлорид |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Таблетки по 1, 2 и 5 мг. |
|
|
|||||||||||||||
2011/2012 |
4 |
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
ДИГИДРОЭРГОКРИСТИНА МЕЗИЛАТ |
||||||
(DIHYDROERGOCRISTINE MESYLATE) |
||||||
|
CH3 |
HO |
|
(5' ,10 )-9,10-дигидро-12'-гидрокси-2'-(1- |
||
|
|
метилэтил)-5'-(фенилметил)эрготаман- |
||||
H3C |
|
O |
H |
N |
3'6'18-триона мезилат |
|
|
|
N |
КРИСТЕПИН |
|||
H |
|
|
O |
|||
N |
O |
H |
|
БРИНЕРДИН |
||
|
CH3 |
НОРМАТЕНС |
||||
O H |
H N |
ДЭК мезилат 0,58 мг; |
||||
H |
CH3SO3 |
клопамид 5 мг; |
||||
|
|
|
|
|
резерпин 0,1 мг. |
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
НИЦЕРГОЛИН
(NICERGOLINE)
|
|
O |
|
|
СЕРМИОН |
Br |
|
O H |
N |
CH3 |
СЕРГОЛИН |
|
|
H |
|
||
|
N |
H3CO |
|
|
|
|
|
|
|
|
N
CH3
(8 )-10-метокси-1,6-диметилэрголин -8-метанола 5- бром-3- пиридинкарбоксилат
Таблетки ПО по 5, 10 и 30 мг. Лиофилизат для инъекций по 4 мг.
ПРОПРАНОЛОЛА ГИДРОХЛОРИД
(PROPRANOLOL HYDROCHLORIDE)
OH |
|
|
H |
|
|
Cl |
|
|
АНАПРИЛИН |
|
|
|
H |
|
|
ИНДЕРАЛ |
|||||
O |
|
|
|
N |
CH3 |
|||||
|
|
|
|
|
ОБЗИДАН |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|||
(2RS)-1-[(1-метилэтил)амино]-3-(1-
нафтокси)пропанола-2 гидрохлорид
Таблетки по 10 и 40 мг.
АТЕНОЛОЛ |
|
|
|
(ATENOLOL) |
|
|
|
|
OH |
H |
ТЕНОРМИН |
O |
O |
N CH3 |
ТЕНОРИК |
|
|
CH |
|
H2N |
|
3 |
ТЕНОФОРД |
2-[4-[(2RS)-2-гидрокси-3-[(1- |
ТЕНОЧЕК |
||
метилэтил)амино]пропокси]фенил]ацетамид |
АМЛОПРИН-AT |
||
Таблетки ПО по 50 и 100 мг.
МЕТОПРОЛОЛА ТАРТРАТ |
|
ЛОПРЕССОР |
||
(SALBUTAMOL SULPHATE) |
|
АЗОПРОЛ |
||
|
OH |
H |
|
БЕТАЛОК |
|
H CH3 |
КАРДИОЛОК |
||
|
O |
N |
КОРВИТОЛ |
|
H3C O |
|
|
CH3 |
МЕТОКАРД |
OH |
|
МЕТОКОР |
||
|
|
COO |
2 |
СЕРДОЛ |
OOC |
ЭГИЛОК |
|
OH
бис[(2RS)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-[(1-
метилэтил)амино]пропан-2-ола (2R,3R)-2,3-дигидроксибутандиоат
Таблетки по 25, 50 и 100 мг; таблетки ПО ПрД по 12,5; 25, 50 и 100 мг.
|
БИСОПРОЛОЛА ФУМАРАТ |
|
БИКАРД |
||
|
(BISOPROLOL FUMARATE) |
|
БИКАРОЛ |
||
|
OH |
H |
|
|
БИПРОЛ |
|
H CH3 OOC |
|
БИСОКАРД |
||
|
O |
N |
|
БИСОПРИМ |
|
|
|
|
CH3 |
|
КАРДИОСЭЙФ |
|
CH3 |
|
|
КОНКОР |
|
O |
|
|
COO |
КОРОНАЛ |
|
O CH3 |
|
2 |
|
РИЗОПРОЛ |
|
|
|
|
|
||
(2RS)-1-[4-[[2-(1-
метилэтокси)этокси]метил]фенокс и]-3-[(1-метилэтил)амино]пропан- 2-ола (E)-бутендиоат
Таблетки ПО по 2,5; 5 и 10 мг.
