Биохимия Р.Марри

Таблица 46.1. Сравнение содержания Т4 и ТЗ В плазме

торный механизм щитовидной железы.

Существует интересное взаимодействие петель

отрицательной обратной связи для щитовидной же­

лезы и гормона роста, обусловливающее регулятор­ ные механизмы, представленные на рис. 46.4. Тз и Т4 усиливают высвобождение соматостатина из гипо­ таламуса, а этот пептид ингибирует секрецию тирео­

тропина гипофизом. Соматостатин участвует и

в другом механизме: его уровень возрастает в ответ

на повышение содержания в плазме инсулиноподоб-

/

//0

/

I

I

I

I

I ".'

1"

Гипофиз У/

I

,I

,

\

\

\

Высокий Тз

\

Щитовидна.. жепеза т4

Рис. 46.4. Регуляция биосинтеза гормонов щитовидной же­ лезы по механизму обратной связи. СПЛОШНЫ'\1и линиями

И знаками ЕВ обозначены пути стимуляции, пунктирными

линиями И знаками е -ингибиторные пути. ифр­ инсулиноподобный фактор роста; СС-соматостатин;

ТРГ-тиреотропин-рилизинг-гормон (тиролиберин); ТТГ - тиреотропный гормон.

ного фактора роста (ИФР-l), которое в свою очередь стимулируется гормоном роста (см. гл. 45 и рис. 45.5). У малорослых детей, получающих гормон ро­

ста, иногда развиваетс~ гипотиреоз, по-видимому,

вследствие увеличения концентрации ИФР-l. повы­

шающего секрецию соматостатина, что в свою оче­

редь сопровождается падением секреции тиреотро­

пина.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

тирЕоидныIx ГОРМОНОВ

Гормоны щитовидной железы с высоким срод­

ством связываются с ядерными рецепторами клеток­

мишеней. Сродство ТЗ примерно в 1О раз превышает

сродство т4' Вопрос О том, принадлежит ли вся гор­

мональная активность щитовидной железы только

Тз, остается спорным; активностью, по-видимому.

обладают оба гормона, и Т3' И Т4' Сравнение раз­

личных гормональных аналогов выявляет высокую

корреляцию между их сродством к рецепторам

и способностью вызывать биологическую реакцию. Тиреоидные гормоны взаимодействуют и с низкоаф­ финными связывающими участками в цитоплазме, которые, очевидно, не тождественны белку ядерного рецептора. Цитоплазматическое связывание может

Главная метаболическая функция гормонов щи­

товидной железы состоит в повышении поглощеНIIЯ

кислорода. Эффект наблюдается во всех органах,

кроме МОЗI а, ретикулоэнДотелиальной системы и го­

над. Особое внимание привлекают к себе митохонд­ рии. в которых Т4 вызывает морфологические изме­ нения и разобщает окислительное фосфорилирова­ ние. Эти эффекты требуют больших количеств гор­ мона и почти наверняка не имеют места в физиоло­

гических условиях. Тиреоидные гормоны индуци­ руют митохондриальную а-глицеро-фосфатде­ гидрогеназу, что, возможно, связано с их дейст­

вием на поглощение 02'

Согласно гипотезе Эдельмана. большая часть

энергии, утилизируемой клеткой, используется для

работы Na+/K+-АТРазного насоса. Гормоны щито­ видной железы повышают эффективность этого на­

соса. увеличивая количество составляющих его еди­

нин. Поскольку все клетки обладают таким насосом

и практически каждая из них реагирует на тиреоид­

ные гормоны, повышенная утилизация АТР и связанное с нею увеличение потребления кислоро­

да в процессе окислительного фосфорилирования

могут представлять собою основной механизм дей­

ствия этих гормонов.

