Биохимия Р.Марри

А. Хорионический r"онадотропин че.,'JOвека (ХГЧ). Главная функция этого гликопротеинового гормона состоит в том, чтобы поддерживать существование

желтого тела до тех пор, пока плацента не начнет

продуцировать прогсстерон в количествах, доста­

точных для нормального течения беременности. ХГЧ обнаруживается уже через несколько дней по­

сле имплантации, что используется для ранней диаг­

ностики беременности. Содержание этого гормона

50

В. Эстрогены. При беременносI"И концентрация

эстрадиола, эстрона и ")с I"риола в плазме постепенно

повышается. В наибольшем количестве образуется ЭСТРИОJI; его образование отражает ряд фетоплацен­

тарных функuий. Надпочечники плода продуцируют

деГИДРО"Jпиандростерон (ДГЭА) и ДГЭА-сульфат,

превращающиеся в печени плода в 16а­

гидроксипроизводные, которые в свою очередь пре­

образуются в плаценте в эстриол. Образующийся

Суточная экскреция

Срок беременности. дни

Рис. 50.9. Содержание гормонов во время нормальной бе­

ременности. ХГЧ - хорионический гонадотропин челове­

ка, ХСЧ - хорионический соматомаммотропин человека

(использованы данные различных авторов). (Reproduced,

with реШ1issiоп. fют Ganong W. F. Review of Medical Physiology, 13th ed. Appleton and Lange, 1987.)

(рис. Я). 1О).

Г. Плацентарные лактогены. Плацента выраба­

тывает плацентарный лакгоген (ПЛ)-гормон, на­

зываемый также хорионическим соматомаммотро­

пином или плацентарным гормоном роста. так как

он обладает БИОЛOI"ическими свойствами пролакти­

на и гормона роста. Генетическая взаимосвязь этих

гормонов рассматривается в гл. 45. Физиологиче­

ская роль плацентарного лактогена точно не уста­

новлена, поскольку у женщин, лишенных этого гор­

мона, беременность протекает нормально и ро­

ждаются lдоровые дети.

РОДЫ

Беременность продолжается строго определен­

ное число дней. специфичное для каждого вида. Од­ нако фактор, отвечающий за окончание беременно­

сти, не установлен. Предполагают, что важную роль

в этом играют гормоны. возможно эстрогены и про­

гестины, поскольку они влияют на сокращение мат­

ки. Имеются данные и об участии катехоламинов

в индукции родов. Окситоцин стимулирует сокраще­

ние матки, и в клинике его используют для облегче­

ния родов. Однако этот 1 ормон не инициирует роды

до окончания беременности. Содержание ОКСИТОЦИ­

новых рецепторов в матке к концу беременности ре­

зко увеличивается, превышая в 100 раз их содержа­

вие в начале беременности. Это увеличение коррели­

рует с увеличением к концу беременносrи количества

эстрогенов, под влиянием которых повышается ко­

личеСl во окситоциновых рецепторов (гл. 45). При

наступлении родов шейка матки растягивается. вы­

зывая рефлекторную стимуляцию высвобождения

окситоцина, а следовательно, и дальнейшее сокра­

щение матки. Важную роль в этом процессе могут

играть механические факторы, такие, как растяжение или давление на мышцу. При родах у матери и ново­

рожденного резко изменяется гормональная среда,

и после отторжения плаценты содержание в плазме

прогестерона (определяемого в виде прегнандиола)

и эстриола быстро уменьшается (рис. 50.9).

Развитие молочной железы и лактация

робно изучено влияние гормонов на синтез различ­

ных белков молока. включая лактальбумин. лакто­ глобулин и казеин. Эти гормоны повышают скоро­

сть синтеза перечисленных белков путем увеличения

количества специфических мРНК, что, по крайней мере в случае казеина, обусловлено усилением транс­ крипции гена. Заслуживает внимания тот факт, что усиление транскрипции гена наблюдалось лишь

в том случае, если к культуре эксплантата добавляли

одновременно кортизол, пролактин и инсулин.

