Биохимия Р.Марри

"'---Хопестероп

МИТОХОНДРИR

Прегненопон

Рис. 48.4. Внутриклеточная локализация последовательных этапов биосинтеза I-,~ЮКОРТИКОИДОВ_ В ходе стероидогенеза

в клетках надпочечников происходи 1- чепночное движение

предшественников гормонов между митохондриями

и эндоплазматическим реТИКУ"lУ:\ЮМ. Участвующие фер­

роксилаза, 5) 11 (3-гидроксилаза. (Slightly modified and reproduced. with permission from Hardil1d B_W. Page 1135 in Endocrinology v.2. Dehroot L. У [editior]_ Crul1e ашt Stratton. 1979.)

ДЭА быстро модифицируется путем присоединения

сульфата, причем примерно половина ДЭА сульфа­

тируется в надпочечниках, а остальная часть в пече­

ни. Сульфатированный ДЭА биологически неакти­ вен. но удаление сульфатной группы восстанавли­ вает активность. ДЭА-это в сущности прогормои, поскольку под действием 3В-ОН-СД и 65.4_ изомеразы этот слабый андроген превращается в бо­ лее активный андростендион. В небольшом количе­

стве андростендион образуется в надпочечниках

и при воздействии лиазы на 17а-гидроксипрогес­ терон. Восстановление андростендиона по поло­

жению C-17 приводит к образованию тестостерона -

самого мощного андрогена надпочечников. Одна­

ко по этому механизму в надпочечниках синтезиру­

ется лишь малое количество тестостерона, а в основ­

ном это превращение протекает в других тканях.

Из венозной крови, оттекаюшей от надпочечни­ ков, можно выделить в небольших количествах и другие стероиды, в том числе ll-дезок­ сикортикостерон, прогестерон, прегненолон, 17a-

гидроксипрогестерон и очень немного эстрадиола,

образованного путем ароматизации тестостерона.

Продукция этих гормонов надпочечниками столь

низка, что не играет существенной роли на фоне про­

дукции дргих желез.

48

СЕКРЕЦИЯ. ТРАНСПОРТ

И МЕТАБОЛИ'Jl\'1 СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Секреция

Стероидные гормоны практически не накапливаю­

тся (может быть, и совсем не накапливаются) в клет­ ках надпочечников, а высвобождаются в плазму по

мере образования. Выделение кортизола происходит

с периодичностью, определяемой суточным ритмом

высвобождения АКТГ.

Транспорт в крови

А. Г.'IlOкокортикоиды. Кортизол В плазме крови находится в связанной с белками и свободной фор­ мах. Основной связывающий белок плазмы- это а­ глобулин, называемый транскортином (кортикосте­ роид-связывающий белок). Транскортин вырабаты­ вается в печени, и синтез этого белка, как и тироксин­ связывающего глобулина (тег), стимулируется 'Эстрогенами. При содержании кортизола в плазме крови в пределах нормы большая часть гормона

связана с транскортином и значительно меньшее ко­

личесгво-с альбумином. Степень прочности связывания определяет биологический период полу­ жизни различных глюкокортикоидов. Так, кортизол

прочно связывается с транскортином и его (. 2

составляет 1,5-2 ч, тогда как кортикостерон, связы­ вающийся слабее, имеет tl/2 менее 1 ч. Транскортин

связывает не только глюкокортикоиды; дезоксикор­

тикостерон и прогестерон взаимодействуют с этим

белком с достаточно высоким сродством, так что способны конкурировать с кортизолом. Несвязан­ ный (свободный) кортизол составляет около 8% об­

щего количества этого гормона в плазме крови

и представляет собой биологически активную фрак­

цию.

Б. Минералокортикоиды. Альдостерон -самый активный из природных минералокортикоидов - не имеет специфического транспортного белка в плаз­ ме, но образует слабые связи с альбумином. Корти­ костерон и 11-дезоксикортикостерон - стероиды, обладающие минералокортикоидным действием,­ связываются с транскортином. Эти сведения важны

для понимания механизма действия альдостерона (см. ниже).

Метаоолизм и экскреция

А. ГJlЮКОКОРТИКОИДЫ. Кортизол И продукты его метаболизма составляют около 80% 17-

гидроксикортикоидов плазмы крови: остальные

20% приходятся на кортизон и ll-дезоксикортизол.