Гормоны щитовидной железы, подобно стерои­

дам. индуцируют синтез белков путем активации ме­ ханизма генной транскрипции (см. рис. 44.1). По­

ВИДИМОМУ, именно таков механизм, посредством ко­

торого Т, усиливает общий синтез белка и обеспечи­ вает положительный азотный баланс. Здесь вновь проявляется любопытная связь между двумя группа­

ми гормонов. оказывающих влияние на рост: ти­

реоидными гормонами и гормоном роста. Тз и глю­

кокортикоиды повышают уровень транскрипции ге­

на гормона роста, увеличивая тем самым образова­ ние последнего. Это объясняет классическое наблю­ дение, согласно которому в гипофизе животных с де­ фицитом Тз отсутствует гормон роста. Аналогич­ ным образом можно трактовать некоторые общие анаболические эффекты Тз. Очень высокие концен­ трации ТJ подавляют синтез бе~'Iка и обусловливают

отрицательный азотный баланс.

Гормоны щитовидной железы известны как важные модуляторы проuессов развития. Это осо­ бенно ярко проявляется в их действии на метамор­

фоз амфибий. Тиреоидные гормоны необходимы

для превращения головастика в лягушку. Этот про­

цесс включает резорбцию хвоста, пролиферацию за­ чaTKoB конечностей, замену эмбриональной формы гемоглобина на взрослую, стимуляцию ферментов

цикла мочевины (так что выделение мочевины начи­

нает преобладать над выделением аммиака) и изме-

нения эпидермиса. Гормоны щитовидной железы не­

обходимы и для нормального развития человека.

Гипотиреоз у плодов или новорожденных приводит

к кретинизму, КОТОРЫЙ характеризуется множествен­ ными врожденными нарушениями и тяжелой не­

обратимой задержкой умственного развития.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Зоб

Зобом называют любое увеличение щитовидной

железы. Простой зоб является результатом «попыт­ ки» организма компенсировать сниженное образова­

ние тиреоидных гормонов, поэтому все случаи про­

стого зоба сопровождаются повышением уровня ти­

реотропина. Причинами таких нарушений могут быть недостаток иодида, избыток иодида при недо­

статочности ауторегуляторного механизма и раз­

личные редкие дефекты метаболизма, иллюстри­ рующие важность отдельных стадий биосинтеза ти­ реоидных гормонов. К подобным дефектам отно­ сятся 1) нарушение транспорта; 2) нарушение иоди­

рования; 3) нарушение реакции конденсации; 4) не­

достаточность деиодиназы и 5) образование ано­ мальных иодированных белков. Частичная недоста­ точность перечисленных функций может вызвать простой зоб у взрослых людей. Любая из этих при­ чин возникновения простого зоба, если она резко вы­ ражена, приводит к гипотиреозу. Простой зоб лечат

экзогенными тиреоидными гормонами. При специ­

фических формах зоба рекомендуют увеличение или ограничение потребления иода.

Гипотиреоз

Дефицит свободных Тз или Т4 обусловливает

появление клинического состояния, известного как

гипотиреоз. Обычно гипотиреоз связан с недоста­ точностью функции щитовидной железы, но может быть и результатом заболевания гипофиза или гипо­ таламуса. При гипотиреозе снижаются основной об­

мен, а также скорость других процессов, зависящих

от тиреоидных гормонов. Характерными особенно­

стями этой патологии являются низкая частота серд­

цебиений, диастолическая гипертензия, вялость,

сонливость, запоры, чувствительность к холоду, су­

хость кожи и волос, бледность. Другие нарушения

зависят от возраста, в котором возникает гипоти­

реоз. О кретинизме говорилось выше. При возникно­

вении гипотиреоза у детей старшего возраста на­

блюдается отставание в росте без задержки умствен­

ного развития. Различные формы гипотиреоза лечат

заместительным введением тиреоидных гормонов.