На поздних стадиях беременности образование

у женщин западного полушария в возрасте при­ мерно 53 лет менструальные циклы становятся все

более нерегулярными; одновременно из яичников ис­ чезают фолликулы и прекращается их функция. Дру­

гих источников прогестерона в организме нет, но

врезультате ароматизации надпочечникового сте­

роида андростендиона образуются значительные ко­ личества эстрона. обладающего слабой эстрогенной активностью (рис. 50.6). Количество образующегося эстрона не столь велико, чтобы снизить содержание

гипофизарных гонадотропинов, и для постменопау­

зального периода характерно резкое повышение

уровней ЛГ и ФСГ. у женщин в постменопаузе осо­ бенно часто возникают две проблемы. связанные

стканевым метаболизмом. Первая из них состоит

втом, что эстрон не всегда способен предотвратить атрофию вторичных половых тканей. особенно эпите­

лия нижнего отдела мочеполового тракта и влагали­

ща. Вторая проблема, с которой сталкиваются по­ жилые женщины, - по остеопороз. У женщин с осо­ бенно сильным уменьшением костной массы содер­

жание эстрона оказывается ниже нормы.

Местранол

тических эстрогенов был диэтилстильбестрол. В ка­ честве примеров модифицированных стероидов мо­ жно привести также 17а-Эl инилэстрадиол и местра­

нол, используемые в качестве пероральных контра­

цептивов.

Синтезированы также МНОГО1IИсленные соединения с антиэстрогенной активностью. Некоторые из них нашли клиническое применение. Большинство таких

антагонистов действуют, конкурируя с эстрадиолом

за его внутриклеточные рецепторы (см. ниже). Кло­ мифен-цитрат (кломид) отличается особенно высо­

ким сродством к рецепторам эстрогенов в гипотала­

мусе. Кломифен вначале предполагали использо­

вать как противозачаточное средство, но оказалось.

Синтетические аГОНИСТLI и антагонисты

А. эстро....еНы. Некоторые синтетические соедине­ ния обладают эстрогенной активностью и при этом имеют фармакологические преимущества. Боль­ шинство модификаций направлено на ослабление метаболизма в печени, чтобы препараты можно бы­ ло принимать перорально. Одним из первых синте-

Диэтилстильбестрол

но

что он обладает противоположным действием. По­ скольку кломифен конкурирует с эстрадиолом за ги­ поталамические рецепторы. выделение гонадолибе­

рина перестает ограничиваться и высвобождаются

большие количества ЛГ и ФСГ. Под действием кло­

мифена часто наблюдается одновременное созрева­ ние многих фолликулов, что может приводить к многоплодной беременности. Нафоксидин (несте­ роидное соединение) и тамоксифен взаимодей­ ствуют с рецепторами эстрогенов, образуя с хрома­ тином очень стабильный комплекс. Поскольку связанные таким образом рецепторы не могут всту­ пать в новый цикл, эти соединения надолго ингиби­ руют действие эстрадиола. Такие антагонисты ис­

пользуют для лечения эстроген-зависимого рака мо­

лочной железы.

Б. прогес1ины . Синтез соединений. которые,

обладая прогестиновой активностью. не оказывали бы при этом эстрогенного или андрогенного дей­ ствия, оказался делом нелегким. 17а­ Алкилзамещенные 19-нортестостерона (например, норэтиндрон) характеризуются минимальной анд­ рогенной активностью у большинства женщин

тивов. Другой активный прогестин- медрокси­

прогестерон-ацетат. Внутримышечное введение

медроксипрогестерона пролонгированного дейст­

Bия приводит К подавлению овуляции на несколько

месяцев. Однако гораздо чаще этот препарат ис­

пользуется для лечения дифференцированного ра­ ка эндометрия. Считают, что он блокирует деление

нормальных и злокачественных клеток эндометрия

путем образования стабильных комплексов с рецеп­

торами прогестерона (что препятствует действию природного гормона).

