Биохимия Р.Марри

адренокортикотропин

ВИП - вазоактивный интестинальный пептид ГАП - гонадолиберин-ассоциированный пептид ГнРГ- гонадотропин-рилизинг-гормон, гонадоли-

берин ГР - гормон роста

ифр - инсулиноподобный фактор роста КРГ - кортикотропин-рилизинг-гормон, кортико-

ВВЕДЕНИЕ

лез. Вторичные эффекты, обусловленные отсут­

ствием гормонов, секретируемых этими железами­

мишенями, затрагивают большинство органов

и тканей и многие универсальные жизненные процес­

сы, такие, как белковый. жировой, углеводный об­

мен, обмен жидкости и электролитов. При выпаде­

нии функции задней доли гипофиза развивается не­

сахарный диабет, теряется способность к концентри­

рованию мочи.

ГОРМОНЫ ГИПОТАЛАМУСА

Секреция (и в некоторых случаях образование) каждого из гипофизарных гормонов, перечисленных

втабл. 45.1, находится под тоническим контролем

по меньшей мере одного гормона гипоталамуса.

Гормоны гипоталамуса высвобождаются из оконча­

ний гипоталамических нервных волокон, окружаю­

щих капилляры гипоталамо-гипофизарной системы

вножке гипофиза. и достигают передней его доли че­

рез специальную портальную систему сосудов, со­

единяющую гипоталамус и эту долю. Сведения

о структуре некоторых гормонов гипоталамуса мо­

жно почерпнуть из табл. 45.2.

Гипоталамические гормоны высвобождаются

в пульсирующем режиме, и изолированные клетки­

Таблица 45.1. Гипоталамо-гипофизарные гормоны

1) В скобках-гормоны гипофиза. на высвобождение кото­

зол (глюкокортикоидный гормон, секретируемый

надпочечниками). Высвобождение тиреотропина

(ТТГ) зависит главным образом от тиролиберина (тиреотропин-рилизинг-гормон, ТРГ), секреция ко­

торого в свою очередь регулируется гормонами щи­

товидной железы, трииодтиронином (Т3) и тирокси­

ном (Т..); секреция ТТГ тормозится соматостатином

(см. рис. 46.4). Секреция и продукция гормона роста

(ГР) находятся под тоническим контролем как сти­ мулирующих, так и ингибирующих гипоталамиче­ ских гормонов. Кроме того, в регуляции секреции

гормона роста участвует периферическая петля

обратной связи. Инсулиноподобный фактор роста 1 (соматомедин С), который опосредует некоторые

эффекты гормона роста, стимулирует высвобожде­

ние соматостатина и ингибирует секрецию сомато­ либерина (рис. 45.5). Регуляция синтеза и секреции пролактина (ПРЛ) сводится преимущественно к то­

ническому подавлению этих процессов гипоталами­

ческими агентами. Ее отличительная особенность состоит в сочетании нервного (раздражение грудных

сосков) и нейромедиаторного/нейрогормонального факторов. Дофамин (табл. 45.2) тормозит синтез

пролактина (ингибируя транскрипцию пролактино­ вого гена) и его секрецию; однако существуют дан­

рых данный гипоталамический гормон оказывает вторичное или более слабое действие.

связи на рис. 43.1). Высвобождение адренокортико­ тропина (АКТГ) контролируется в основном корти­ колиберином (кортикотропин-рилизинг-гормоном, КРГ). но в регуляцию этого процесса может быть

вовлечен и ряд других гормонов, включая аIJТИДИУ­

ретический гормон (АДГ), катехоламины, вазоак­

тивный интестинальный пептид (ВИП) и ангиотен­

зин 11. На секрецию кортиколиберина влияет корти-

ные, свидетельствующие о том, что подавление се­

креции пролактина обусловлено действием не одно­

го дофамина. Недавно открыт 56-членный нейропеп­

ТИД, обладающий как гонадолибериновой активно­

стью, так и активностью гормона, подавляющего

высвобождение пролактина (пролактостатина). Его называют гонадолиберин-ассоциированным (свя­ занным) пеmидом (ГАП, GAP). ГАП, общая струк­ тура которого и ее специфические особенности пред­ ставлены на рис. 45.1, является мощным ингибито­

ром секрецщ{ пролактина, и его, очевидно, можно

СомаТОСТ8ТИн I

S S

I

ассоциированного пептида (ГЛП). в нижней части рисунка представлены аминокислотные последовательности ГнРГ

и ГЛП. Указан сайт ферментативного процессинга, приво­ дящего к разделению двух молекул. Цифры обозначают

положения в аминокислотной последовательности ГнРГ

(1-10) и ГЛП (1-56). (Reproduced with permission, from Nicolics К. et. al. Л prolactin-inhibiting factor with the precursor for Ьитап gonadotropin-releasing Ьоrmопе. Nature 1986, 316, 511. Copyright 1985 Ьу Мастillап Journals Ltd.)