Около половины всего количества кортизола (а так­ же кортизона и ll-дезоксикортизола) присутствует

рогеназной реаКllИИ, протекающей при участии

NADPH, а также восстановления З-кетогруппы в обратимой дегидрогеназной реаКllИИ. Значитель­

ные количества всех этих соединений подвергаются

дополнительной модификации, образуя КОНЪЮI'ат­ ные связи по положению С-З с глюкуронидом И В ме­ ньшей степени с сульфатом. Благодаря этой моди­

фикации, которая протекает в первую очередь в пе­

чени, липофильные молекулы стероида становятся

водорастворимыми и способными экскретирова­

ться. У человека большая часть конъюгированных

стероидов, попадающих в кишечник вместе с жел­

чью, подвергается обратному всасыванию, поступая

в кишечно-печеночный кровоток. Около 70% конъю­ гированных стероидов жскретируется с мочой, 20% - с калом, остальное выделяется через кожу.

Б. МинераЛОКОРТИКОИДLJ. Альдостерон очень бы­

стро удаляется из крови печенью, что, несомненно,

связано с отсутствием в плазме соответствующего

белка-переносчика. В печени гормон превращается в тетрагидроальдостерон-З-глюкуронид, экскрети­ руемый с мочой.

В. Андрогены. Андрогены выводятся из организ­

ма в виде 17-кетостероидов, включающих ДЭА (сульфат), а также андростендион и его метаболиты. Тестостерон, секретируемый надпочечниками в не­ больших количествах, не относится к 17-

кетостероидам, но в печени около половины всего

тестостерона превращается в андростерон и ЭТИОХО­

ланолон. которые являются 17-кетостероидами.

РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ

глюкокортикоидныe гормоны

Гипоталамус

Быстрый ответ

~ Уровень

Уровень свободного

кортизола в плаЗме

Рис. 48.5. Регуляция биосинтеза кортизола по механизму

обратной связи. Сплошные линии - стимуляция; штрихо­ вые линии - ингибирование.

ламусом, что ведет к снижению выработки АКТГ

гипофизом, а соответственно и кортизола­ надпочечниками; таким образом выполняется вто­

рая половина петли обратной связи. Этот сложный механизм обеспечивает быструю регуляцию уровня

кортизола в крови.

Высвобождение АКТГ (и секреция кортизола) ре­

ний, а также с дальними перелетами через несколь­

ко часовых поясов.

На секреllИЮ кортизола влияют также физиче­

ский и эмоциональные стрессы, состояние тревоги,

страха, волнения и боль. Эти реакции могут нивели­

ровать воздействия системы отрицательной обрат­

ной связи и суточного ритма.

Минералокортикоидные ropMoHbl

Продукция альдостерона клетками клубочковой

зоны регулируется совершенно иначе: основными ре­

гуляторами в этом случае служат система ренин­

ангиотензин и калий, но участвуют в этом процессе также натрий, АКТГ и нейрональные механизмы.

А. Система ренин-ангиотензии. Эта система уча­

ствует в регуляции кровяного давления и электро­

Таблица 48.3. Факторы. влияющие на высвобождение рени­

на

нов

Калий

Вазопрессин Ангиотензин 11

литного обмена. Основным гормоном при этом является 8нгиотензин П - октапептид. образую­ щийся из ангиотензиногена (рис. 48.6). Ангиотензи­ ноген-это u2-глобулин, синтезируемый печенью; он служит субстратом для репина - фермента, про­

дуцируемого юкстагломерулярными клетками почеч­

ных афферентных артериол. Локализация этих кле­ ток делает их особенно чувствительными к измене­ ниям кровяного давления; многие физиологические регуляторы высвобождения ренина (табл. 48.3) дей-

ствуют через почечные барорецепторы. Юкстагломе­

рулярные клетки чувствительны также к изменениям

концентрации Na +и К-1- В жидкости, протекающей через почечные канальцы; вследствие этого любая комбинация факторов, вызывающая снижение объ­

ема жидкости (обезвоживание, снижение кровяного

давления, потеря жидкости или крови) либо сниже­

ние концентрации NaCl, стимулирует высвобожде­

ние ренина. На высвобождение ренина оказывают

влияние центральная нервная система, а также изме-

нения положения тела. Соответствующие сигналы

передаются по симпатическим нервам к юкстагломе­

рулярным клеткам, действуя по механизму, не зави­

сящему от барорецепторов и солевого эффекта,

а опосредованному ~-адренергическим рецептором.

