Биохимия Р.Марри

и при посредстве D-связываюшего белка транспор­

тируется в почки.

3. Почки. 25-0Н-О] является слабым агонистом; для проявления полной биологической активности это соединение должно быть модифицировано пу­ тем гидроксилирования при C-l. Это происходит

в митохондриях проксимальных извитых почечных

канальцев в ходе сложной монооксигеназной реак­

ции, протекающей при участии NADPH, Mg2+, мо­ лекулярного кислорода и по крайней мере трех фер­ ментов: 1) почечной ферредоксин-редуктазы (флаво­

протеин), 2) почечного ферредоксина (железосодер­

жащий сульфопротеин) и 3) цитохрома Р-450. В этой системе образуется 1,25-(ОН)2-Dз-самый актив­ ный из природных метаболитов витамина О.

4. Дрyrие ткани. В плаценте содержится lа­

гидроксилаза, которая, по-видимому, играет ва­

жную роль как источник внепочечного кальцитрио­

ла. Активность этого фермента выявляется и в дру­

ванию побочного продукта- 24,25-(ОН)2-Dз, ли­ шенного, по-видимому, биологической активности. Эстрогены, прогестероны и андрогены значительно

увеличивают количество lа-гидроксилазы у овули­

рующих (несущихся) ПТИll. Какую роль в синтезе ка­

льцитриола играют эти гормоны (наряду с инсули­ ном, гормоном роста и пролактином) у млекопи­

тающих, остается неясным.

Стерольная структура, составляющая основу

кальцитриола, может подвергаться модификациям в альтернативных метаболических последовательно­

стях, а именно гидроксилироваться по положениям

1, 23, 24, 25 и 26 с образованием различных лакто­ нов. Было обнаружено свыше 20 метаболитов, 110 ни

для одного из них не удалось однозначно доказать

наличие биологической активности.

~еханизм действия

гих тканях, включая костную, однако физиологиче­

ское значение фермента этих тканей минимально. судя по тому, что у небеременных животных после нефроэктомии уровень кальцитриола очень низок.

Б. Регуляция метаболизма и синтеза. Подобно

"ругим стероидным гормонам, кальцитриол явля­

ется объектом жесткой регуляции по механизму обратной связи (рис. 47.4 и табл. 47.1). У интактных

животных низкое содержание кальция в пище и гипо­

кальциемия вызывают значительное повышение lа­ гидроксилазной активности. В механизме этого

эффекта участвует ПТГ, который также высвобо­

ждается в ответ на гипокальциемию. Роль ПТГ при

этом пока не ясна, но установлено, что он стимули­

Действие кальцитриола на клеточном уровне

аналогично действию других стероидных гормонов (рис.47.5). В исследованиях. проведенных с радиоак­

тивным кальцитриолом, было показано, что он на­

капливается в ядре клеток кишечных ворсинок

и крипт, а также остеобластов и клеток дистальных

почечных канальцев. Кроме того, он был обнаружен

в ядре клеток, в отношении которых и не предпола­

галось, что они являются клетками-мишенями каль­

цитриола; речь идет о клетках маЛЬПИI-иевого слоя

кожи и островков Лангерганса поджелудочной желе­

зы, некоторых клетках головного мозга, а гакже не­

которых клетках гипофиза, яичников, семенников,

плаценты, матки, грудных желез, тимуса, клетках­

в связанном с хроматином виде. Это аналогично ло­

кализации рецепторов если не всех стероидных гор­

монов, то ВО всяком случае прогестерона и тз. Остае­ тся не ясным, требуется ли для связывания с хрома­

тином предварительная активация комплекса каль­

цитриол-рецептор, как это имеет место с типичны­

ми стероид-рецепторными комплексами.

Б. Кальцитриол-заВИСИ1\fые генные продукты. Как

Патофизиология

Рахит- заболевание детского возраста, которое ~арактеризуется низким уровнем кальция и фосфата

вплазме крови и нарушением минерализации ко­

стей, ведущим к деформациям скелета. Чаще всего

рахит В!>IЗывается недостатком витамина О. Разли­

чают два-типа наследственного витамин о­

зависимого рахита. Тип I обусловлен аутосомным

рецессивным геном, детерминирующим нарушение

преВРilщения 25-0Н-О) в кальцитриол. Тип 11 пред­ ставляет собой аутосомный рецессивный дефект, при

котором, по всей видимости, отсутствуют рецепто­

ры кальцитриола.

