Биохимия Р.Марри

биосинтезе РИК и ДИК. Помимо этого пуриновые рибонуклеотиды выполняют функции универсаль­

ных источников энергии (например, АТР), регуля­

торных сигналов (сАМР, cGMP), входят в состав ко­

ферментов (FАО, NAO, NAOP) и служат переносчи­

ками метильных групп (S-аденозилметионин); пири­ мидиновые нуклеотиды функционируют в качестве

макроэргических интермедиатов в углеводном обме­

не (UОР-глюкоза, UОР-галактоза) и в синтезе липи­

ДОВ (СОР-ацилглицерол).

СТРУКТУРА ПУРИНОВЫХ

И ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ

Пуриновые и пиримидиновые основания, входя­ щие в состав нуклеотидов, представляют собой за­

мещенные производные пурина и пиримидина

(рис. 34.1). Положения атомов в ароматическом ко­

льце пронумерованы в соответствии с принятой но­

менклатурой. Обратите внимание на то, что нумера­

ция в пуриновом И ПИРИМИДИНОВОМ кольцах ведется

в противоположных направлениях, при этом атом

БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Гетероциклические основания (пурины и пирими­

дины) являются исходными структурными элемен­ тами молекул нуклеозидов и нуклеотидов. Иуклео­ тиды присутствуют во всех без исключения живых клетках, выполняя целый ряд ключевых функций. В их числе построение нуклеиновых кислот из рибо­

зо- и дезоксирибозонуклеозидмонофосфатных зве­

ньев (РИК и ДИК соответственно); перенос энергии (АТР); образование коферментов (АМР), участие в роли акцепторов в окислительном фосфорилирова­ нии (АОР), а также в качестве аллостерических регу­ ляторов активности ряда ферментов и «вторичных

посредников» (сАМР и cGMP). Синтетические ана­

логи природных нуклеотидов, способные замещать

их в структуре нуклеиновых кислот и оказывать ин­

гибирующее действие на синтез РИК и ДИК, нахо­ дят применение в химиотерапии рака. Для по­

давления роста опухолевых клеток или опреде­

ленных вирусов ИСПОЛf>ЗУЮТ 5-фторурацил, 5'-ио-

углерода под номером 5 в обеих молекулах находи­

тся в одном и том же положении. Сопряжение 7[-

электронных облаков обусловливает плоскую струк­ туру пуриновых И пиримидиновых оснований. Значе­ ние этого явления обсуждается в гл. 37.

Главные основания

Главные пиримидиновые основания и у прока­

риот, и У эукариот - это ЦИТОЗИН, тимин и урацил

Рис. 34.1. Структура пурина и пиримидина. Атомы прону­

мерованы corласно международной системе.

HN:уI снз

O~N

Н

Тимин

(2,4-диокси-5- Урацил

метилпиримидин)

(2,4-диоксипиримидин)

Рис. 34.2. Три главных ПИРИМИДИНОВЫХ основания, входя­

щие в состав нуклеотидов.

риальная ДИК, и ДИК человека содержат значите­ льные количества 5-метилцитозина; в бактериофагах

обнаружен 5-гидроксиметилцитозин (рис. 34.4). Не­ обычные основания выявлены в матричной РИК­ N6-метиладенин, N6, N6-диметиладенин и N7-Me- тилгуанин (рис. 34.5). У бактерий также обнару­

жен модифицированный урацил с присоединенной

по N з-положению (а-амино, а-карбокси)­

пропильной группой. Функции этих замещенных

пуринов и пиримидинов до конца не выясне­

ны.

(рис. 34.2). Из пуриновых оснований чаще всего

встречаются адеиии и гуаиин. Два других - ксантив

игиnоксаитин - являются интермедиатами в про­

цессах их метаболизма (рис. 34.3). У человека в роли

конечного продукта катаболизма пуринов выступает

окисленное пуриновое основание - мочевая кислота

(гл. 35).

Помимо пяти названных выше главных основа­ ний известны и менее широко представленные ми­

норные основания. Некоторые из них присутствуют только В нуклеиновых кислотах бактерий и вирусов,

но многие также найдены в составе про- и эукарио­

тических ДНК и транспортных РИК. Так, и бакте-

(б-аминопурин) (2-8мино-б-оксипурин)

Гипоксвнтин Ксвнтин

(б-оксипурин) (2,б-диоксипурин)

В клетках растений вьшвлена серия пуриновых оснований с метильными заместителями (рис. 34.6). Многие из них фармакологически активны. В каче­ стве примера можно привести кофейные зерна, содержащие кофеин (1, 3, 7-триметилксантин), чай­

ный лист, содержащий теофиллин (1, 3-диметил­

ксантин), и какао-бобы, в состав которых входит

теобромин (3, 7-диметилксантин). Биологиче­

ские свойства этих веществ описаны в гл. 35 при

обсуждении метаболизма циклических нуклеоти­

дов.

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ

ОСНОВАНИЙ

Таутомерия

Благодаря феномену кето-енольной таутомерии

нуклеотиды могут существовать либо в лактимной,

либо в лактамной формах (рис. 34.7), причем в фи­

зиолоmческих условиях лактамная форма превали­ рует у гуанина и тимина. Важность этого обстоя­

тельства станет ясна при обсуждении процессов спа­ ривания оснований и мутагенеза в гл. 38 и 40.