Гипертиреоз

Гипертиреоз, или тиреотоксикоз, обусловлен из­ быточным образованием тиреоидных гормонов. Су­ ществует множество форм этой патологии, но боль­ шинство случаев в США связано с болезнью Грейса, которая является результатом образования тиреоид­

стимулирующего нммуноглобулина (IgG), активи­

рующего рецептор тиреотропина (см. табл. 43.2). Это приводит к диффузному разрастанию щитовид­

ной железы и избыточной неконтролируемой про­

дукции Т3 И Т4' поскольку образование IgG не регу­

лируется по типу обратной связи. Проявления гипер­

тиреоза включают многосистемные сдвиги, куда от­

носятся учащение сердцебиений, увеличение пульсо­ вого давления, нервозность, бессоница, похудание (несмотря на повышенный аппетит), слабость, пот­

ливость, повышенная чувствительность к теплу,

а также гиперемия и влажность кожи. Лечение гипер­

тиреоза, или болезни Грейса, состоит в подавлении

образования гормонов, что достигается примене­

нием антитиреоидных средств, блокированием

функции железы радиоактивным изотопом иода (та­

ким, как 1311) или комбинацией этих двух приемов.

Иногда производят хирургическое удаление железы.

ЛИТЕРАТУРА

Chopra 1. J. et а/. Pathways of metabolism of thyroid hormones, Recent Prog. Horm. Res., 1978, 34, 531.

Jасk.rюn 1. М. D. Thyrotropin-releasing hormone, N. Engl. J. Med., ]982, 306, ]45.

Larsen Р. R. Thyroid-pituitary interaction: Feedback regulation of thvrotropin secrction Ьу thyroid hormones, N. Engl. J. M'ed., 1982, 396, 23.

Lo G. S. et а/. Dependence of renal (Na + and К+)-АТРаsе activity оп thyroid status. J. Biol. СЬет., 1976, 251, 7826.

Oppenheimer J. Н. Thyroid hormone action at the nuclear level, Апп. Intern. Med., 1985, 102, 374.

Roblns J. et а/. Thyroxine transport proteins of plasma: Molecular properties and Ыosynthesis. Recent Prog. Horm. Res., 1978, 34, 477.

Список сокращений, используемых в данной главе

В]К -- внеклеточная жидкосгь

КСБ -- кальций-связывающий белок КТ - кальцитонин

МТК -- медуллярная тиреокарцинома ПТГ - паратиреоидный гормон

ВВЕДЕНИЕ

Ионы кальция регулируют ряд важнейших фи­

зиологических и биохимических процессов, в частно­

сти нейромышечное возбуждение, свертывание крови,

"роцессы секреции, поддержание целостности мембран

и транспорт через мембраны, многие ферментативные

реакции, высвобождение гормонов и нейромедиаторов,

внутриклеточное действие ряда гормонов. Кроме то­

го. для минерализации костей необходимо поддержа­ ние определенных концентраций Са2 + и PO~ - во

внеклеточной жидкости и надкостнице. Нормальное протекание этих процессов обеспечивается тем, что

концентрация Са2 + в плазме крови поддерживается

ского равновесия процессы образования и резорбции костной I'кани сбалансированы. Большая часть каль­ ция кости не может свободно обмениваться с каль­ цием внеклеточной жидкости (ВЖ). Итак, в дополне­

ние к своей роли механической опоры кости служат

огромным резервуаром кальция. Около 1% кальция скелета составляет легкообменивающий пул, еще ] % общего количества находится впериостальном пространстве (надкостнице), и вместе эти два источ­ ника составляют мобильный (смешанный) пул Са2 +. Обсуждаемые в этой главе гормоны регулируют ко­ личество кальция во В]К путем изменения транспор­ та Ca2-t через мембрану, отделяющую В]К от пер­

иостальной жидкости. Паратиреоидный гормон ока­

зывает стимулирующий эффект на этот транспорт;

кальцитриол тоже участвует в стимуляции. Кальци­

тонин (КТ) способен предотвращать этот эффект.

В плазме крови кальций присутствует в трех фор­

мах: 1) в комплексе с органическими и неорганически­ ми КИС~'10тами, 2) в связанной с белками форме, 3) в ио­ низированном виде. В комплексы с цитратом, фосфа­ том и другими анионами вовлечено около 6% обще­

Аномальные концентрации Са2+ в организме мо­

гут служить причиной множества патологий и даже

гибели. Нарушениями гомеостаза кальция страдают до 3О/о госпитализированных больных.

ОБЩИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

Содержание кальция в организме человека состав­ ляет примерно 1 кг. 990/0 кальция локализовано в костях, где вместе с фосфатом он образует кри­

сталлы гидроксиапатита, составляющие неорганиче­

ский структурный компонент скелета. Кость--это

динамическая ткань, претерпевающая перестройку

в зависимости от нагрузки; в состоянии динамиче-

копитающих, птиц и пресноводных рыб поддержи­

вается в пределах 1,1--1,3 ММОЛЬ/Л,--это биологиче­ ски активная фракция. Организм обладает очень ма­

лой толерантностью к значительным отклонениям

уровня Са2 + от указанных границ нормы. В случаях снижения уровня Са2+ у животного нарастают явле­ ния повышенной возбудимости вплоть до возникно­ вения тетанических судорог. Заметное повышение Ca2 -t в плазме может привести к смерти из-за парали­

ча мышц и комы.

Ион кальция и парный ему ион фосфата присут­

ствуют в плазме крови в концентрациях, близких

кпределу растворимости их соли; отсюда следует,

что связывание Са2+ с белками предупреждает воз-

высокий (lOOO-кратный в случае Са2+) градиент кон­

центрации иона между цитозолем и внеклеточной жидкостью. У современных многоклеточных орга­

низмов Na+ и Са2+ -это основные ионы внеклеточ­ ной среды. Гормоны И другие биологически актив­ ные вещества вызывают быстрые кратковременные

изменения тока ионов кальция через плазматиче­

скую мембрану клетки и от одного внутриклеточно­

го компартмента к другому. В итоге ионы кальция служат внутриклеточным медиатором, воздей­ ствующим на разнообразные обменные процессы (см. гл. 44).

Переход от водной среды, богатой Са2+, к назем­

ной, где этот элемент относительно дефицитен. был

сопряжен с развитием сложного механизма гомео­

стаза кальция, обеспечивающего экстракцию Са2+ из

источников питания и предотвращения резких изме­

нений концентрации Са2+ во ВЖ. В этот механизм

включены три гормона - паратиреоидный (ПТГ), кальцитриол 11,25(ОН)1-Dзl и кальцитонин (КТ),­

которые действуют на три органа: кости, почки и ки­

шечник. При падении уровня ионизированного каль­ ция в плазме крови ниже допустимой границы

1. ПАРАТИРЕОИДНЫЙ ГОРМОН (ПТГ)

Структура

ПТГ- одноцепочечный пептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков (мол. масса 9500) и не со­ держащий углеводов или каких-либо иных ковалент­ но-связанных компонентов (рис. 47.1). Вся биологи­

ческая активность принадлежит N-концевой трети

молекулы: ПТГI_34 полностью активен. Область 25-34 ответственна в первую очередь за связывание

с рецептором.

ПТГ синтезируется в виде молекулы-

предшественника, состоящего из 115 аминокислот­

ных остатков (рис. 47.1). Непосредственный предше­ ственник ПТГ-это проПТГ, отличающийся от ак­

тивного гормона тем, что содержит на N-конце до­

полнительный гексапептид с выраженными основ­ ными свойствами и неясной функцией. Первичным

генным продуктом и непосредственным предше­

ственником проПТГ оказался препроПТГ; он отли­ чается от проПТГ наличием дополнительной N- концевой последовательности из 25 аминокислот­

(6) 1

Низкий уровень

кости, фосфат высвобождается вместе с кальцием. ПТГ повышает также почечный клиренс фосфата. В итоге суммарный эффект ПТГ на кости и почки

сводится к увеличению концентрации кальция и сни­

жению концентрации фосфата во ВЖ. Очень важно,

что тем самым предотвращается возможность пере­

насыщения плазмы крови кальцием и фосфатом.

Биохимия

А. Регудяция синтеза. Концентрация Са2 + в среде

не влияет на скорость синтеза проПТГ, но скорость

Б. Регуляция метаболизма. Распад ПТГ начи­

нается спустя примерно 20 мин после синтеза про­

ПТГ и на первоначальном этапе не зависит от кон­

центрации Са2 +; распаду подвергаются молекулы

гормона, находящиеся в секреторных везикулах.