Гормон роста (ГР). пролактин (ПРЛ) и хориони­ ческий соматомаммотропин (ХС; плацентарный лактоген) представляют собой семейство белковых гормонов. обладающих значительной гомологией последовательностей. Их молекулы у разных видов насчитывают 190--199 аминокислотных остатков. Молекулы каждого из гормонов этой группы содер­

жат один остаток триптофана (в положении 85 в ГР

ствующих процессах кальций-фосфолипидного ме­

ханизма, подобного описанному выше (см. рис. 44.5). Вопрос о том, влияют ли рилизинг-гормоны поми­

мо секреции и на синтез соответствующих гор­

монов гипофиза, остается спорным; недавно было

показано, что соматолиберин повышает скорость

транскрипции гена гормона роста, а тиролиберин

оказьmает аналогичное действие на ген пролактина.

ка существует несколько генов дЛЯ ГР и ХС; един­

ственный пролактиновый ген. кодирующий очень сходный белок, по размеру в 5 раз превосходит гены

ГР и ХС; гены группы ГР-ХС локализованы у чело­

века в хромосоме 17, а ген пролактина -- в хромосо­

ме 6; обнаружена заметная эволюционная диверген­

ция этих генов. В тканях крысы и крупного рогатого скота на гаплоидный геном приходится по одной ко-

пии генов ГР и ПРЛ. у человека выявлен один про­

лактиновый ген, один функциональный ген гормона

роста (ГР-N) и его вариант (ГР-V), кроме того, дока­

зано существование двух экспрессируемых генов хо­

рионического соматомаммотропина (ХС-А и ХС-В)

и одного неэкспрессируемого (XC-L). У некоторых видов обезьян имеется по меньшей мере 4 гена се­ мейства ГР-ХС. Кодирующая последовательность всех этих генов организована в 5 экзонов, прерывае­ мых 4 интронами (рис. 45.2). Эти гены обладают вы­

сокой степенью гомологии в 5'-фланкирующих обла­

стях и в кодирующих последовательностях (в по­ следнем случае -93%-ная гомология) и обнаружи­ вают дивергенцию в 3'-фланкирующих областях. Участки сплайсинга высококонсервативны, несмо­

тря на значительно большую длину интронов В про­

лактиновом гене.

Семейство человеческих генов ГР-ХС локализо­

вано в области q 22-24 длинного плеча хромосомы 17. На рис. 45.3 указаны относительные положения каждого из этих генов в ориентации от 5'- к 3'- положению. Гены транскрибируются в направлении 5' -.3', и ГР-N отстоит от ХС-В примерно на 45 т. п. н.

Кодирующая последовательность ГР-N детерми­

нирует аминокислотную последовательность цирку­

лирующего ГР; этот ген чувствителен к ДНКазе 1,

что говорит о его локализации в зоне «активного

хромаТИllа). Ген rp-v, если он экспрессируется, ко­ дируег белок, отличающийся от ГР по 13 аминоки­

слотам. Ген устоЙ.чив к ДНКазе 1 и поэтому может

быть неакгивным. Ген ГР-V обнаруживается у боль­ ных, у которых отсутствует ген ГР-N (наследствен­

ная недо(,;таточность ГР); поскольку в таких случаях

регистрируется отсутствие гормона роста, ген ГР-V либо янляе1СЯ молчащим, либо образует неактив­ ную молекулу ГР. Первое более вероятно, так как

Рис. 45.3. Локализация и ориентация семейства генов ГР (гормона роста) - ХС (хорионического соматомаммотро­

пина) на хромосоме 17 человека. Относительные положе­ ния генов семейства ГР и ХС даны в ориентации от 5' к 3'.

СТРС.1КИ обозначают направление транскрипции.

в организме указанных больных образуются антите­ ла к экзогенному ГР и, следовательно, их иммунная система не была ранее «знакома» с этой молекулой.

Гены ХС-А и ХС-В экспрессируются в плаценте; ген XC-L является молчащим геном.

Гормон роста (ГР)

А. Синтез и структура. Гормон роста синтезиру­ ется в соматотрофах, которые составляют подкласс

ацидофильных клеток гипофиза и являются наибо­

лее многочисленной группой в этой железе. Концен­ трация ГР в гипофизе-5-15 мг/г-значительно

превышает содержание других гипофизарных гормо­

нов (их количество исчисляется в MKrjr). Гормон ро­

ста у всех видов млекопитающих представляет со­

бой одиночный пептид с молекулярной массой око­ ло 22000. На рис. 45.4 представлена аминокислотная

последовательность молекулы гормона роста чело­

века (191 аминокислота). Несмотря на высокую сте­ пень гомологии последовательностей гормонов ро­

ста различных млекопитающих, в клетках человека

активен только собственный гормон роста человека или ГР высших приматов.