СНЗ

I

с=о

--Оде

о,

I

СНЗ

Медроксипрогестерон-ацетат

ОН

--С=СН

о

норэтиt1Дрон

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

ГОРМОНОВ ЯИЧНИКОВ

Основные эффекты эстрогенов и прогестинов

обусловлены их способностью присоединяться

к внутриклеточным рецепторам. Образующийся

гормон-рецепторный комплекс связывается со специ­

фическими участками хроматина или ДИК, что при­ водит к изменению скорости транскрипции специфи­ ческих генов. Большинство данных по этому вопро­

су было получено при изучении механизма, с помо­

щью которого эстрадиол и прогестерон стимули­

руют транскрипцию генов яичного белка птиц (в частности, генов овальбумина икональбумина).

Точный механизм гормональной активации транс­

крипции генов интенсивно изучается.

Рецепторы эстрогенов

Аминокислотная последовательность рецептор­

ных белков, связывающих эстрогены. у человека и кур была установлена путем анализа нуклеотидной

последовательности полных молекул кДНК. В каж­ дой из этих молекул быJш обнаружены три высоко консервативные области; вторая и третья из них со­

ответствовали ДИК- и гормон-связывающим доме­ нам рецепторов. Гормон-связывающий домен обла­

дает сильными гидрофобными свойствами, ДИК­

связывающий домен богат остатками цистеина и ос­

новных аминокислот. Эти два домена эстрогеновых

рецепторов сохраняются в рецепторах глюкокорти­

коидов, прогестерона и кальцитриола. а также в про­

дукте гена v-erb-A. Все ДИК-связывающие белки мо­

гут кодироваться общим геном-предшественником.

Некоторые особенности

Следует обратить внимание на следующие осо­ бенности, которые могут иметь отношение к меха­ низму действия других гормонов: 1) рецепторы по­ ловых гормонов способны к перекрестному связыва­ нию. Прогестерон, например, связывается с рецепто­ рами андрогенов и, следовательно, является слабым

андрогеном. Некоторые андрогены связываются с ре­

цепторами эстрогенов и имитируют действие по­

следних в матке; 2) под действием эстрогенов повы­

шается концентрация как эстрогеновых, так и про­

гестероновых рецепторов; 3) прогестерон, по­

видимому, увеличивает скорость кругооборота

своих рецепторов: 4) так называемые слабые эстро­

гены, например эстриол, при частом введении ведут

себя как сильные эстрогены.

Действие половых гормонов,

независ~ое от рецепторов

Во всех ли случаях действие стероидных гормо­

нов опосредовано рецепторами? Этот вопрос деба­ тируется с давних пор. Данные, полученные в послед­

нее время, дают основание полагать, что некоторые

эффекты мо....ут не зависеть от рецепторов и, вероятно,

не опосредуются ядерными процессами.

А. эсТро....еиы. Эстрогены могут действовать пеза­

висимо от своих рецепторов. Относительная стиму­

ляция кровотока в матке под влиянием разных

эстрогенов не коррелирует с их способностью связы­ ваться с рецепторами; этот эффект не требует и син­

теза РНК. Возможно, в данном случае мы имеем де­ ло с прямым влиянием гормона на высвобождение

гистамина и образование простагландинов. Хотя это доказано и не столь четко, как мембранный

эффект прогестерона, прямое влияние может быть

важным компонентом физиологического действия

эстрогенов.

Б. Про....естины. Взаимодействие прогестерона с мембраной ооцитов земноводных приводит к зави­

симому от гормона и времени повышению внутри­

клеточной концентрации кальция, что в свою оче­

редь стимулирует синтез специфических цитоплаз-

ние. Данный эффект наблюдается и в ооцитах с уда­

ленным ядром (следовательно, транскрипция гена в этом не участвует). При введении же прогестерона непосредственно в яйцо эффекта не наблюдается. Вероятно, этот пример не единственный.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕНСКОЙ

РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Описание всех нарушений женской репродуктив­

ной системы не входит в задачу данной главы, мы

рассмотрим лишь несколько примеров. Первичный

I'ИПОl'онадизм обусловлен процессами, которые не­

посредственно поражают яичники и тем самым при­

водят к их недостаточности (ослабленная овуляция. понижение образования гормона или и то и другое вместе). В основе вторичного ....ипогонадизма лежит выпадение гонадотропной функции гипофиза. дис....е­ незия гонад (синдром Тернера)- относительно рас­ пространенное наследственное заболевание, харак­ теризующееся кариотипом ХО, наличием женских