2011/2012 |
5 |
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
КАРВЕДИЛОЛ |
|
|
|
|
(CARVEDILOL) |
|
|
ДИЛАТРЕНД |
|
OH |
H |
|
||
|
КОРЕГ |
|||
O |
N |
O |
АКРИДИЛОЛ |
|
|
|
КАРВЕЛЭНД |
||
|
|
OCH3 |
||
|
|
КАРВИДИЛ |
||
N |
|
|
КАРВИЛЕКС |
|
|
|
КАРДИВАС |
||
H |
|
|
||
|
|
КОРИОЛ |
||
(2RS)-1-(9H-карбазол-4-илокси)-3-[[2-(2- |
||||
ТАЛЛИТОН |
||||
метоксифенокси)этил]амино]пропан-2-ол |
|
|||
Таблетки, таблетки ПО и капсулы по
6,25; 12,5 и 25 мг.
|
ТИМОЛОЛА МАЛЕАТ |
|
|
|
|
АРУТИМОЛ |
||||||||
|
(TIMOLOL MALEATE) |
|
|
|
|
ОКУМЕД |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ОКУПРЕС-Е |
|
|
|
OH |
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
ОФТЕНСИН |
|||
|
N |
|
O |
|
|
|
N |
CH3 |
|
COO |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АЗАРГА |
|||||
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
S |
|
|
|
H3C |
|
CH3 |
|
|
|
|
ДУОТРАВ |
||
|
N |
|
N |
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(2S)-1-[(1,1-диметилэтил)амино]-3-[[4-(4- |
|
|||||||||||||
|
морфолинил)-1,2,5-тиадиазолил- |
|
||||||||||||
3]окси]пропанола-2 (Z)-гидробутендиоат |
|
|||||||||||||
Глазные капли 0,25 и 0,5%.
РЕЗЕРПИН |
|
(ЛС) |
|
|
(RESERPINE) |
|
|
|
|
H3CO |
N |
N |
|
|
H |
H |
|
||
|
H |
O |
||
|
|
H |
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
H3COOC |
O |
|||
11, 17 -диметокси-18 -[(3, 4, 5- |
OCH3 |
OCH3 |
||
триметоксибензоил)окси]-3 , |
|
|||
20 -иохимбан-16 -карбоксилат |
|
OCH3 |
||
Входит в состав ЛС (0,1 мг): АДЕЛЬФАН-ЭЗИДРЕКС
(+дигидралазин и гидрохлортиазид), БРИНЕРДИН и НОРМАТЕНС (+дигидроэргокристин и клопамид).
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА АДРЕНОБЛОКАТОРОВ
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
||
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
O |
|
эпихлоргидрин |
H3C |
OOH |
|
|
|
|
||||
|
4-(2-метоксиэтил)фенол |
|
|
H |
|
|
|
|||||
|
|
H2NCH(CH3)2 |
|
|
O |
|
|
N |
CH3 |
Метопролол |
||
|
|
|
H3C O |
|
|
|
|
CH3 |
|
|
||
HO |
|
N |
CH3 |
HO |
N |
CH3 |
|
HO |
N |
CH3 |
|
|
|
H |
H |
|
H Br |
COOH |
|||||||
|
|
|
CH3OH |
|
1) KOH |
|
|
|
|
|||
|
|
|
H SO |
H3CO |
|
2) CH3I |
H3CO |
|
|
N |
||
|
|
|
2 |
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
O |
|
N |
|
|
|
|
N |
|
|
|
лизергол |
H Br |
|
H |
|
CH3 |
|
CH3 |
|
||
|
|
|
O |
N |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
N |
H3CO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
Ницерголин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА АДРЕНОБЛОКАТОРОВ
2011/2012 |
6 |
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
-Адреноблокаторы
Характеристика веществ
Празозина |
ДГЭК |
Ницерголин |
Резерпин |
г/х |
мезилат |
|
|
Б(ПБ) П |
Б(ПБ) |
От тонкого до |
КП или мелк. от Б до |
|
тонкий |
гранулир. Б или |