Б. Регуляция секреции и синтеза. На секрецию ГР

влияет ряд стимулов (сон, стресс), и она, подобно се­ креции многих гипофизарных гормонов. носит эпи­ зодический и пульсирующий характер. В течение не­ скольких минут уровень ГР в плазме может изме­

ниться в 1О раз. Один из самых больших пиков отме­

чается вскоре после засыпания, что подтверждает

поговорку: «Кто не спит, тот не растет». К другим стимулам относятся стресс (боль, холод, тревога, хи­

рургическое вмешательство), физические упражне­

ния, острая гипогликемия или голодание, белковая пища или аминокислота аргинин. Реакции на стресс могут быть опосредованы катехоламинами, дей­

ствующими через гипоталамус. Возможна связь этих

и многих других эффекторов с основным физиологи­

ческим действием ГР, состоящим в сберегании глю­ козы. При стрессе, гипогликемии, во время сна или голодания ГР стимулирует липолиз (поступление

жирных кислот) и проникновение в клетки аминоки­

слот (потенциальных субстратов глюконеогенеза), сберегая таким образом глюкозу для метаболизма мозга. Ключевую роль может играть внутриклеточ-

ная концентрация глюкозы (или ее метаболита) в ре­ гулирующей секрецию ГР области вентромедиаль­

ного ядра гипоталамуса.

На высвобождение ГР оказывает влияние множе­

ство агентов, в том числе эстрогены, дофамин, а­

адренергические соединения, серотонин, опиатные

полипептиды, гормоны кишечника и глюкагон. Точ­

кой приложения действия всех этих факторов явля­

ется вентромедиальное ядро гипоталамуса, где осу­

ществляется регуляция секреции гормона роста по

типу обратной связи (рис. 45.5). Короткая петля си­

стемы включает положительный (стимулирующий) регулятор секреции--соматолиберин-и отрица­

тельный (тормозящий) регулятор-соматостаnrn. Периферическая петля включает инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-l, известный также как сомато­ медин С и сульфирующий фактор).

Рост-стимулирующее действие ГР опосредуется в первую очередь ИФР-l, который образуется в пече­ ни. ИФР-l регулирует секрецию ГР, подавляя высво­ бождение соматолиберина из клеток гипоталамусом и стимулируя высвобождение соматостатина. Инги­ бирование по короткой петле обратной связи обеспе­ чивается самим ГР, тормозящим высвобождение со­

матолиберина. Этот гормон образуется в срединном

возвышении и, как недавно было показано, стимули­

рует не только секрецию, но и транскрипцию гена

ГР. Некоторые эффекты соматолиберина дублиру-

ются дофамином, который также повышает продук­

цИЮ ГР.

Торможение секреции гормона роста осуществ­

ляется соматостативом, который, кроме того, подав­

ляет секрецию глюкагона, инсулина, тиреотропина.

фоллитропина, адренокортикотропина и многих других гормонов, но не влияет на высвобождение пролактина. Тетрадекапептид-соматостатин содер­ жит дисульфидный мостик, но активен и в линейной. и в циклической форме (табл. 45.2). Соматостатин синтезируется как часть прогормона (мол. масса

11 500), обладающая такой же биологической актив­

ностью, что и 28-членный предшественник. Секре­ цию соматостатина повышают Са2+, Na+, гормоны щитовидной железы, сАМР и вазоактивный интести­ нальный пептид. Снижение секреции вызывают атропин, ацетилхолин и ГАМК (у-аминомасляная

кислота). Эффект ГАМК снимается ПИКРОТОКСИlIОМ

и соединениями группы бензодиазепина. Механизм влияния этих агентов на высвобождение соматоста­ тина и ГР гипоталамусом еще не выяснен. Посколь­

ку соматостатин продуцируется целым рядом тка­

ней, может существовать множество различных ти­

пов регуляции его синтеза и высвобождения.

По-видимому, соматостатин тормозит секрецию

ГР, ингибируя мобилизацию кальция. Не ясно, осу­

ществляется ли это благодаря изменению притока

Са2+ в клетку или в силу стабилизации его внутри-

Печень

Рис. 45.5. Схема регуляции секреции гормона роста по ме­ ханизму обратной связи. Пунктирные линии обозначают ингибиторные эффекты, сплошные линии- стимулирующие эффекты. Описание см. в тексте.