внутренних и наружных половых органов, некоторы­

ХРОМОСОМНЫЙ ПОЛ

Хромосомный ПОJI, первая фаза половой диффе­

ренцировки. устанавливается уже при оплодотворе­

нии. Это единственный неизменный параметр приве­ денной выше цепочки. У человека набор половых хромосом ХУ детерминирует мужской пол, а сочета­ ние двух Х-хромосом (генотип ХХ) предопределяет женский пол. При отсутствии четких половых осо­ бенностей наружных гениталий или при подозрении на расхождение фенотипического и I'енотипического

пола производят анализ клеток слизш.,'той рта, фибро­

бластов или лейкоцитов на присутствие телец Бар­ ра. Тельца Барра представляют собой участки кон­

денсированного хроматина, соответствующего

инактивированной Х-хромосоме. Число телец Барра в клетке на единицу меньше числа Х-хромосом в ней: при генотипе ХУ оно равно О. при XX-I. при ХХУ-1. при ХХХ-2. Каких-либо данных о спо­ собности гормонов влиять на хромосомное опреде­

ление пола не имеется.

ми аномалиями развития и задержкой полового со­

зревания.

Ряд синдромов связан с изменением количества

гормонов. Наиболее распространенный из них­

синдром поликистозных яичников (синдром Штей­ на -Левенталя), при котором гиперпродукция анд­

рогенов приводит к гирсутизму, ожирению, нерегу­

лярности менструаций и понижению фертильности. Редкие опухоли из клеток Лейдига и арренобласто­ мы вырабатывают тестостерон; опухоли из клеток

гранулезы и теки продуцируют эстрогены, а интрао­

вариальные остатки надпочечниковой ткани образуют кортизол. Остаточная трофобластная ткань может обусловливать доброкачественный пузырный занос

или при его злокачественном перерождении -

хориокарциному; в обоих случаях продуцируются огромные количества хгч. Для диагностики' этих опасных заболеваний, а также для контроля 'Эффек­

тивности проводимой терапии используют ра­

диоиммунологическое определение хгч.

ГОРМОНЫ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ

И ПОЛОВАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА

Половая дифференцировка включает в себя ряд

последовательных процессов, которые можно пред­

ставить в виде схемы: хромосомный пол -+ гонад­ ный пол ---+ фенотипический пол.

Анализ событий, вовлеченных в фенотипическос

ГОНАДНЫЙ ПОЛ

На первых стадиях беременности мужские и жен­ сие 'Эмбрионы не различаются. У человека зароды­

шевые клетки начинают мигрировать от желточного

мешка к половым складкам между 35- и 50-м днями

беременности. Этот процесс заканчивается образо­

ванием первичной ....онады. Первичные гонады не имеют еще половых различий и состоят из первич­

ных зародышевых клеток. соединительной или ин­ терстициальной ткани и покрывающего эпителиаль­

ного слоя. Примерно к 56-му дню В процесс вклю­ чаются гормоны и начинается дифференцировка го­ над. Точный механизм запуска дифференцировки не ясен, но один факт сомнений не вызывает. При отсут­

ствии положительной динамики, т. е. диффереlШИРОВ­

ки первичной ....онады в семепник, все эмбрионы разви­ ваются в фенотипических жеНЩИII. Дифференцировка первичной гонады в семенник связана со специфиче­

ским мужским антигеном клеточной поверхности.

так называемым Н-У-антигеном (рис. 50.ll).

Если генетический пол оказывае гся мужским, в соединительной ткани появляются клетки Лсйди­

га, начинается синтез тестостерона и развитие муж­

ского полового тракта. В отсутствие 'Эффекта У-

хромосомы раJвивается женская IIOJlOвая система.

Развитие женских половых органов происходит с не­ большой задержкой во времени и практически завер­

шается к 90-му дню беременности. Эта последовате­

льность событий. при которой структурное и функ­

циональное развитие семенников предшествует раз­

витию мужского фенотипа, а разви гие яичников

СЕМЕННИКИI

1»>))\

Тестостерон ФИМП

ФИМП

Регрессия протока

3ПИДИДИМИС.