Ренин, воздействуя на свой субстрат-

ангиотензиноген, превращает его в декапептид ан­

гиотензин 1. Глюкокортикоиды и эстрогены активи­

руют синтез ангиотензиногена в печени. Вызываемая этими гормонами гипертензия может быть частично

обусловлена повышением уровня ангиотензиногена

в плазме крови. Поскольку концентрация этого бел­ ка в плазме близка к км, его воздействия с ренином,

небольшие изменения этой концентрации могут си­ льно сказаться на образовании ангиотензина Н.

Ангиотензнн-превращающнй фермент- гликопротеин, выявленный в легких, эндотелиальных

клетках и в плазме крови, отщепляет от ангиотен­

зина 1два С-концевых аминокислотных остатка, пре­ вращая его в ангиотензин Н. Эта реакция, видимо,

не является скорость-лимитирующей. Различные но­

напептиды- аналоги ангиотензина 1- способны ишибировать превращаЮIlIИЙ фермент и потому ис­

пользуются для лечения ренин-зависимой гипер­ тензии. Превращающий фермент расщепляет также

брадикинин, мощное сосудорасширяюшее средство. Таким образом, этот фермент повышает кровяное

давление двумя различными путями.

Ангиотензин II увеличивает кровяное давление,

вызывая сужение артериол, и является самым силь­

нодействующим из известных вазоактивных аген­

тов. Кроме того, он тормозит высвобождение рени­

на юкстагломерулярными клетками и оказывает си­

льное стимулирующее действие на выработку альдо­

стерона. Несмотря на то что этот эффект на надпо­

чечники является прямым, на продукцию кортизола

ангиотензин 11 не влияет. У некоторых видов живот­ ных ангиотензин II превращается в гептапептид ан­ гиотензин 111 (рис. 48.6) в результате отщепления

остатка Asp'. Стимулируюшее действие на продук­ цию альдостерона у обоих ангиотензинов примерно одинаково. У человека уровень ангиотензина Н

в плазме крови в 4 раза выше, чем ангиотензина HI,

так что именно октапептид оказывает основной

эффект. Ангиотензины Н и IП быстро инактивирую­

тся под действием анrиотензиназ.

Ангиотензин Il связывается со специфическими

рецепторами клубочковых клеток. Содержание этих

рецепторов зависит от «повышающей регуляции» со

стороны ионов калия и самого гормона. а также «по­

нижающей регуляции» низкими концентрациями ка­

лия; таким образом. этот ион играет центральную роль в действии ангиотензина II на надпочечники.

При данном гормон-рецепторном взаимодействии

не происходит активации аденилатциклазы, так что

сАМР, по-видимому, не участвует в механизме дей­ ствия ангиотензина П.

Действие этого гормона, стимулирующего пре­

вращение холестерола в прегненолон и кортикосте­

рона в 18-гидроксикортикостеРОll и альдостерон,

может быть опосредовано изменениями концентра­

ции внутриклеточного кальция и метаболитов фо­

сфолипидов по механизму, сходному с описанным в гл. 44. Определенную роль может играть и биосин­

тез простаглаидинов, судя по тому, что простаглан­

дины Е. и Е2 стимулируют высвобождение альдосте­ рона, а F.o и F20-тормозят; В целом это типично

для опосредованных простагландинами реакций.

Ингибитор биосинтеза простагландинов индомета­ цин тормозит как базальное, так и стимулированное

ангиотензином П высвобождение альдостерона. Б. Калий. Секреция альдостерона зависит от из­

менений уровня калия в плазме: увеличение калия

всего лишь на 0,1 м-экв/л стимулирует секрецию,

а снижение на ту же величину тормозит синтез и се­

крецию гормона. Эффект К+ не зависит от уровней

Na+ и ангиотензина Н в плазме крови. Продолжите­

льная гиперкалиемия приводит к гипертрофии клу­

бочковой зоны и повышению чувствительности ее

клеток к ионам калия. К+ воздействует на те же фер­

ментативные этапы, что и ангиотензин Н, но меха­ низм его эффекта не известен. Подобно ангиотензи­

ну П, к+ не влияет на биосинтез кортизола.