клеточных резервов. Гормон также ингибирует от­ ТОК К+ , который может в свою очередь снижать при­ ток Са2 +.

В. Физиологические и биохимические эффекты. ГР

необходим для постнатального роста и для норма­

лизации углеводного, липидного, азотного и мине­

рального обмена. Как упоминалось выше, ростовые

эффекты ГР опосредуются главным образом ИФР-l, ген которого относится к семейству инсулиноподоб­

ных генов. Первоначально он был известен как

«сульфирующий фактор» благодаря своей способно­ сти стимулировать включение сульфата в хрящ, позднее его стали назьmать соматомедин С. По структуре он сходен с проинсулином (см. гл. 51 и рис. 51.8). В плазме человека обнаруживается еще

один родственный пептид- инсулиноподобный фактор роста 2 (ИФР-2). Его активность практически

идентична той, которую по отношению к крысам на­

зывают «активностью, стимулирующей мультипли­

кацию» (фактор АСМ). И ИФР-l, и ИФР-2 связы­

ваются с мембранными рецепторами, однако они

могут быть разделены с помощью специфического радиоиммуноанализа. ИФР-I состоит из 70 амино­ кислот, ИФР-2-из 67. Несмотря на то что содержа-

ние ИФР-I в плазме вдвое меньше содержания ИФР-

2, именно ИФР-l обнаруживает корреляцию с эффек­ тами ГР. Лица с дефицитом ИФР-I, вырабатываю­

щие ИФР-2 в достаточном количестве (см. табл. 45.3), лишены способности к нормальному росту.

1. Синтезбелка. ГРстимулируеттранспорт амино­

кислот в мышечные клетки и, кроме того, усиливает

синтез белка, причем независимо от влияния на

транспорт аминокислот. У животных, получающих

ГР, возникает положительный азотный баланс, что отражает общее повышение белкового синтеза и сни­

жение содержания аминокислот и мочевины в плаз­

ме и моче. Указанные изменения сопровождаются

повышением уровня синтеза РИК и ДИК в отдель­

ных тканях. В этом отношении действие ГР сходно

снекоторыми эффектами инсулина.

2.углеводный обмен. В плане влияния на угле­ водный обмен гормон роста является антагонистом

инсулина. Гипергликемия, возникающая после вве­

дения ГР,-результат сочетания 'сниженной перифе­

рической утилизации глюкозы и ее повышенной про­

дукции печенью в процессе глюконеогенеза. Дей­ ствуя на печень, ГР увеличивает содержание в ней

гликогена, вероятно, вследствие активации глюко­

неогенеза из аминокислот. ГР может вызывать нару­

шение некоторых стадий гликолиза, а также тормо­

жение транспорта глюкозы. Обусловлен ли данный эффект прямым действием ГР на транспорт или он

является результатом подавления гликолиза, пока

не установлено. Ингибирование гликолиза в мыш­

цах может быть также связано с мобилизацией жир­

ных кислот из триацилглицероловых резервов. При

длительном введении ГР существует опасность

возникновения сахарного диабета.

3. Липицный обмен. При инкубации жировой тка­ ни с ГР in vitro усиливается высвобождение неэстери­ фицированных (свободных) жирных кислот и глице­ рола. Введение ГР in vivo вызывает быстрое (30--60

мин) повышение содержания свободных жирных ки­ слот в крови и их окисления в печени. В условиях не-

достаточности инсулина (например, при диабете)

может возрастать кетогенез. Эти эффекты так же,

как и действие ГР на углеводный обмен, скорее всего не опосредуются ИФР-I.

4. Минеральный обмен. ГР или, что более вероят­

но, ИФР-I способствует положительному балансу

кальция, магния и фосфата и вызывает задержку Na +, к+ и CI- . Первый эффект, возможно, связан

сдействием ГР на кости: он стимулирует рост ДJ1ИН­ ных костей в области эпифизарных пластин()к у де­ тей и аппозиционный или акральный рост у взро­ слых. У детей ГР усиливает и образование хряща.

5.Пролактиноподобные эффекты. ГР связывается

слактогенными рецепторами и поэтому обладает многими свойствами пролактина, в частности спо­ собностью к стимуляции молочных желез, лактоге­ неза и роста зоба у голубей.