семявыбрасывающий Тестостерон

проток, семенные

пузырьки

Предстательная железа. Дигидротестостерон

пение. мошонка

Отсутствие Отсутствие

тестостерона ФИМП

~.;}-~-----~ Матка. фаллопиевы труБы ,

Отсутствие ФИМП влагалище (верхняя треть)

Отсутствие

~--------4~ Регрессия протока

тестостерона

и становление женского фенотипа происходят лишь

в отсутствие дифференцировки в семенники, харак­ терна для всех млекопитающих. Схематически она

показана на рис. 50.11. Впервые эта схема была по­

строена на основе данных, полученных на кроликах,

но в дальнейшем была доказана возможность их

экстраполяции на человека и другие виды.

ФЕНОТИПИЧЕСКИЙ ПОЛ

Внутренние половые структуры

Мужские половые гормоны непосредственно уча­

ствуют в дифференцировке системы первичных поло­ вых протоков (вольфовых И мюллеровых) и зачатка наружных половых органов. Мужские внутренние

половые органы развиваются из системы первичных

вольфовых протоков, женские - из системы мюлле­ ровых протоков (рис. 50.11).

Будут ли у зародыша развиваться вольфовы или

мюллеровы протоки, зависит от образования особо­

го тестикулярного фактора, получившего название фактора ингибировання мюллеровых протоков (ФИМП). Этот фактор представляет собой глико­ протеин с мол. массой 70000. Он образуется в спер­

матогенных канальцах и отражает первую эндокрин­

Наружные половые органы

Тип наружных половых органов, развивающихся из общей закладки, определяется присутствием или

отсутствием другого тестикулярного гормона -

тестостерона и его производного, дю-идротестосте­

рона (ДГТ).

Синтез тестостерона- процесс, непосредственно

предшествующий маскулинизации плода. У мужских

эмбрионов кролика синтез тестостерона начинается

в возрасте 17-17,5 дней; он ассоциируется с резким

повышением уровня фермента, отщепляющего боко­ вую цепь холестерола, а также ферментного ком­ плекса 3Р-гидроксистероид-дегидрогеназа/.15.4-изо- мераза (ключевых ферментов биосинтеза тестосте­ рона). Другие ферменты стероидогенеза всегда

имеются в первичных гонадах. Синтез эстрогенов

в яичниках начинается в то же самое время, что

и синтез тестостерона. Такое совпадение, по­ види~1ОМУ. свидетельствует о том, что дифференци­ ровка по женскому типу - не совсем пассивный про­

цесс, поскольку синтез эстрогенов незрелыми гона­

дами мог бы играть роль в стимуляции деления пер­ вичных зародышевых клеток или их дифференциров­

ки в оогонии. Сигнал, включающий СIероидогенез, не установлен. Не известно также, регулируется ли

этот процесс на ранних стадиях другими гормонами.

ского полового тракта зависит лишь от тестостеро­

на. Тот факт, что для этого процесса требуется еще и ДГТ, был установлен в опытах с эмбриональными

тканями. Удалось показать, что непосредственно

перед началом маскулинизации активность 5а­

редуктазы в закладке предстательной железы и на­

ружных половых органов наиболее высока, тогда

как в вольфовых протоках в это время данный фер­ мент определить не удается. Эти результаты нашли

подтверждение в генетических исследованиях, выя­

вивших наличие людей, лишенных 5а-редуктазной

активности. Такие индивиды, будучи генетическими мужчинами с нормальными вольфовыми структура­ ми, имеют женский фенотип, за одним лишь исклю­

чением: влагалище у них развито не полностью.

ЛИТЕРАТУРА

Общая

Huggins С Two principles in endocrinc therapy of cancer. Hor- топе deprival and hormone interference, Cancer Res., 1965. 25, 1163.

Ohno S., Geller L. N., Lai Е. V. У. Tfm mutation and masculinization versus feminization оп thc mouse central nervous system. СеН, 1974, 3. 235.