В. АКТГ. У человека быстрое, краткосрочное

снижение уровня АКТГ (например, в результате ги­ пофизэктомии или подавления секреции глюкокор­

тикоидами) мало сказывается на продукции альдо­ стерона, но хроническая недостаточность АКТГ мо­

жет ослаблять действие других регуляторов (ангио­

тензина Н, Na +, к+) на содержание альдостерона в крови. У других видов (например, у крыс) АКТГ играет более важную роль в выработке альдостеро­ на: на изолированных клетках клубочковой зоны по­

казано, что он стимулирует синтез сАМР и началь­

ные этапы стероидогенеза.

Г. Натрий. Недостаточность Na+ усиливает про­

дукцию альдостерона, а нагрузка ионами натрия

снижает ее, однако эти эффекты большей частью

опосредованы системой ренин- ангиотензин. Воз­ можно и прямое воздействие Na + на синтез альдо­

стегона, но этот эффект слаб, кратковременен и тре­

бует высоких концентраций Na + •

ВОЗДЕЙСТВИЕ СТЕРОИДНЫХ

ГОРМОНОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ

НА МЕТАБОЛИЗМ

Утрата кортикоидной функиии надпочечников ведет (в отсутствие заместительной терапии) к лета­

льному исходу. У человека лечение надпочечниковой

недостаточности минералокортикоидами обычно не

дает должного эффекта: критически важными в этом

состоянии являются, очевидно, глюкокортикоиды.

У крыс, напротив, замещение минералокортикоида-. ."

ми оказывается вполне успешным. Избыточное либо

недостаточное содержание в крови глюкоили мине­

ралокорпtкоидов (незC:l.ВИСИМО от причины сдвига)

вызывае r ш;лый ряд серьезных осложнений. непос­

редственно обусловленных влиянием э гих гормонов

на обмен вешеств. Лишь некоторые из биохимиче­

ских и физиологических эффектов указанных гормо­ нов будут рассмотрены в данной главе.

глюкокортикоидные гормоны

ко в глюконеогенезе исследованные ферменты

играют, видимо, скромную роль. Ферментом, ли­

митирующим скорость глюконеогенеза, является

фосфоенолпируват-карбоксикиназа (ФЕПКК) (см.

рис. Синтез этого фермента усиливается глю­ кагоном (действуюшим через сАМР) 11 в меньшей степени глюкокортикоидами. Сочетание этих гормо­ нов дает а.LUШГИВНЫЙ эффект. Инсулин тормозит син­ тез ФЕПКК, оказывая более сильное действие, чем

оба индуктора вместе взятые. Все эти эффекты про­

являются на уровне транскрипции генов.

А. Промежуточный обмен веществ

1. Г~lюконеогенез. Само название «глюкокорти­

коидные I'ОРМОНЫ» связано со способностью гормо­

нов этой группы стимулировать образование глюко­ зы. Стимуляция обеспечивается координированным

гормональным воздействием на разные ткани и раз­ ные метаболические последовате:lЬНОСТИ и включаеl

как катаболические, так и анаболические эффекты.

Глюкокортикоиды способствуют повышению вы­ работки глюкозы в печени посредством 1) увеличе­ ния скорости глюконеогенеза: 2) стимуляции высво­ бождения аминокислот - субстратов глюконеогене­ за- из периферических тканей (мышечной, ЛИ:\1- фоидной) через активацию катаболических проuес­

сов; 3) «пермиссивного действия», позволяюшего

другим гормонам стимулировать ключевые метабо­

лические процессы, в том ЧИС..'lе глюконеогенез,

с максимальной эффективностью. Эта активность

глюкокортикоидов проявляе[ся )' голодных живот­

IIЫХ И животных С инсулиновой недостаточностью:

у сытых животных глюкокортикоиды необходимы

для проявления максимального эффекта других гор­ монов. Кроме того, глюкокортикоиды тормозят по­ требление и использование глюкозы во внепеченоч­

I1ЫХ гканях. В итоге результат их действия состоит

в повышении уровня глюкозы в плазме. У здоровых

животных это влияние уравновешивается инсули­

ном, оказывающим противоположный эффект. Сба­ лансированность этих двух воздействий обеспечи­

вает нормальный уровень глюкозы в крови; если же

имеет место инсулиновая недостаточность, то введе­

ние глюкокортикоидов вызывает гипеРIликемию;

впротивоположном случае - при недостаточносги

глюкокортикоидов- снижается вырабо гка глюко­

зы. уменьшаются запасы гликогена и резко возра­

стает чувствитеЛhНОСТЬ к инсулину.