Г. Патофизиология. Недостаточность ГР, обу­

словленная пангипопитуитаризмом или только от­

сутствием самого ГР, особенно опасна у детей, по­ скольку нарушает их способность к нормальному росту. Другие метаболические последствия этой не­ достаточности менее опасны. Значение различных аспектов действия ГР наглядно иллюстрирует суще­

ствование разных видов карликовости (табл. 45.3). Карлики с дефицитом ГР нормально реагируют на

экзогенный ГР. Описаны два типа резистентности органов-мишеней к гормону. При каР_1ИКОВОСТИ Ла­

рона присутствуют избыточные количества ГР-N, но

отсутствуют рецепторы ГР в печени. У пи('меев, по­

видимому, имеет место пострецепторный дефицит

в действии ГР, вследствие чего сохраняются только опосредованные ИФР-I эффекты гормона.

Если избыток ГР (обусловленный обычно ацидо­ фильной опухолью гипофиза) возникает до зараста­ ния эпифизарных щелей (когда еще возможен уско­ ренный рост длинных костей), у больного развивае­ тся гигантизм. Если же избыточная секреция ГР на­

чинается после зарастания эпифизарных щелей

и прекращения роста длинных костей, наблюдается акромегалия. Акральный рост костей приводит к ха­ рактерным изменениям лица (выступающая че­ люсть, огромный нос) и увеличению размеров ки­ стей, стоп и черепа. Другие симптомы включают

разрастание внутренних органов, истончен,ие кожи

и различные метаболические расстройства, в том числе сахарный диабет.

Понимание механизмов регуляции секреции ГР

помогает анализировать результаты клинических те­

стов, применяемых для диагностики перечисленных

нарушений. Больные с дефицитом ГР утрачивают способность к повышению его уровня в ответ на ин­

дуцированную гипогликемию, введение аргинина

или лево-ДОФА. У больных с обусловленным опу­

холью избытком ГР (гигантизм или акромегалия) не

происходит уменьшения количества гормона при

введении глюкозы.

Пролактин (IIPЛ: лактогенный гормон, маммотропнн, Jlютеотропный гормон)

А. Синтез и структура. Пролактин (ПРЛ)­

белковый гормон с мол. массой около 23000; его первичная структура представлена на рис. 45.6. Пролактин секретируется лактотрофами - ацидо­

фильными клетками передней доли гипофиза. Коли­

чество и размеры этих клеток возрастают в пери­

од беременности. О сходстве в структуре и функ­

ции между пролактином, гормоном роста и хорио­

ническим соматомаммотропином уже говорилось

выше.

Б. Регуляция секреции. Раннее и важное наблюде­

ние, сделанное в ходе изучения регуляции секреции

пролактина, заключалось в том, что этот процесс

в отличие от секреции других гормонов гипофиза

усиливается при помещении железы вне турецкого

седла или при полном пересечении ножки гипофиза. Отсюда следует, по-видимому, что секреция пролак­ тина может находиться под тоническим ингибитор­

ным контролем со стороны гормона. тормозящего

его высвобождение (пролактостатина), и этим гор­ моном. вероятно, является дофамин. Гипофизарные

клетки обладают рецепторами дофамина; дофамин

снижает секрецию пролактина и подавляет транс­

крипцию пролактинового гена, возможно, путем

уменьшения уровня сАМР. Лево-ДОФА, ис­ пользуемый в клинике предшественник дофамина, ингибирует секрецию пролактина и в то же время стимулирует секрецию ГР. В торможении секре­ ции пролактина участвует и гонадолиберин-ассо­ циированный пептид (ГАП; рис. 45.2). Что ка­ сается положительной реГУЛЯIIИИ секреции пролак­ тина, то наличие пролактин-высвобождающего гор­ ~OHa (пролактолиберина) нельзя считать твердо установленным. Уровень пролактина возрастает на поздних сроках беременности и при _'1актации. Фи­

зиологическим индуктором секреции пролактина

является раздражение груДIIЫХ сосков, процесс се­

креции активируют также стресс. сон и сексуальные

контакты.

В. Физиологическое и биохимическое действие. Пролактин участвует в инициации и поддержании

лактации у млекопитающих. В фИЗИОЛOI'ичсских ко­

личествах он влияет Hd ткань молочной железы только TOI да, когда она испытывает действие жен­

ских ПО_lОВЫХ гормонов. Однако в избыточных коли­

чествах пролактин может стимулировать развитие

железы у овариэктомированных самок, а также

у самцов. У грызунов пролаКТIfН способен поддер­

живать существование желтых тел - отсюда назва­

ние «J1Юl'еотропный гормон». Родственные ему моле­ кулы. по-ви,rщмому, обеспечивают адаптацию мор­

ских рыб к пресной воде, линьку рептилий и продук­

цию молочка :юбом птиц. Внутриклеточный медиа­ гор действия пролактина неизвестеп. Высказано

г. Патофизиология. Опухоли, состоящие из про­

лактин-секретирующих клеток, вызывают у женщин

аменорею (прекращение менструаций) и галакторею

(истечение молока из грудных желез). С избытком

пролактина связаны гинекомастня (увеличение груд­

ных желез) у женщин и импотенция у мужчин.