у взрослых недостаточность витамина D вызы­

вает остеомаляцию. При этом наблюдается снижение как всасывания кальция и фосфата, так и уровня этих

ионов во ВЖ. Вследствие этого нарушается минера­ лизация остеоида и формирование кости; такая не­ достаточная минерализация костей обусловливает их структурную слабость. В случаях когда значите­

льная часть паренхимы почек повреждена патологи­

ческим процессом или утрачена, образование каль­

цитриола снижается и соответственно уменьшается

всасывание кальция. Последующая гипокальциемия

вызывает компенсаторное увеличение секреции

ПТГ, который воздействует н.l костную ткань таким образом, чтобы вызвать увеличение уровня СаН во ВЖ. Этому сопутствует интенсивное обновление ко­

стей, их структурные изменения; развиваются симп­

томы заболевания. известного как почечная остеоди­

строфия. Своевременное, на ранней стадии лечение витамином D позволяет ослабить проявление боле­

зни.

3. КАЛЬЦИТОНИН (КТ)

Происхождение и структура

Кальцитонин (КТ) - пептид, состоящий из 32

аминокислотных остатков (рис. 47.6); у человека он секретируется парафолликулярными К-клетками

щитовидной железы (реже- паращитовидной желе­ зы или тимуса), а у других видов-аналогичными клетками. расположенными в ультимобранхиаль­

ных железах. Эти клетки происходят из нервного

гребешка и в биологическом отношении родственны

клеткам многих других эндокринных желез.

Для проявления биологической активности необ­

ходима вся молекула КТ целиком, включая 7- членную N-концевую петлю, образованную с помо­

щью цистеинового мостика. Существует огромная

межвидовая вариабельность в аминокислотной по­ следовательности кальцитонинов (в КТ человека и свиньи имеется только 14 общих аминокислотных остатков из 32), но несмотря на различия, они прояв­

ляют перекрестно-видовую биологическую актив-

ность (т. е. КТ одного вида животных биологически активен при введении животным других видов). Са­ мый активный из природных КТ был выделен из ло­

сося.

Регуляция секреции

Уровни секреции КТ и ПТГ связаны обратной за­

висимостью (рис. 43.3) и регулируются концентра­

цией ионизированного кальция (и, вероятно. магния)

во ВЖ. Секреция КТ возрастает пропорционально

концентрации СаН при изменении последней в пре­ делах от 9,5 до 15 мг%. Мощными стимуляторами

секреuии КТ служат глюкагон и пентагастрин, при­ чем последний используется в качестве провоцирую­

щего агента при диагносцирующем тестировании

модулярной тиреокарuиномы (злокачественное

перерождение парафолликулярных К-клеток).

~еханизм действия

История изучения КТ уникальна. За семь лет

(1962-1968) КТ был открыт. выделен, секвенирован

и синтезирован. но его роль в физиологии человека до сих пор не вполне ясна. Удаление щитовидной же­

лезы у животных не вызывает гиперкальциемии

авведение КТ здоровым испытуемым не приводит

кзаметному снижению уровня кальция в крови.

Втест-системах первичной мишенью КТ служит кость, где этот гормон тормозит резорбцию матрик­

са и тем самым снижает высвобождение кальция

ифосфата. Этот эффект КТ не зависит от ПТГ. КТ

увеличивает содержание сАМР в кости. влияя. по-

10

о

I!

с

\

NH2

Рис. 47.6. Структура кальцитонина человека.

видимому, на те клетки, которые не являются мише­

нями ПТГ.

КТ оказывает также значительный эффект на ме­

таболизм фосфата. Он способствует входу фосфата

в клетки кости и периостальную жидкость, снижая

при этом выход кальция из костей в плазму крови. Этот вход фосфата может сопровождаться и входом

кальция, судя по тому, что гипокальциемический

эффект КТ зависит от фосфата. Такое действие КТ

наряду с его способностью тормозить опосредован­ ную остеокластамп резорбцию костей позволяет объяснить эффективность применения данного гор­ мона в борьбе с гиперкальциемией при раке.