О'Маllеу В. W. Steroid hormone action in eukaryotic ceHs. J. Clin. Invest., 1984. 74. 307.

Гормоны семенников

Hall Р. F. Gonadotropic regulation of testicular function, Pages 1511-1519.ln: The Androgcns ofthe Testis, EikNes К. В. (ed.), Dekker, 1970.

Наll Р. F. Testicular hormones: Synthe~is and control. Pages 1511 -1520.1n: Endocrinology, Vol. 3, DeGroot L.J. (ed), Grune and Stratton, 1979.

Longcope С, Каto Т.. Horton R. Conversion of blood androgens to estrogen in normal теп and women, J. Clin. Iп­ vest., 1969, 48, 2191.

Mainwar;ng W. 1. Р. The Mechanism of Action of Androgens, Springer, 1977.

Samue/s L. Т.. Matsumoto К. Localization of enrymes involved in testosteronc biosynthesis Ьу the mousc testis, Endocrinology, 1974, 94, 55.

Wilson J. Metabolism of testicular androgens, Chap. 25, рр. 491-508. Iп: Handbook of Endocrinology, Section 7; Еп­ docrinology. Vol. 5: Male Reproductive System. Н~П1iltоп D. W., Grcep R. О. (ed.). Americar. Pllysiological Society, Washington ОС, 1975.

Гормоны яичников

Chann;ng С Р.. Coudert S. Р. Thc role of granulosa ceHs and follicular f1uid in estrogen secretion Ьу the monkey ovary in vivo, Endocrinology. 1976, 98, 590.

Channing С Р., Tsafriri А. Mcchanism of action of luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone оп the ovary in vitro. Metabolism. 1977, 26, 413.

Green S. et а/. Нитап cstrogen receptor DNA: Sequcnce, ех­ pression and homology (о v-erb-A, Nature, 1986, 320. 134.

Jensen Е. V., Jacobson Н. 1. Basic guides (о the mcchanism оГ estrogen action, Recent Prog. Horm. Res., 1962, 18, 387.

Siiter; Р. к.. Febres F. Ovarian hormone synthesis, circulation and mechanisms of action, Pages 1401-1417. Iп: Endocrinology, Vol. 3, DeGroot L. J. (ed.), Grume and Statton, 1979.

Toft D., Gorski J. А receptor тоlесиlе for cstrogens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1966. 55. 1574.

Половая дифференцировка

Bullock L. Р., Barden С. W., Ohllo S. The androgcn inscnsitivc mouse: Absence of intranuclear androgen retention in the kidney, Biochem. Biophys. Res. Соттип., 1971,44, 1537.

Jost А. et а/. Studics in sex diffcl'cntiation in mammals, Recent Prog. Horm. Res., 1973. 29, 1.

Ohno S. Major regulatory genes for mammalian scxual development, Сеll, 1976.7,315.

Ohno S. The rol~ of н-у antigen in primary sex dctermination, JAMA, 1978, 239. 217.

U''ilson J. D., Wa/ker J. D. The conversion of tcstosteronc to 5«- androsten-17p-01-3-one (dihydrotestosterone) Ьу skin slices оГ тап, J. Clin. Invest., 1969, 48, 371.

Wilson J. D. et а/. The endocrinc control ofmale phenotypic development, Aust. J. Biol. Sci., 1983, 36, 101.

имеет очень важное значение, поскольку для инсули­

на и глюкагона печень служит главной мишенью.

Основная роль этих двух гормонов сводится к регу­ ляции углеводного обмена, однако они оказывают влияние и на многие другие процессы. Соматостатин впервые идентифицирован в гипоталамусе как гор­ мон, подавляющий секрецию гормона роста. Одна­

ко в поджелудочной железе его концентрация выше, чем в гипоталамусе. Этот гормон участвует в лока­

льной регуляции секреции инсулина и глюкагона. Панкреатический полипептид влияет на желудочно­

кишечную секрецию.