Глюкокортикоидные гормоны усиливают глюко­

неогенез путем повышения количества (и активно­ сти) ряда ключевых ферментов в печени. Подробно изучена индукция отдельных ферментов (аланин­

аминотрансферазы. триптофаноксигенаЗЫ и тирозин­

аминотрансферазы), которые катализируют ско­

рость-лимитируюшие этапы деградаllНИ аминоки­

слот. На 'них примерах было показано, как [люко­

кортикоиды регулируют транскрипцию [енов, одна-

2. Синтез гликогеllа. Глюкокортикоиды увеличи­

вают запасы гликогена в печени как голодных, так

и сытых животных (на этой основе был разработан

метод определения эффективности ГЛIOкокортикоид­

ных гормонов). 'Это осушествляется посредством превращения неактивной формы гликогенеин [азы

в активную (<<Ь» в «а»), вероятно, путем активации

фосфатазы, которая способствует этому превраще­

нию.

з. ЛИIIИДIIЫЙ обмен. Избыточные количества

глюкокортикоидов стимулируют липолиз В одних

частях тела (конечности) и липогенез-в других (ли­ цо и туловище). Остается не ясным, обусловлен ли

этот липогенетический эффект прямым воздей­

ствием стероидов или он связан с тем повышением

уровня инсулина в крови, которое возникает в ответ

на избыток глюкокортикоидов. Все же в этом отно­

шении существует, очевидно, какая-то тканевая спе­

цифИЧНОСI'Ь, поскольку стимуляция липолиза либо :IИпогенеза в э[их условиях наблюдается отнюдь не

во всех чаС1ЯХ тела.

у людей. получающих глюкокортикоиды, возра­ стает уровень свободных жирных кислот в плазме

крови. Частично 'НО можно объяснить прямой СТИ­ МУЛЯllией липолиза. поскольку в опытах на изолиро­

ванных гепатоuитах -эти гормоны действительно

способствуют высвобождению жирных кислот. Кро­

ме того. глюкокортикоиды снижают потребление

и использование глюкозы жировой тканью и тем са­

мым уменьшают образование глицерола; поскольку ГЛИllерол необходим для этерификаllИИ жирных ки­

слот, снижение его содержания приводит к их высво­

бождению в плазму. В итOI е повышение концентра­

ции свободных жирных кислот в крови и сопряжен­

ное с ЭТИ~1 усиление их превращения в кетоны спо­

собствуют развитию кетоза, особенно при инсулин0-

вой недостаточности. Эти эффекты имеют большое

значение, но самое важное действие глюкокортикои­ дов на липидный обмен вытекает из их способности усиливать липолитическое действие катехоламинов и гормона роста. Ниже мы обсудим )тот «пермис­ сивный эффект» глюкокортикоидов.

4. Обмен белков и нуклеиновых кислот. Глюко­

кортикоиды В целом оказывают анаболическое дей­

ствие на обмен белков и нуклеиновых кислот в пече­ ни и катаболическое - в других органах, включая

мышпы. лимфоидные ткани, жировую ткань, кожу и кости. Такой характер действия соответствует об­

щему физиологическому эффекту этих гормонов, со­ стоящему в том, чтобы обеспечить оптимальные условия для глюконеогенеза. Механизм анаболиче­

ского действия описан довольно подробно; он вклю­

чает стимуляпию синтеза специфических генных про­

дуктов и соответствующее возрастание скорости

синтеза специфических белков. Молекулярный меха­

низм катаболических эффектов изучен недостаточно.

Б. Влияние глюкокортикоидов

на организм-хозяин

Защитные механизмы

1. Иммунологический ответ. Глюкокортикоиды

в высокой концентрации тормозят иммунологиче­

ский ответ организма-хозяина. Они вызывают ги­

бель лимфоцитов и инволюпию лимфоидной ткани, однако эти эффекты зависят от вида животного и ти­ па клеток. Например, лимфоциты мыши намного более чувствительны к указанному действию глюко­

кортикоидов, чем лимфоциты человека, а клетки­

предшественники у всех видов животных, по­

видимому, устойчивы к действию этих гормонов.