слегка желтоват. К. |
|
КП |
желтоват. П |
Медленно темнеют на св. |
|
Празозина г/х |
ДГЭК мезилат |
Ницерголин |
Резерпин |
Вода |
ОМ |
М |
ПрН |
ПрН |
EtOH |
М |
|
Р |
ОМ |
MeOH |
М |
Р |
|
|
CH2Cl2 |
|
|
Л |
|
Ацетон |
ПрН |
|
|
|
more |
|
|
|
|
Спектры поглощения в УФ-области
ЛС |
Среда |
Интер., нм |
Максимумы (УПП), нм |
Празозина г/х |
0,1% HCl |
220-400 |
247 (1320-1400), 330 |
|
|
|
(260-280), 343 (240-265) |
Ницерголин |
EtOH |
220-350 |
288 (175-185), мин. 251 |
Резерпин |
EtOH |
230-350 |
268 (265-285) |
Празозин |
|
Резерпин |
|
Идентификация
Празозина г/х |
ДГЭК мезилат |
Ницерголин |
Резерпин |
|
ИК-спектрометрия |
|
|
УФ |
|
УФ |
УФ |
|
|
[ ] от +4,8 до |
|
|
|
+5,8 (EtOH) |
|
ТСХ |
ТСХ (ДГЭК) |
|
|
|
ТСХ (мезилат) |
|
|
|
|
+ H2SO4 - |
+Na2MoO4, H2SO4 – |
|
|
синее |
желт., пер. в син. |
|
|
|
+ванилин, HCl - |
|
|
|
розовое |
|
|
|
+ДМАБА в AcOH, |
|
|
|
H2SO4 – зелёное, |
|
|
|
при доб. AcOH - |
|
|
|
красное |
хлориды |
|
|
|
Чистота
|
Празозина |
ДГЭК |
Ницерголин |
Резерпин |
|
г/х |
мезилат |
|
|
П и Ц |
|
+ |
+ |
|
К или Щ |
|
рН 4,0-5,0 |
|
|
|
|
(0,5%) |
|
|
СПр |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
|
[ ] |
|
от -37 до |
|
от -116 до - |
|
|
-43 (W,1%) |
|
128 (CHCl3,1%) |
ТМ |
|
|
|
|
m |
W |
н.б. 3% |
W |
+ |
CЗ |
+ |
|
+ |
+ |
+ more |
Fe (ААС) |
|
|
Продукты |
|
Ni (ААС) |
|
|
окисления |
|
|
|
|
(CHCl3, A388) |
Количественное определение
ЛС |
Метод |
Празозина |
Ацидиметрия (HCOOH, Ac2O; 0,1 M HClO4; потенц.) |
г/х |
Таблетки - ВЭЖХ |
ДГЭК мезилат |
Алкалиметрия (пиридин; 0,1 М [(C4H9)4N]OH; |
|
потенц.) 1:2 |
Ницерголин |
Ацидиметрия (ацетон; 0,1 M HClO4; потенц.) |
Резерпин |
Общее содержание алкалоидов – ацидиметрия |
|
(AcOH, Ac2O; 0,1 M HClO4; потенц) |
|
Резерпин – СФМ (реакция с NaNO2 и H2SO4; 388 |
|
нм) |
CH3 |
HO |
|
|
|
|
|
|
CH3 |
HO |
|
|
|
|
|
H3C |
O |
H |
N |
CH3SO3 |
|
H3C |
O |
H |
N |
|
|
|||
|
N |
|
|
N |
|
|
||||||||
|
|
|
[(C |
H ) |
N]+ |
|
|
|
||||||
|
|
|
|
O |
|
O |
|
|
||||||
H N |
O |
H |
|
|
4 |
9 4 |
|
N O |
H |
|
|
|
||
CH3 |
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|||||||
O H |
H N |
|
|
O H |
N |
|
|
|||||||
H + 2[(C4H9)4N]OH |
H + [(C H |
) N]+ |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4 |
9 |
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3SO3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ 2H2O |
||
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
||
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
2011/2012 |
7 |
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
-Адреноблокаторы
Характеристика веществ
ПРОП |
АТ |
MET т/т |
БИС ф/т |
КАРВ |
ТИМ м/т |
г/х |
|
|
|
|
|
Б(ПБ) П |
Б(ПБ) П |
Б(ПБ) КП |
Б(ПБ) П, |
Б(ПБ) КП. . |
Б(ПБ) КП |
|
|
или БЦ кр |
слегка гигр. |