Таблица 51.1. Типы клеток в островках Лангерганса

ИНСУЛИН

История вопроса

Островки в поджелудочной железе были обнару­

жены в 1860 г. Лангерганс, которому принадлежит это открытие, не представлял себе, какова их функ­

ция; не знали этого ни Меринг, ни Минковский, уста­

новившие в 1889 Г., что удаление поджелудочной же­ лезы приводит к сахарному диабету. Предположение

о наличии тесной связи между островками и диабе­

том высказали де Мейер в 1909 г. и Шарпей-Шаффер в 1917 г., но только в 1921 г. Бантинг и Бест доказали это. Экстрагировав подкисленным этанолом ткань

поджелудочной железы, они выделили некий

фактор, обладающий мощным гипогликемизи­ рующим действием. Этот фактор был назван инсу­ лином. Вскоре было установлено, что инсулин, со­

держащийся в островках поджелудочной железы крупного рогатого скота и свиней, активен и у чело­

века. Не прошло и года, как этот препарат стал ши­ роко и успешно применяться для лечения диабета.

1926), первым белком, у которого была установлена

аминокислотная последовательность (Sanger et al. 1955), первым белком, синтезированным химически­

ми методами (Ои et al.; Zahn; Katsoyanis, 1964).

Именно для инсулина впервые было показано, что молекула может синтезироваться в виде более круп­

ного предшественника (Steiner et al., 1967). Кроме то­

го, инсулин оказался первым белком, полученным

для коммерческих целей с использованием техноло­

гии рекомбинантных ДИК. НО, несмотря на эти впе­

чатляющие «первенства», механизм действия инсу­

лина на молекулярном уровне изучен хуже, чем для

большинства других гормонов.

Химические свойства

Рис. 51.2. Участок молеку_'1Ы инсулина, отвечающий за его биологическую активность. Данная схема молекулы инс}­

Молекула инсулина - полипептид, состоящий из двух цепей, А и В, связанных между собой двумя ди­ сульфидными мостиками, соединяющими остаток

А7 с остатком В7 и остаток А20 с остатком 819. Тре­

тий дисульфидный мостик связывает между собой остатки 6 и 11 А-цепи. Локализация всех трех дисуль­ фидных мостиков постоянна, а А- и В-цепи у пред­

ставителей большинства видов имеют по 21 и 30

аминокислот соответственно. Ковалентная структу­

ра человеческого инсулина (мол. масса 5734) показа­

на на рис. 51.1, сведения об аминокислотных заменах

лина построена по результатам рентгеносгруктурпой кри­

сталлографии. Заштрихованная область соответствует той

части инсулина, которой отводят главную роль в реализа­

ции биологической активности гормона. Остатки Phc в по­ ложениях В24 и В25 - это те саЙты. мутации в которых

влияют на биологическую активность инсулина. N-концы

А- и В-цепей инсулина показаны знаком « +», тогда как с­

концы - jHaKOM « -». (Redrawn and repгoduced, with рег­ mission. [гот Tager Н. S. Abnormal рюduсts of the lшmап

insulin gene, Diabetes. 1984, 33. 693.)

к ним относятся 1) положения трех дисульфидных

Таб.'Iица 51.2. Различия в структуре инсулина у представи­

телей разных видов М.'1екопитающих. (Modified and герго­

duced. with репnissiоп, fгom Banong W. (-<'.:Revicw оГ Medical Physiology. 13th ed., Appleton and Lang~, 1987.)

ХРОМОСОМНАЯ ДНК (ЯДРО)

тельно инсулИlШ человека

века, свиньи и быка существует большое сходство.

Инсулин свиньи отличается от человеческого инсу­ лина одной-единственной аминокислотной заменой: вместо треонина в положении 30 В-цепи находится аланин. В бычьем инсулине помимо этого треонин

А8 заменен на аланин, а изолейцин А1О - на валин. Эти замены практически не влияют на биологиче­ скую активность гормона и очень слабо влияют на его антигенные свойства. Хотя у большинства боль­ ных, получавших гетерологичный инсулин, обнару­

живаются циркулирующие в небольшом титре анти­

тела против введенного гормона, некоторые пациен­

Аминокислот...

+

ПОЛисомы (СИНТЕЗ БЕЛКОВ)

цеп..

проинсуnина

Микросомная

мембрана

+