Глюкокортикоиды оказывают влияние на пролифе­ рапию лимфоцитов в ответ на антигены и в меньшей

степени - на митогены. Кроме того, они могут

влиягь и на некогорые другие этапы иммунного от­

вета, в том числе на пропессинг антигена макрофага­

ми, выработку антител В-лимфоцитами, супрессор­

ную и хелперную функции Т-лимфопитов и метабо­ лизм антител. Большая часть этих эффектов наблю­ дается при высоких (превышающих физиологиче­ ские) концентрациях глюкокортикоидов. т. е. при тех

дозах стероидов. которые используются для лечения

аутоиммунных заболеваний или для подавления ре­

акции отторжения при пересадке тканей. Вопрос

о роли физиологических концентраций этих гормо­

нов в модуляции иммунологического ответа остае­

тся открытым.

2. Противовоспалиrельный ответ. Способность

глюкокортикоидов подавлять воспалительную реак­

цию широко известна и именно на ней главным

образом баlируется применение этих гормонов

в клиникс. У грызунов глюкокортикоиды вызывают снижение числа циркулирующих лимфоцитов, моно­ питов И эозинофилов, вероятно, за счет лизиса кле­

ток. У человека такие же изменения обусловлены не гибелью клеток, а их переходом из сосудистого ру­

сла в костный мозг, лимфоидную ткань или селезен­

ку. В то же время эти гормоны повышают выход по­ лиморфноядерных лейкоцитов из костного мозга

и тем самым увеличивают число этих клеток в кро­

ви. Глюкокортикоиды тормозят также накопление

высвобождение из лейкоцитов веществ, участвую­

щих в воспалительной реакции (кининов, плазмино­ ген-активирующего фактора, простагландинов и ги­

стамина). Кроме того, в участках воспаления эти гормоны ингибируют пролиферацию фибробластов,

а также некоторые функции этих клеток, например

продукцию коллагена и фибронектина. Сочетание

указанных эффектов ведет к плохому заживлению ран, повышенной чувствительности к инфекции и снижению воспалительного ответа, что обычно на­

блюдастся у больных с избытком глюкокортикои­

дов.

В. Влияние глюкокортикоидов

на другие функции

1. Функции сердечно-сосудистой системы. Глюко­

кортикоиды необходимы для поддержания нормаль­

ного кровяного давления и минутного объема серд­

ца. При этом они, видимо, не оказывают прямого

физиологического действия, но требуются для про­ явления максимального эффекта катехоламинов (хо­

роший пример «пермиссивного действия» глюкокор­

тикоидов в отношении других гормонов).

2. 80дно-электролиmый обмен. У людей с недо­

статочностью глюкокортикоидов нарушается

экскреция воды. Это может быть связано с измене­ нием секреции АДГ. Действительно, было показано, что глюкокортикоиды тормозят секрецию АДГ; сле­

довательно, в отсутствие глюкокортикоидов уро­

вень АДГ может возрастать, что способствует за­

держке воды в организме. Кроме того, при глюко­ кортикоидной недостаточности падает скорость клу­

бочковой фильтрации, что может повлечь за собой

снижение клиренса несвязанной воды.

Подобно минералокортикоидам, глюкокорти­ коидные гормоны увеличивают выработку ангио­

тензиногена, а соответственно - и ангиотензина П;

в итоге они способствуют повышению кровяного

давления, усиливают задержку натрия и вызывают

выведение калия. Вместе с тем некоторые эффекты

глюкокортикоидов на электролитный обмен обу­

словлены собственной минералокортикоидной ак­

тивностью этих соединений.

3. Рост и развитие соединительной ткани, мышц и костей. Глюкокортикоиды в высокой концентра­ ции оказывают катаболический эффект. Они тормо­ зят рост и деление фибробластов, а также продук­ цию коллагена и фибронектина. Это ведет к ослабле­ нию структурной основы кожи и соответственно к типичным для избыточности глюкокортикоидов

в организме явлениям, а именно истончению кожи,

ее быстрой повреждаемости, плохому заживлению

ран.

Мышцы служат основным источником субстра­

тов глюконеогенеза-аминокислот, а потому

тикоидов. Это действие состоит в торможении син­

теза белков, РНК и ДНК и стимуляции распада РНК и белков. Тяжелая атрофия МЫШЦ и мышечная сла­

бость характерны для больных, длительное время подвергавшихся воздействию избытка глюкокорти­

коидов.

В костной ткани глюкокортикоиды тормозят де­ ление клеток и их функцию (отложение коллагена), а также усиливают действие ПТГ. Конечный резуль­ тат продолжительного действия этих гормонов­ уменьшение массы костей (остеопороз).