ПатофИЗИО.i10ГИЯ

Клинические проявления недостаточности КТ не выявлены. Избыточность КТ наблюдается при ме­ дуллярной тиреокарциноме (МТК)-заболевании. которое может быть спорадическим или семейным. Уровень КТ при МТК нередко в тысячи раз превы­

шает норму, однако это очень редко сопровождается

гипокальциемиеЙ. Хотя биологическое значение та­

кого возрастания уровня КТ не понятно, сам по себе

этот факт важен в диагностическом отношении. Из­ мерение КТ в плазме крови, причем часто на фоне

провоцирующих секрецию агентов - кальция или

пентагастрина, позволяет диагносцировать это

тяжелое заболеВё:IНие на рdнней стадии, когда оно

поддается лечению.

ЛИТЕРАТУРА

Cohll D. J'., E/ting J. Biosynthesis, rrocessing, and secretion of parathormone and secretory protein-l, Recent Prog. Horm. Res.. 1983. 39. 181.

Сорр С. Н. Parathyroids, calcitonin and control of plasma calcium. Reccnt Prog. Ногm. Res.• 1964. 20. 59.

Н. К. Vitamin О: Recent advances, Ап­ пи. Rev. Biochem., 1983, 52, 411.

Normlln А. W., Roth J., Огс; L. The vitamin D endocrine systcm: Steroid metabolism. hormone rcceptors, and biologi- саl response (calcium binding). Endocr. Rev., 1982,3,331.

Potts J. Т. Jr., КгоnеnЬегд Н. М., Rosenhlall М. Parathyroid hormone: Chemistry, biosynthesis and mode of action, Лdv. Protein Chem., 1982, 35. 323. .

Rosenblatt М. Pre-proparathyroid hormone, proparathyroid hormone, and parathyroid hormone. Clin. Orthop. (Oct.), 1982, 170, 260.

Tlllmatlge R. V., J?amlerWiel С. J., Маllhеи's J. L. Calcitonin and phosphate. Mol. Сеll Endocrinol., 1981. 24. 235.

тикоидыI. минералокортикоидыI и андрогены. Меха­

низм действия перечисленных гормонов состоит в том, что сначала они соединяются со специфиче­

скими внутриклеточными рецепторами, далее этот

комплекс связывается со специфическими участками

ДНК и оказывает регулирующий эффект на экспрес­

сию генов; в результате меняется скорость синтеза

некоторых белков, что в свою очередь влияет на раз­

личные метаболические процессы, например глюко­

неогенез, и соотношение Na + и К+ •

БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

ГОРМОНЫ

Из ткани коры надпочечников вьщелено и полу­ чено в кристаллической форме около SO стероидов.

Большинство из них- промежуточные продукты;

только немногие секретируются в значительном ко­

личестве и совсем малое число стероиДов обладает

значительной гормональной активностью. Кора

надпочечников вырабатывает три основных класса

стероидных гормонов, которые группируются в со­

ответствии с их преобладающим действием. В целом

наблюдается перекрывание их биологической актив­

ности; так, все природные глюкокортикоиды прояв­

тнкоиды также относятся к 21-углеродным стерои­ дам. Первичное действие этих гормонов состоит в том, что они способствуют задержке Na + и выде­ лению К+ и Н+ главным образом через почки. Са­ мый активный гормон этого класса - альдостерон, образуемый только в клубочковой зоне. В пучковой и сетчатой зонах вырабатываются в значительных

количествах предшественник андрогенов -

дегидроэпиандростерон и слабый андроген - андростенднон. Эти стероиды превращаются в более

активные андрогены в тканях вне надпочечников и

в случаях недостаточности ферментов стероидогене­

за оказываются патологическим источником андро­

генов. Что касается эстрогенов, то в норме они не

продуцируются надпочечниками в заметных количе­

ствах, однако при некоторых опухолях надпочечни­

ков они могут вырабатываться; андрогены надпо­

чечников служат основными предшественниками

мещения при атомах основной структуры, проеци­ рующиеся на ту же плоскость, что и эти группы. обо­