НЗС'N/СНЗ

N~N>

~.. )l

N N

н

N~N6ДимеТИЛ8денин N7 - МеТИЛГУ8НИН

Кофеин

(1.3.7-триметилкантин)

Теофиллин

( 1.Э-диметилкантин)

к кольцевой структуре основания происходит за счет

относительно кислотолабильной N-гликозидной связи. Теоретически остаток сахара и пуриновое (или пиримидиновое) основание способны свободно вра­ щаться вокруг оси гликозидной связи, однако в дей­

ствительности существуют стерические препятствия

этому. Конформация анmи значительно более пред­

почтительна для природных нуклеозидов нежели син

(рис. 34.9). Подробное объяснение этому феномену вы найдете в гл. 37. Здесь мы скажем лишь о том,

что форма анmи является необходимым условием

для комплементации пуриновых и пиримидиновых

оснований в двухцепочечной молекуле дезоксирибо­ нуклеиновой кислоты В-формы. (Поскольку о­

При нейтральном рН наименьшей растворимо­ стью обладает гуанин. Следующим в этом ряду стоит ксантин. Мочевая кислота в форме уратов сравнительно неплохо растворяется при нейтраль­

ном рН, но очень плохо растворима в жидкостях с более низкими значениями рН, таких, как моча.

Гуанин в моче человека в норме отсутствует, а ксан­ тин и мочевая кислота являются ее обычными ком­ понентами. Последние два пурина часто входят в со­ став камней мочевого тракта.

НУКЛЕОЗИДЫ И нуклЕотиды

Свободные основания значительно менее распро­

странены в природе, чем соответствующие нуклеози­

ды и нуклеотиды. Молекулы нуклеозидов (рис. 34.8)

noстроены из пуринового или пиримидинового ос­

нования, к которому ~-связью присоедИнен углевод (обычно D-рибоза или 2-дезоксирибоза) в N9 или N,-

положении соответственно. Таким образом, адени­

новый рибонуклеозид (аденозии) состоит из аденина и D-рибозы, присоединенной в положении N 9; гуано­

зин- из гуанина и D-рибозы в положении N9; цити­ див-из цитозина и рибозы в положении N,; ури­ дин- из урацила и рибозы в положении N ,.

В состав 2'-дезоксирибонуклеозидов входят пури­

новые или пиримидиновые основания и 2'-

дезоксирибоза, присоединенная по тем же атомам N,

NH

HN:X~> «

~N N

Н

Рис. 34.7. Структура таутомеров цитозина. тимина. адени­ на и гуанина с указанием преобладающих форм.

Нуклеотиды - это производные нуклеозидов,

фосфорилированные по одной или более гидрокси­ льным группам остатка рибозы (или дезоксирибозы)

(рис. 34.10). Так, аденозинмонофосфат (АМР или аденилат) построен из аденина, рибозы и фосфата. 2'- Дезоксиаденозинмонофосфат (dAMP или дезоксиа­

денилат) представляет собой молекулу, состоящую

из аденина, 2'-дезоксирибозы и фосфата. Обычно

чтобы отличить номер углерода в пуриновом или

nиримидиновом основании от положения этого ато­

ма в остатке (дезокси)рибозы. При нумераuии ато­

мов углерода основания штрих не ставится. Нуклео­ ТИД 2'-дезоксиаденозин с фосфатным остатком при углероде-5 молекулы сахара обозначается как 2'- дезоксиаденозин-5'-монофосфат (рис. 34.12).

Нуклеозиды, содержащие аденин, гуанин, цито­

2'-дезоксирибоза. Поэтому тимидиловая кислота (ТМР) состоит из тимина, 2'-дезоксирибозы и фосфа­

та. а в состав уридиловой кислоты (UMP) входят урацил, рибоза и фосфат (рис. 34.11). ДНК пред­ ставляет собой полимер тимидиловой, 2'-

деЗОКСIIцитидиловой, 2'-дезоксиадениловой и 2'- дезоксигуаниловой кислот. РНК образуется в резу­ льтате сополимеризации уридиловой, цитидиловой, адениловой и гуаниловой кислот.

Кроме вышеперечисленных форм нуклеотидов обнаружены и нуклеотиды необычной структуры.

Так, в молекуле тРНК выявлен нуклеотид, в кото­

ром рибоза присоединяется к урацилу в пятом поло­

жении, т. е. не азот-углеродной связью, а углерод­ углеродной. Продукт этого неоБЫЧIlОГО присоедине­

ния назван псевдоуридином ('1'). Молекулы тРНК со­

держат и другую необычную нуклеотидную структу­ ру - тимин, соединенный с рибозомонофосфатом. Этот нуклеотид образуется уже после синтеза моле­ кулы тРНК пугем метилирования остатка UMP S-аденозилметионином (см. ниже). Псевдоуридило­ вая кислота ('VMP) тоже образуется в результате

перегруппировки UMP после синтеза тРНК.

Номенклатура нуклеозидов

и нуклеотидов

Положение фосфатной группы в молекуле ну­

клеотида ),казывается цифрой. Например, аденозин

с фосфатной группой, присоединенной к 3-му углеро­

А, G, С, Т и U соответственно. Наличие буквы d перед сокращением обозначает, что углеводным компонентом нуклеозида является 2'-дезоксирибоза.

Гуанозин, содержащий 2'-дезоксирибозу, может быть обозначен dG (дезоксиг)'анозин), а соответ­

ствующий ему монофосфат с фосфатной группой,

присоединенной к третьему атому углерода дезокси­

рибозы,-dG-3'-МР. Как правило, в тех случаях, ког­

да фосфат присоединен к углероду-5 рибозы или дез­ оксирибозы, символ 5' опускается. Так, гуанозин 5'-

монофосфат принято обозначать GMP, а 5'-

монофосфат 2'-дезоксигуанозина сокращают как dGMP. Если к углеводному остатку нуклеозида при­ соединены 2 или 3 остатка фосфорной кислоты,

но

I

роза-