Г. Роль r люкокортикоидов в «стрессовых

реакциях»

Реакция типа «борьба или бегство» обсуждается

в гл. 49 в связи с мозговым веществом надпочечни­

ков, поскольку комплекс физиологических ответов, составляющий эту реакцию, опосредован в первую очередь катехоламиновыми гормонами. Однако глюкокортикоиды во многих случаях необходимы для проявления максимальной активности отдель­

ных компонентов реакции.

Более непосредственным образом глюко­

кортикоиды участвуют в физиологическом ответе на

острый стресс, связанный с хирургическим вмешате­ льством, травмой или инфекцией. В этих обстояте­

льствах секреция кортизола возрастает в несколько

раз, и если этот ответ ослаблен, то шансы на выжи­

вание значительно снижаются; в этих случаях помо­

гает заместительная терапия минералокортикоида­

ми, но введение глюкокортикоидов дает оптималь­

ный результат.

Минералокортикоидные гормоны

Минералокортикоидные гормоны воздействуют

на почки, стимулируя активный транспорт Na + в ди­

стальных извитых канальцах и собирательных тру­ бочках, причем конечный результат состоит в за­

держке Na + в организме. Кроме того, эти гормоны

способствуют выделению почками К+, Н+ и NH"'4

и влияют на транспорт ионов в других эпителиаль­

ных тканях: потовых железах, слизистой кишечника

и слюнных железах. Активность альдостерона пре­

вышает активность ll-дезоксикортикостерона (до­

К) в З~50 раз, а активность кортизола и кортико­

стерона- в 1000 раз. Как самый мощный из природ­

Hыx минералокортикоидов именно альдостерон

в основном обеспечивает минералокортикоидные

эффекты в организме человека. Однако кортизол, хотя и гораздо менее активный, вырабатывается со значительно большей скоростью и потому вносит существенный вклад в задержку Na+ и экскрецию К+ •

Что касается ДОК, то он секретируется в очень

малом количестве и имеет намного меньшее значе-

ние в этих процессах. Воздействие альдостерона на

транспорт катионов в почках не связано с какими­

либо изменениями почечного кровотока или скоро­ СТИ клубочковой фильтраllИИ; из этого следует, что

регуляция осуществляется прямым путем. Для про­

явления эффекта необходим синтез РНК и белка, в том числе, по-видимому, образование спеuифиче­ ских генных продуктов (см. ниже).

КЛАССИФИКАЦИЯ И МЕХАНИЗМ

ДЕЙСТВИЯ стЕроидныx ГОРМОНОВ

Глюкокортикоидиые ['ормоны

А. Классы ГЛlOкокортикоидвых гормонов. Нача­ льный этап действия глюкокортикоидных гормо­ нов-взаимодействие со спеllифическим рецепто­

ром. В результате этого взаимодействия рецептор

«активируется», что, как предполагается, необходи­ мо для связывания с ДНК. В целом существует высо­

кая степень корреляции между связыванием стерои­

да с рецептором и выраженностью определенного

биологического ответа. Эта корреляция сохраняется

в широком диапазоне активностей; так, если один

стероид обладает в 1О раз меньшим сродством к ре­

цептору по сравнению с другим, то и его биологиче­

ский эффект будет соответственно ниже (при дей­

ствии в одинаковых концентрациях). В действии сте­

роидных гормонов «резервные рецепторы» не уча­

ствуют.

Биологический эффект стероида определяется

как способностью связываться с рецептором, так

и концентрацией свободного гормона в крови. Возь­

мем, например, кортизол, кортикостерон и альдо­

стерон; все три гормона обладают высоким срод­

ством к глюкокортикоидному рецептору, однако

в физиологических условиях доминирует действие

кортизола, поскольку в плазме крови он содержится

в относительно высокой концентрации. Кортикосте­

рон может играть важную роль при некоторых пато­

логических условиях (недостаточность 17a-

гидроксилазы), но альдостерон никогда не достигает

такой концентрации в плазме крови, чтобы мог про­ явиться его глюкокортикоидный эффект.

Если сравнить различные стероиды по их способ­

ности опосредовать хорошо известный глюкокорти­

коидный эффект - ИНЛVI\ПИЮ фермента тирозин­

аминотрансферазы в печени,- то выявляется, что

эти гормоны можно разделить на четыре класса: аго­

НRcты, частичные aгoНRcTЫ, антагонисты и неактив­

ные стероиды (табл. 48.4).