значаются цисили «Р» и на рисунках изображаются

с помощью сплошных линий. Замещения. располо­ женные сзади плоскости системы колец, обозначаю­ тся mрансили «а» И изображаются с помощью пунк­ тирных линий. Местоположение двойных связей ука­

зывают по номеру предшествующего атома углеро­

да (например, 6. Э, 6. 4). Название стероидных гормо­

нов определяется тем, содержат ли они одну угло­

вую метильную группу (эстран. 18 атомов углерода). две угловые метильные группы (андростан, 19 ато­ мов углерода), либо две угловые группы плюс двуху­ глеродная боковая цепь при С-17 (прегнан, 21 атом углерода). С помощью этой информации, а также

Таблица 48.1. Номенклатура СТСРОИДОR

эстрогенов (превращение путем периферической аро­ матизации) у женщин в постменопаузе.

НОМЕНКЛАТУРА И ХИМИЯ СТЕРОИДОВ

Все стероидные гормоны построены на основе 17-

углеродной структуры цнклопентанпергидрофенан­ трена. включающей четыре кольца. обозначаемые А, В, С, D (рис. 48.1). Дополнительные атомы углерода могут присоединяться по положениям 1О и 13 или­ в виде боковой цепи-по С-17. Стероидные гормо­ ны, их метаболиты и предшественники различаются

по числу и типу заместителей, числу и положению

двойных связей, а также по стереохимической кон­ фигурации. Для обозначения всех этих соединений разработана четкая номенклатура. Асимметрич­ ные атомы углерода (выделены штриховкой на рис. 48.1) определяют возможность стереоизомерии. Угловые метильные группы (С-19 и С-18 по положе­ ниям 1О и 13) расположены над плоскостью системы

колец и именно их используют для определения про­

ТаБЛНIЩ 48.2. Тривиальные и химические названия ряда

стероидов

словарика, приведенного в табл. 48.1. можно понять

смысл химических названий природных и синтетиче­ ских стероидов, перечисленных в табл. 48.2.

БИОСИНТЕЗ стЕроидныx

ГОРМОНОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Предшественники стероидов и основные этапы ферментативных превращений

Стероидные гормоны надпочечников образуются

из холестерола, который главным образом посту­ пает из крови, но в небольшом количестве синтези­

руется in situ из ацетил-СоА через промежуточное образование мевалоната и сквалена. Значительная

часть холестерола подвергается в надпочечниках

посредством АКТГ (или сАМР) происходит актива­

ция эстеразы и образующийся свободный холесте­ рол транспортируется в митохондрии, где фермент цитохром Р-450, отщепляющий боковую цепь (р-

450061.)' превращает его в прегненолон. Отщепление боковой цепи включает в себя две реакции гидрокси­

лирования: сначала при С-22, затем при С-20; после­

дующее расщепление боковой связи (удаление 6-

углеродного фрагмента изокапроальдегида) приво­

дит к образованию 21-углеродного стероида (рис. 48.2). АКТГ-зависимый белок может связывать

и активировать холестерол или Р-45000п• Мощным

ингибитором Р-4S0обц и биосинтеза стероидов являе­

тся аминоглутэтимид.

у млекопитающих все стероидныс гормоны син­

тезируются из холестерола через промежуточное

образование прегненолона в ходе последовательных

реакций, которые протекают в митохондриях либо

эндоплазматическом ретикулуме клеток надпочеч­

ников. Важную роль в стероидогенезе играют гид­

роксилазы, катализирующие реакиии с участием мо­

лекулярного кислорода и NADPH; в определенных

этапах процесса участвуют дегидрогенаЗLl, изомераза

и лиаза. В отношении стероидогенеза клетки прояв­ ляют определенную специфичность. Так, 18-

гидроксилаза и 18-гидроксистероид-дегидрогена­

'за - ферменты. необходимые для синтеза альдо­

стерона,- присутствуют только в клетках клубочко­

вой зоны И потому только они продуцируют этот

минералокортикоид. На рис. 48.3 схематически

изображены пути синтеза трех основных классов стероидов надпочечников. Названия ферментов за­

ключены в рамочки, превращения на каждом из

этапов выделены цветом.