Вновь образованный ПТГ либо немедленно секрети­ руется, либо накапливается в везикулах для после­

дующей секреции. Процессы распада начинаются

после того, как секреторные везикулы попадают

вкомпартмент накопления.

Входе протеолитического расщепления ПТГ образуются весьма специфические фрагменты (рис.

Биологическая роль С-концевых фрагментов ПТГ не

выявлена, но возможно, что они удлиняют время су­

ществования гормона в кровотоке. В ткани паращи­ товидных желез был обнаружен ряд протеолитиче­ ских ферментов, в том числе катепсины В и о. Катеп­

син В расщепляется ПТГ на два фрагмента- ПТГ1-16

и ПТГ37--84; последний не подвергается дальнейшему

протеолизу, а ПТГI_36 быстро последовательно

расщепляется до ди- и трипептидов. ПроПТГ не по­

ступает в кровь; ПТГI_34 выходит из железы в мини­

мальных количествах (если вообще выходит). Пре­

проПТГ удалось идентифицировать путем расши­

фровки кодирующей последовательности гена ПТГ.

Протеолиз ПТГ проходит в основном в паращито­

видной железе, но, кроме того, как показано в ряде работ, секретированный ПТГ подвергается протео­ лизу и в других тканях. Однако вклад этого проте­ кающего вне эндокринной железы процесса в общий протеолитический распад ПТГ не определен; не­

известно также, какие протеазы участвуют в расще­

плении и насколько сходны последовательность

ипродукты протеолиза.

Впериферическом обмене секретированного ПТГ участвуют печень и почки. После гепатоэкто­ мии фрагменты 34-84 практически исчезают из кро­

ви, из чего следует, что печень служит основным ор­

ганом, в котором они образуются. Роль почек со­

стоит, по-видимому, в удалении из крови и экскре­

ции этих фрагментов. Периферическнй протеОЛНJ протекает главным образом в купферовых клетках, выстилающих просвет синусоидов печени. Эндопеп­

тидаза, ответственная за начальный этап протеолиза

(расщепление на N- и С-концевые фрагменrы), лока­ лизована на поверхности этих макрофагоподобных клеток, непосредственно контактирующих с плазмой крови. Этот фермент, который также является катеп­ сином В, расщепляет ПТГ между 36 и 37 остатками;

аналогично событиям в паращитовидной железе

образовавшийся С-концевой фрагмент продолжает циркулировать в кровотоке, а N-концевой быстро

распадается.

В. Регулиция секреции. Секреция ПТГ находится

вобратной зависимости от концентрации ионов

кальция и магния в среде, а также от уровня иммуно­

реактивного ПТГ в крови. Как показано на рис. 47.3,

между содержанием ПТГ в сыворотке крови и кон­

центрацией кальция в ней (в пределах от 4 до 10,5

мгО/о сыворотки) существует линейная зависимость.

ми Са2 + и сАМР существует обратная связь. В осно­

ве ее может лежать хорошо известный активирую­

щий эффект кальция на фосфодиэстеразу (через

Ca2t Iкальмодулин-зависимую протеинкиназу) либо ингибирующий эффект (по аналогичному механиз­

му) на аденилатциклазу. Фосфат не влияет на секре­

цию ПТГ.

В паращитовидных железах сравнительно мало

накопительных гранул, и количество гормона в них

может обеспечить максимальную секрецию лишь в течение 1,5 ч. Это составляет контраст с островко­

вой тканью поджелудочной железы, где содержание инсулина достаточно для нескольких дней секреции, а также со щитовидной железой, содержащей запас

гормона на несколько недель. Таким образом, про­

цсссы синтеза и секреции ПТГ должны идти беспре­

рывно.