Хорноническнй соматомаммотропнн (ХС; плацентарный лактоген)

Этот последний член семейства гр-прл-хс не выполняет у человека строго определенной функ­ ции. При биологических испытаниях он проявляет

лактогенную и лютеотропную активность, а его ме­

таболические эффекты качественно сходны с дей­

ствием гормона роста, включая торможение погло­

щения глюкозы, стимуляцию высвобождения сво­ бодных жирных кислот и глицерола, усиление за­

держки азота и кальция (несмотря на повышение вы­ деления кальция с мочой), а также снижение мочевой

экскреции фосфора и калия. ХС может поддержи­

вать рост развивающегося плода, однако и в тех слу­

чаях, когда ни у плода, ни в плаценте нет генов груп­

пы гр-хс (кроме генов ГР-N и XC-L), внутри­ утробное развитие плода и рост младенца в неона­ тальном периоде протекают нормально. Поскольку

2. ГРУППА ГЛИКОПРОТЕИНОВЫХ ГОРМОНОВ

Наиболее сложные из известных до сих пор бел­

ковых гормонов-это гликопротеиновые гормоны

гипофиза и плаценты: тиреотрошlый гормон (тирео­ тропин; 1ТГ), moтеинизирующий гормон (лютропин;

ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (фоллитро­

пии; ФСГ) и хорионический гонадотропин (ХГ). Все они влияют на различные биологические процессы и в то же время обладают выраженным структур­ ным сходством. Эта группа гормонов присутствует

у всех млекопитающих, гормоны со сходным дей­

ствием найдены и у более низких форм, а молекулы с активностью ТТГ и хг человека (хгч) обнаруже­ ны у бактерий. Перечисленные соединения, подобно

другим пептидным и белковым гормонам, взаимо­

действуют с рецепторами клеточной поверхности и активируют аденилатциклазу; таким образом, они используют сАМР в качестве внутриклеточного ме­

диатора.

Каждый из рассматриваемых гормонов состоит

из двух субъединиц, а и ~, соединенных нековалент­

ной связью. а-Субъединицы всех гормонов иден­

тичны в пределах вида, кроме того, имеет место зна­

чительная межвидовая их гомология. Специфиче­

ская биологическая активность определяется ~-

субъединицей, которая также обладает высокой кон­

сервативностью в составе разных гормонов, но все

же значительно меньшей, чем а-субъединица. Сама

по себе Р-субъединица неактивна, и рецепrорное ра­ спознавание включает взаимодействие с определен­ ными участками обеих субъединиц. Межмолекуляр­

ные и межвидовые молекулярные гибриды полно­

стью сохраняют активность; например, гибрид

ТТГо-ЛГр обладает активностью ЛГ, а гибрид ТТГо человека- ТТГр мыши- активностью мы­

шиного ТТГ. Таким образом, видовые различия а­

и Р-субъединиц не отражаются на их способности

к ассоциации и на биологической функции домена Р­

субъединицы. Каждая субъединица синтезируется при участии своей мРНК, производной отдельного

гена. Можно полагать, что все гормоны данной

группы образовались на основе общего гена­

предшественника, давшего две молекулы, а и Р, по­

следняя из которых обеспечила в дальнейшем возни­

кновение различных гормонов.

О структуре этих соединений известно довольно

много. Например, известно, что С-концевой пента­ пептид а-субъединицы важен для рецепторного связывания, но не для ассоциации с p-субъединицеЙ. Отличительной особенностью гормонов гликопро­

теиновой группы является гликозилирование их мо­ лекул. В каждом гликопротеиновом гормоне а­

субъединица содержит два, а Р-субъединица- один

или два связанных с аспарагином сложных олигоса­

харида. Возможно, что гликозилирование необходи­ мо для взаимодействия а- и Р-субъединиц. В составе

а-субъединицы присутствует 5, а Р-субъединицы - 6 s- -S-связеЙ.

В гипофизе и плаценте найдены свободные а­

субъединицы. Установлено, что трансляция а- и Р­ субъединиц осуществляется разными мРНК, и это

подтверждает концепцию о раздельной регуляции их

синтеза и о лимитирующей роли Р-субъединицы в образовании целого гормона. Все молекулы синте­

зируются как препрогормоны и подвергаются

в клетке посттрансляционному процессингу с обра­ зованием гликозилированных белков.

Гонадотропнны (ФСГ, ЛГ, ХГ)

Эти гормоны обеспечивают гаметогенез и сте­ роидогенез в половых железах. Все они являются

гликопротеинами с мол. массой около 25000.

А. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, фод­ литропин). ФСГ связывается со специфическими ре­

цепторами на плазматических мембранах клеток­ мишеней: фолликулярных клеток яичников и клеток

Сертоли в семенниках. При этом имеет место акти­ вация аденилатциклазы и повышенное образование

сАМР. ФСГ стимулирует рост фолликулов, подго­

тавливает их к индуцирующему овуляцию действию ЛГ и усиливает вызываемую ЛГ секрецию эстроге-

нов. У самцов он связывается с клетками Сертоли,

индуцируя в них синтез андроген-связывающего бел­ ка, который, по-видимому, участвует в транспорте

тестостерона к семявыносящим канальцам и эпиди­

димису (придатку яичка); благодаря этому механиз­

му достигается высокая локальная концентрация те­

стостерона, требующаяся для сперматогенеза. ФСГ

стимулирует рост семенных канальцев и семенников

ииграет важную роль в инициации сперматогенеза.

Вотсутствие ФСГ семенники атрофируются и обра­

зования спермы не происходит. Гормон также уси­

ливает синтез эстрадиола в изолированных клетках

Сертоли. Роль этого процесса в физиологии мужско­ го организма неясна. Концентрация ФСГ в плазме

низка у детей и возрастает в ходе полового созрева­ ния. Появление пульсирующей секреции ФСГ и ЛГ,

в особенности во время сна, свидетельствует о всту­

плении организма в период полового созревания.

Содержание ФСГ у самок изменяется циклически,

причем пик во время овуляции или совсем незадошо

до нее в 1О раз превышает базальный уровень.

Б. Лютеинизирующий гормон (ЛГ, лютропин). ЛГ связывается со специфическими рецепторами плаз­ матических мембран и стимулирует образование

прогестерона клетками желтых тел и тестостерона

клетками ЛеЙдига. Роль внутриклеточного сигнала действия ЛГ играет сАМР. Этот нуклеотид имити­

рует действие ЛГ, которое заключается в усилении

превращения ацетата в сквален (предшественник

в синтезе холестерола) и в повышении образования

2а-гидроксихолестерола из холестерола, представ­ ляющего собой необходимый этап биосинтеза про­

гестерона и тестостерона. Отмечается тесное сопря­

жение между связыванием ЛГ и продукцией сАМР,

однако стероидогенез происходит и при очень не­

большом увеличении концентрации сАМР. Следова­

тельно, в этой реакции участвуют резервные рецеп­

торы (см. рис. 43.3). Длительное воздействие ЛГ

приводиткдесенситизаЦИИ,обусловлеННОЙ,вероятно, понижающей регуляцией рецепторов ЛГ.

Зависимый от эстрадиола пик секреции ЛГ в се­

редине цикла индуцирует овуляцию у женщин, при

этом ЛГ требуется для поддержания желтого тела,

представляющего собой трансформированный фол­

ликул, КОТОРЫЙ наряду с эстрадиолом начинает Bы­ рабатывать прогестерон. После оплодотворения

иимплантации яйцеклетки функция ЛГ переходит

кгормону плаценты хорионическому гонадотропину

(ХГ). В течение первых ~8 нед беременность под­

держивается желтым телом, затем сама плацента на­

чинает вырабатывать прогестерон в количестве, до­ статочном для продолжения беременности, но про­

дукция ХГ при этом продолжается.

у самцов ЛГ повышает образование тестостеро­

на, который совместно с ФСГ стимулирует сперма­

тогенез. Системные эффекты гормона включают

развитие вторичных половых признаков, развитие

и поддержание акцессорных половых органов, в том

числе простаты, семявыносящих протоков и семен­

ных пузырьков.

В интерстициальных клетках негерминативных

тканей яичника ЛГ может индуцировать образова­

ние ряда андрогенов и их предшественников, в част­

ности андростендиона, дегидроэпиандростерона

и тестостерона. У больных с поликистозом яичников

(синдром Штейна-Левенталя) отмечается повы­ шенный уровень ЛГ, увеличенная продукция андро­

генов, снижение фертильности, увеличение массы те­ ла и усиленный рост волос на теле и лице. Предпола­

гают, что этот синдром обусловливается гиперак­ тивностью яичниковой струмы.

В. Хорионический гонадотропии человека (ХГЧ).

ХГЧ представляет собой гликопротеин. синтезируе­

мый клетками СИНЦИ1 иотрофобласта плаценты. Он

имеет структуру аР-димера, характерную для дан­

ной группы гормонов, и наиболее близок к ЛГ. Со­

держание ХГЧ в крови и моче возрастает вскоре по­ сле имплантации (см. выше), и поэтому его опреде­

ление лежит в основе многих методов диагностики

беременности.