Синтез минералокортикоидои

Синтез альдостерона протекает по специфичному

для минералокортикоидов пути и локализован в клу­

бочковой зоне надпочечников. Превращение прегне­

нолона в прогестерон происходит в результате дей­

ствия двух ферментов гладкого ЭНДоплазматическо­ го ретикулума - ЗР-гидроксистероид-дегидрогена­

зы (3Р-ОН-СД) и 6 5•4-изомеразы. Далее прогестерон

подвергается гидроксилированию по положению

С-21 и образуется ll-дезоксикортикосгерон (ДОК),

являющийся активным минералокортикоидом (за­

держивает Na+). Следующее гидроксилирование (по

С-ll) приводит к образованию кортикостерона,

обладающего глюкокортикоидной активностью и

в малой степени- минералокортикоидной (менее

5% от активности альдостерона). У некоторых ви­

дов (например, у грызунов) кортикостероид­

самый мощный глюкокортикоидный гормон. Гид­

роксилирование по С-21 необходимо для проявления

как глюко-, так и минералокортикоидной активно­

дает в большей мере глюкокортикоидной активно­

стью и в меньшей степени- минералокорти­

коидной. В клубочковой зоне фермент гладкого ЭlЩоплазматического ретикулума 17a-гиДРоксила­ за отсутствует, но есть митохондриальная 18-гидрок­ силаза. Под дейс гвием эroro последнего фермен ra

кортикостерон превращается в 18-гидроксикорти­

костерон, из которого далее образуется аЛЬДОt:те­

рон- путем окисления спиртовой группы при С-18

в альдегидную. Уникальный набор ферментов в клу­ бочковой зоне и специфический характер ее регуля­

ции (см. ниже) позволили ряду ученых не только рас­

сматривать надпочечники как две эндокринные желе­

стерон, либо (чаще) на прегненолон. Продукт реак­

ции- 17а-гидроксипрогестерон - далее гидрокси­ лируется по C-21 с образованием 11-дезокси­ кортизола. Гидрокси.пирование последнего по С-l1

дает кортизол - самый мощный из природных глю­ кокортикоидных гормонов человека. 21-

Гидроксилаза - фермент гладкого эндоплазматиче­

ского ретикулума, а lllJ-гндрокснлаза-мито­

хондриа.пьныЙ фермент. Из этого следует, что во

время стероидогенеза в клетках клубочковой и пучко­

ВОЙ зон происходит челночное движение субстратов:

их вход в митохондрии И выход из них (рис. 48.4).

зы, но и кору надпочечников- как два фактически

разных органа.

Синтез r люкокортикоидов

Для синтеза кортизола необходимы три гидрок­

силазы, воздействующие последовательно на поло­

жения С-17, С-21 и С-ll. Первые две реакции идут очень бысrро, тогда как I·идроксилирование по С-ll

относительно медленно. Если сначала происходит

гидроксилирование по C-21, то это создает пренят­ ствие для действия 17а-гидроксилазы и синтез сте­

роидов направляется по минералокортикоидному

пути (образование альдостерона или кортикостеро­

на в зависимости от типа клеток). 17a-

Гидроксилаза - фермент гладкого Эllдоплазматиче­ ского ретикулума, воздействующий либо на проге-

Синтез андрогенов

Основной андроген или, точнее, предшественник андрогенов, вырабатываемый корой надпочечни­ КОВ,- это дегидроэпианд:ростеров (ДЭА). Большая часть 17-гидроксипрегненолона направляется на синтез глюкокортикоидов, но небольшая его доля

подвергается окислению с отщеплением двухугле­

родной боковой цепи под действием 17,20-лиазы.

ЭТ01 фермент выявлен в надпочечниках и гонадах;

его субстратом служат только 17а-гидрокси­

соединения. Продукция андрогенов заметно возра­ стае.т, если нарушается биосинтез глюкокортикои­ дов из-за недостаточности одной из гидроксилаз (см. ниже, адреногенитальный синдром). Большая часть