~еханизм действия

А. Рецептор ПТГ. ПТГ связывается с мембран­

ным рецептором, представленным простым белком

с мол. массой около 70 000. В клетках почек и кости

Кальций в сыворотке крови (МГ/100 млl

Рис. 47.3. Концентрация кальцитонина (КТ) и паратиреоид­ ного гормона (ПТГ) как функция концентрации кальция

в плазме крови. (Modified апd reproduced, with permission, from Arnaud С. О., Litlledike Т., Tsao Н. S. Calcium homeo-

stasis апd the siтultапеоus теаsuгетепt of саlcitопiп and ра­

rathyroid hогтопе iп pig. Pages 95 - 101. lп: Саlcitопiп: Proc. of thc 2 пd intern. Symp. Taylor S. (ed.). Неiпетапп, 1969.)

рецепторы, по-видимому, идентичны; в клетках, не

являющихся мишенями птг, этот белок отсут­ ствует. Взаимодействие гормона с рецептором ини­ циирует типичный каскад событий: активация адени­

латциклазы - увеличение клеточной концентрации

сАМР- увеличение содержания кальция в клетке­ фосфорилирование спеuифических внутриклеточных белков киназами - активация определенных внутри­ клеточных ферментов или белков, определяющих в конечном счете биологическое действие гормона.

Система, отвечающая на действие ПТГ, подобно си­

стемам других белковых и пептидных гормонов, является объектом понижающей регуляции количе­ ства рецепторов; кроме того, ей свойствен феномен

«десенснтнзацнн», механизм которой связан не с уве­

личением содержания сАМР, а с последующими ре­

акциями каскада.

Б. Влнянне ПТГ на кости. ПТГ проявляет множе­ ственные эффекты на костную ткань. влияя. по­

видимому. на разные типы ее клеток. Суммарный

эффект ПТГ - деструкция кости, сопровождаю­ щаяся высвобождением кальция, фосфора и элемен­

тов органического матрикса, в том числе продуктов

распада коллагена. Клетками, ответственными за

этот проuесс, могут быть остеокласты. относительно

которых доказано. что они разрушают кость при

хронической стимуляции посредством ПТГ. либо

остеоциты, которые тоже способны резорбировать кость. Возможно, ПТГ стимулирует дифференци­

ровку клеток-предшественников и их превращение

в клетки. резорбирующие кость. В низких концентра­ циях, вероятно соответствующих физиологическим. ПТГ оказывает анаболический эффект и ответствен за перестройку кости. При воздействии этих концен­ траций гормона наблюдается увеличение числа осте­ областов. возрастание активности щелочной фосфа­ тазы, свидетельствуюшее о формировании новой костной ткани. и повышенное включение радиоак­ тивной серы (в виде сульфата) в хряш. В действии ПТГ на кость пермиссивную роль может играть

кальцитриол.

Внутриклеточным посредником ПТГ служит, ви­

димо, Са2 +. Первое проявление эффекта ПТГ со­

стоит в снижении концентрации Са2 + в перицеллю­

лярном пространстве и возрастании его внутри клет­

ки. Увеличение внутриклеточного кальция стимули­

рует синтез РНК в клетках кости и высвобождение

ферментов. участвующих в резорбции кости. Эти

процессы, по-видимому, опосредованы присоедине­

нием кальция к кальмодулину. В отсутствие внекле­ точного кальция ПТГ по-прежнему повышает кон­

центрацию сАМР, но уже не стимулирует резорбцию кости. Таким образом. важным условием для прояв­

ления стимулирующего действия ПТГ на резорбцию

кости может быть парадоксальное увеличение входа

ионизированного кальция в резорбирующие кость

клетки.

В. Влияние ПТГ на почки. ПТГ оказывает на поч­ ки uеЛI?IЙ ряд эффектов. а именно он влияет на транс­

порт некоторых ионов и регулирует синтез кальци­

триола. В нормальных условиях свыше 900/0 Са2 +. содержащегося в клубочковом фильтрате, подвер­

гается ресорбции (реабсорбции). но ПТГ увеличи­

вает эту величину до 98% и более. Ресорбция фосфа­ та в норме составляет 75-900/0 в зависимости от диеты и некоторых других факторов; ПТГ тормозит ресорбцию фосфата независимо от ее базального уровня. ПТГ ингибирует также транспорт ионов на­

трия. калия и бикарбоната. Эффект ПТГ на метабо­

лизм кальцитриола (см. ниже) осушествляется. види­ мо, через те же участки (сайты) клеток, что и дей­ ствие на минеральный обмен.