Полиморф |
или БЦ кр. |
|
|
|
Полиморф. |
|
Tпл 199 (р) |
|
ПРОП |
АТ |
MET т/т |
БИС ф/т |
КАРВ |
ТИМ |
|
г/х |
|
|
|
|
м/т |
Вода |
Р |
У |
ОЛ |
ОЛ |
ПрН |
Р |
EtOH |
Р |
Р |
Л |
|
М |
Р |
MeOH |
|
|
|
Л |
|
|
CH2Cl2 |
|
М |
|
|
|
|
Разв.к-ты |
|
|
|
|
ПрН |
|
Идентификация
ПРОП г/х |
АТ |
MET т/т |
БИС ф/т |
КАРВ |
ТИМ м/т |
|
|
ИК-спектрометрия |
|
|
|
|
УФ |
|
|
|
|
|
|
[ ] от +7,0 |
|
|
[ ] от -5,7 до |
|
|
до +10,0 |
|
|
-6,2 (1M HCl, |
|
|
(W, 2%) |
|
|
10%) |
ТСХ (СГ, к. |
ТСХ (СГ |
|
|
|
ТСХ (СГ |
NH3-MeOH |
GF254 , к. |
|
|
|
GF254 , к.NH3 |
1:99; анис. |
NH3-MeOH |
|
|
|
- MeOH – |
альд.) |
1:99) |
|
|
|
CH2Cl2 1:20 |
|
|
|
|
|
:80; I2) |
Tпл = 163- |
Tпл = 152- |
|
|
|
|
166 |
155 |
|
|
|
|
хлориды |
|
|
|
|
малеат – |
|
|
|
|
|
резорцин, |
|
|
|
|
|
H2SO4, Br2 |
Спектры поглощения в УФ-области
ЛС |
Среда |
Интер., нм |
Максимумы (УПП), нм |
Атенолол |
MeOH |
230-350 |
275 (53,7) и 282 |
Пропранолол |
MeOH |
|
290 (206), 306, 319 |
Метопролол |
MeOH |
|
275 |
Тимолол |
0,5M H2SO4 |
|
295 (279) |
Атенолол |
|
Пропранолол |
|
Чистота
|
ПРОП |
АТ |
MET т/т |
БИС |
КАРВ |
ТИМ м/т |
|
г/х |
|
|
ф/т |
|
|
П и Ц. |
+ |
+ |
+ |
|
|
+ |
К или Щ |
+ |
|
рН 6,0-7,0 |
|
|
рН 3,8-4,3 |
|
|
|
(W, 1%) |
|
|
(W, 2%) |
СПр |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ТСХ и |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ТСХ |
|
|
|
ВЭЖХ |
|
|
|
|
|
от -0,10 |
|
|
|
|
|
|
до +0,10 |
|
|
|
|
|
|
(W, 1%) |
|
|
|
|
ТМ |
+ |
|
+ |
|
+ |
|
m |
+ |
+ |
+ |
W |
+ |
+ |
CЗ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
ОКОР, МЧ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ more |
|
хлориды |
|
|
|
Эн.ч-та |
|
|
|
|
|
|
(ВЭЖХ) |
Метопролол
Спектры не зависят от рН!
Количественное определение
ЛС |
Метод |
|
ПРОП г/х |
Алкалиметрия (EtOH; 0,1 M NaOH; потенц.) |
|
|
Таблетки – СФМ (MeOH, 290 нм) |
|
АТ |
Ацидиметрия (AcOH; 0,1 M HClO4; потенц.) |
|
|
Таблетки – СФМ (MeOH, 275 нм) |
|
MET т/т |
Ацидиметрия (AcOH; 0,1 |
M HClO4; потенц.) 1:2 |
|
Таблетки – СФМ (абс. EtOH (таб.) или W (РДИ), 274 нм) |
|
БИС ф/т |
Ацидиметрия (AcOH; 0,1 |
M HClO4; потенц.) 1:2 |
КАРВ |
Ацидиметрия (AcOH; 0,1 |
M HClO4; потенц.) |
ТИМ м/т |
Ацидиметрия (AcOH; 0,1 |
M HClO4; потенц.) |
|
Гл.капли – СФМ (0,05 М H2SO4, 295 нм) |
|
2011/2012 |
8 |
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
|
OH |
H |
H CH |
OOC |
|
|
|
O |
N |
|
|
||
|
|
|
3 |
|
|
+ 2HClO4 |
|
CH3 |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
COO |
|||
O |
|
|
|
|||
O CH3 |
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
OH H |
H |
ClO4 |
|
|
|
O |
N |
CH3 HOOC |
|
|
2 |
|
|
|
|
+ |
|
|
CH3 |
|
CH3 |
||
|
O |
|
|
|
COOH |
|
|
|
O CH3 |
|
|||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
||
2011/2012 |
9 |