г. Реrуляция секреции ЛГ и ФСГ. Секреция ЛГ

и ФСГ регулируется стероидными половыми гормо­

нами по классической петле отрицательной обрат­

ной связи. Длительное введение половых гормонов

подавляет секрецию ЛГ и ФСГ. Кастрация или фи­ зиологическая атрофия яичников в период менопау­

зы сопровождаются гиперсекрецией обоих гонадо­ тропинов. Регуляция их секреции может осуществлять­

ся и по механизму положительной обратной связи:

эстрадиол (у некоторых видов- прогестерон или

20а-гидроксипрогестерон) вызывает или «разре­

шает» овуляторный подъем высвобождения ЛГ. Се­ креция ЛГ и ФСГ носит 'Эпизодический характер, что особенно наглядно проявляется во время пубертат­ ного периода. Среднее содержание обоих гормонов

в плазме сильно варьирует, демонстрируя пики в се­

редине менструального цикла.

Высвобождение ЛГ и ФСГ регулируется одним и тем же гипоталамическим фактором, называемым rонаДОТРОПИН-РИЛИЗИШ'-I"ОРМОНОМ (ГнРГ, гонадолибе­ рин). Он представляет собой декапептид, N-концевая

аминокислота которого, пироглутамат, является ци­

клизированным производным глутамата (табл. 45.2). Высвобождение гонадолиберина тормозится

гормонами органов-мишеней тестостероном и эстрадиолом, а также эндорфином. Гонадолибе­

рин оказывает прямое действие на переднюю долю

гипофиза, стимулируя секрецию гонадотропинов с помощью кальций-фосфолипид-зависимого меха­ низма. Хотя дЛЯ ФСГ и ЛГ не найдено отдельных рилизинг-факторов, концентрация обоих гонадотро­

пинов в плазме не всегда изменяется параллельно.

цитов, отмечается повышенный уровень ФСГ. Эти

и другие данные позволили предположить существо­

вание тестикулярного фактора, который подавляет высвобождение ФСГ (он назван ингибином). В на­ стоящее время ингибин очищен и его физиологиче­ ская роль доказана. Различные аналоги гонадолибе­ рина испытывают на их способность стимулировать

фертильность или, наоборот, оказывать контрацеп­

тивный эффект.

Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин)

А. Структура и механизм действия. Тиреотроп­

ный гормон представляет собой гликопротеин с a~­

димерной структурой и мол. массой около 30000.

Подобно другим гормонам данной группы, он

связывается с рецепторами плазматических мембран и активирует аденилатциклазу. Последующее увели­ чение уровня сАМР обусловливает действие ТТГ на биосинтез тиреоидных гормонов. Менее ясна связь

сАМР с трофическими воздействиями ТГГ на щито­

видную железу.

Тиреотропин оказывает существенное влияние на

функцию щитовидной железы. Эффекты, вызьmае­ мые им (их время исчисляется минутами), включают стимуляцию всех стадий биосинтеза трииодтирони­

на (Тз) и тироксина (Т4), в том числе концентрирова­

ние и органификацию иодида, конденсацию иодти­ ронинов и гидролиз тиреоглобулина. Наряду с этим

ТТГ вызывает в щитовидной железе и хронические

эффекты, для проявления которых требуется не­

сколько дней. К ним относятся повышение синтеза белков, фосфолипидов и нуклеиновых кислот, увели­

чение размеров и количества тиреоидных клеток.

Долговременные метаболические эффекты ТТГ обу­

словливаются образованием и действием тиреоид­

ных гормонов.

Б. РеrуЛЯЦIIЯ секреции тrг. Высвобождение ТТГ регулируется системой отрицательной обратной

связи, которая включает гормоны железы-мишени

(трииодтиронин и тироксин), а также гипоталамиче­ ским тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ). Схема

регуляции детально представлена на рис. 46.4.

ТРГ (тиролиберин) - нейтральный трипептид, состоящий из пироглутаминовой кислоты, mстиди­

на и пролинамида (табл. 45.2). Он не имеет видовой специфичности; химическое метилирование ГИСТИДИ­

нового остатка в третьем положении приводит к во­

сьмикратному повышению активности ТРГ. Этот гормон стимулирует секрецию ТТГ и увеличивает

уровень сАМР уже на первой минуте, однако его

действие, по-видимому, теснее связано с Са2+­ фосфолипид-зависимым механизмом, как это имеет место и в случае ГнРГ (гонадолиберина). Продолжи­ тельное воздействие ТРГ на клетки также приводит

к их десенситизации.