При вливании ПТГ наблюдается быстрое увели­ чение концентрации сАМР в почечных клетках и вы­ ведение сАМР с мочой. Этот эффект предшествует

характерной для действия ПТГ фосфатурии и. оче­

видно, ответствен за нее. ПТГ-стимулируемая аде­

нилатuиклаза находится в базолатеральной части

клеток. расположенных в кортикальных участках по­

чечных канальцев; она отличается от аденилатцикла­

зы почек, стимулируемой кальцитонином, катехола­

мином и АДГ. Внутриклеточные белки - рецепторы

сАМР (т. е., как принято считать. протеинкиназы)­

выявляются в щеточной каемке этих клеток. на лю­

минальной поверхности канальцев. Следовательно.

сАМР, синтезированная под влиянием ПТГ. мигри­ рует от базолатеральной области клетки к ее поверх­ ности, обращенной в просвет канальца. где и оказы­ вает эффект на транспорт ионов.

Кальций, видимо, вовлечен в механизм действия ПТГ на почки. В самом деле. первый физиологиче­ ский эффект введения ПТГ- снижение содержания Са2 + во внеклеточной жидкости и увеличение его внутри клетки. Однако эти сдвиги происходят после

изменения внутриклеточной концентрации сАМР.

так что в почках связь между током Са2+ в клетки

и действием ПТГ не столь отчетлива, как в кости. г. Влияние ПТГ на слизистую кишечника. ПТГ,

по-видимому, не оказывает прямого эффекта на

транспорт Са2 + через слизистую кишечника, но он

служит решающим фаКТОРО1\1 регуляции биосинтеза кальuитриола (см. ниже) и оказывает безусловно важное непрямое действие на кишки.

Патофизиология

Недостаток ПТГ приводит к гипопаратиреозу.

Биохимические признаки этого состояния­

сниженный уровень ионизированного кальция и по­

вышенный уровень фосфата в сыворотке крови. К числу симптомов относится высокая нейромышеч­ ная возбудимость, вызывающая (при умеренной

тяжести) судороги и тетанические сокрашения мышц. Тяжелая острая гипокальциемия ведет к тета-

ническому параличу дыхательных мышц, ларинго­

спазму, сильным судорогам и смерти. Длительная

гипокальциемия сопровождается изменениями в ко­

же, развитием катаракт и кальцификацией базаль­

ных ганглиев мозга. Причиной гипопаратиреоза

обычно служит случайное удаление или повреждение

паратиреоидных желез при операциях на шее (вто­

ричный гипопаратиреоз), но иногда болезнь возни­ кает вследствие аутон~унной деструкции парати­ реоидных желез (первичный гипопаратиреоз).

Псевдогипопаратиреоз обсуждается в гл. 44. При этом наследственном заболевании эндокринная же­

леза продуцирует биологически активный ПТГ, но

органы-мишени к нему резистентны, т. е. он не ока­

зывает эффекта. В результате возникают те же био­ химические сдвиги, что и при гипопаратиреозе. Они

сопряжены обычно с такими нарушениями развития,

как малый рост, укороченные пястные и плюсневые

кости, задержка умственного развития. Существует

несколько типов псевдогипопаратиреоза; их связы­

вают 1) с частичным дефицитом регуляторного Gs-

белка аденилатциклазного комплекса либо 2) с нару­

шением какого-то этапа, не относящегося к механиз­

му образования сАМР.

Гиперпаратиреоз, т. е. избыточная продукция

ПТГ, возникает, как правило, вследствие аденомы

паратиреоидных желез, но может быть обусловлен

и их гиперплазией либо эктопической продукцией

ПТГ злокачественной опухолью. Биохимические

критерии гиперпаратирсоза - повышенные уровни

ионизированного кальция и ПТГ и сниженный уро­

вень фосфата в сыворотке крови. В запущенных слу­

чаях гиперпаратиреоза можно наблюдать выражен­ ную резорбцию костей скелета и различные повре­

ждения почек, включая камни в почках, нефрокаль­ циноз, частое инфицирование мочевых путей и (в от­ дельных случаях) снижение функции почек. Вторич­

ный гиперпаратиреоз, характеризующийся гиперпла­

зией паратиреоидных желез и гиперсекрецией ПТГ, можно наблюдать у больных с почечной недостаточ­ ностью. Считается, что развитие гиперпаратиреоза у этих больных обусловлено снижением синтеза 1,25- (ОН)2-О] из 25-0Н-Оз В патологически измененной

паренхиме почек и, как следствие, нарушением вса­

сывания кальция в кишечнике; это нарушение в свою

очередь вызывает вторичное высвобождение ПТГ

как компенсаторную реакцию организма. направ­

ленную на поддержание нормальных уровней каль­

ция во ВЖ.

2. КАЛЬЦИТРИОЛ 11,25-(ОН)1-О])

Общие положения о роли кальцитриола

в гомеостазе кальция

А. История вопроса. Рахит- заболевание детей,

характеризующееся нарушением минерализации ске-

лета ц сильно выраженными, уродующими дефор­ мациями костей,- был широко распространен в Се­

верной Америке и Западной Европе в начале века.

Результаты серии исследований позволили предпо­

ложить, что рахит обусловлен недостаточностью ка­ кого-то компонента диеты. После того как было об­ наружено, что рахит можно предотвратить добавле­

нием в пищу жира тресковой печени, но при этом не

витамин А является ее активным компонентом, этот фактор предупреждения рахита обозначили как жи­ рорастворимый витамин О. Примерно в то же время было показано, что ультрафиолетовое облучение

(искусственное или солнечным светом) также преду­

преждает развитие заболевания. В последующем бы­ ло выявлено заболевание взрослых, эквивалентное рахиту, а именно остеомалЯЦИЯ. Это заболевание, ха­

рактеризующееся нарушением минерализации ко­

стей, также поддавалось лечению витамином О.

Вразвитии дальнейших исследований ключевую

роль сыграли данные, показавшие, что лечение вита­

мином О больных, имевших повреждения печени или почек, не давало ожидаемого эффекта. На про­

тяжении последних 50 лет велось изучение структу­ ры витамина О и механизма его действия, причем

особенно быстро оно продвинулось В последнее де­

сятилетие.

Б. Роль в гомеостазе. Основная биологическая

роль кальцитриола - это стимуляция всасывания ка­

льция и фосфата в кишечнике. Кальцитриол -

единственный гормон, способствующий транспорту

кальция против концентрационного градиента, су­

ществующего на мембране клеток кишечника. По­

скольку продукция кальцитриола очень строго регу­

лируется (рис. 47.4), очевидно, что существует тон­ кий механизм, поддерживающий уровень Са2+ во ВЖ, несмотря на значительные колебания в содер­ жании кальция в пище. Этот механизм поддержи­

вает такие концентрации кальция и фосфата, кото­

рые необходимы для образования кристаллов гид­

роксиапатита, откладывающихся в коллагеновых

фибриллах кости. При недостаточности витамина О (кальцитриола) замедляется формирование новых

костей и нарушается обновление (ремоделирование)

костной ткани. В регуляции этих процессоь уча­

ствует в первую очередь ПТГ, воздействующий на

клетки кости, но при этом необходим и кальцитриол

в небольших концентрациях. Кальцитриол способен

также усиливать действие ПТГ на реабсорбцию ка­

льция в почках.

Биохимия

А. Биосинтез. Кальцитриол- это во всех отноше­ ниях гормон. Он образуется в сложной последова­ тельности ферментативных реакций, которая вклю­

чает перенос кровью молекул-предшественников,

поступающих в различные ткани (рис. 47.4). Далее