Б. Глюкокортикоидный рецептор. Ряд биохимиче­

ских, иммунологических и генетических исследова­

ний позволил сформировать представление о глюко­

кортикоидном рецепторе (рис. 48.7). В его N-

концевой половине содержатся большая часть анти­

генных участков, а также область, модулирующая

Таблица 48.4. Классификаuии стероидов по их глюкокорти­ коидному эффекту

Агоиисты

Дексаметазон

Кортизол

Кортикостерон

Альдостерон Частичные агоиисты

11 (3-Гидроксипрогестерон

21-Дезоксикортизол

17а-Гидроксипрогестерон

Прогестерон

Аитагоиисты

Тестостерон 17(3-Эстрадиол

19-Нортсстостерон Кортизон

Неактивиые стероиды llа-Гидроксипрогестерон Андростендион

Ila. 17а-Метилтестостерон Тетрагидрокортизол

функцию промотора. В С-концевой области содер­ жатся ДИК-связывающие и гормон-связывающие саЙты. Домен, связывающий ДИК, расположен бли­

же к середине молекулы, тогда как домен, связываю­

щий гормон,-ближе к С-концу. Иекоторые области

в С-концевой половине рецептора гомологичны бел­ ку онкогена v-erb-A, а также ДИК-связываюшего участка в TFIIIA и соответствуюшей области в ре­

цепторах эстрогенов и прогестерона. Что касается аминокислотной последовательности рецептора, то

она была установлена на основе анализа молекул кДИК. При этом в ДИК-связывающем участке были выявлены две области, богатые остатками Cys- Lys-Arg. Сравнение этих областей с дрyrими извест­ ными белками, связывающими ДИК, например TFIIIA, показало, что здесь возможно образование складки в виде пальца (с цинком в середине); предпо­

лагается, что такая «пальцевая» структура внедряе­

В. Общая характеристика механизма действия. Схема механизма действия глюкокортикоидных гормонов описана в гл. 44 и изображена на рис. 44.1.

Многочисленные примеры подтверждают концеп­

цию о том, что эти гормоны влияют на специфиче­

ские внутриклеточные процессы путем изменения со­

держания в клетке критически важных белков, как правило, ферментов. Последнее определяется тем, что глюкокортикоиды способны регулировать

в клетках-мишенях скорость транскрипции специфи­

ческих генов. Для этого требуется, чтобы стероид­ рецепторный комплекс связался со специфическими областями ДНК вблизи сайта инициации транскрип­

ции и далее чтобы эти области определили специ­

фичность ответа. Каким именно образом это связы­

вание стимулирует или тормозит транскрипцию, как

обеспечивается тканевая специфичность, почему один и тот же ген может быть активирован в одной

ткани и ингибирован в дрyrоЙ.-эти и многие другие

принципиальные вопросы остаются открытыми.

Иллюстрацией современных представлений о ме­ ханизме действия стероидных гормонов может слу­

жить краткое описание того, как глюкокортикоиды

влияют на транскрипцию ДИК вируса рака молоч­ ной железы мыши. Система этого онкогенного виру­ са удобна тем, что эффект стероида проявляется на ней быстро и сильно, а молекулярная биология виру­ са подробно изучена. Комплекс глюкокортикоидный гормон-рецептор связывается с высокой избиратель­

ностью и специфичностью с областью ДНК виру­

са - глюкокортикоидным регуляторным элемен­

том, расположенным на несколько сотен пар основа­

ний выше сайта инициации транскрипции. В состав

глюкокортикоидного регуляторного элемента вхо­

дят последовательности, очень сходные с консенсус­

ной последовательностью AGA~ CA~. обнару­

женной в регуляторных элементах целого ряда генов,

регулируемых глюкокортикоидами. Нагруженный

рецептором глюкокортикоидный регуляторный эле­

мент стимулирует инициацию транскрипции вируса

транскрипции; кроме того, он работает независимо от своей ориентации вперед или назад. Такие свой­ ства позволяют рассматривать глюкокортикоидный

регуляторный элемент как энхансер транскрипции. Было показано, что ряд регулируемых глюкокорти­

коидами генов обладает теми же характеРИСlиками. Регуляция скорости транскрипции - это, по­

видимому, важнейший элемент механизма действия

глюкокортикоидных гормонов, но он не является

единственным. Удалось выявить, что эти гормоны

регулируют также процессинг и транспорт ядерных

транскриптов (например, а,-кислых глюкопротеи­

нов), скорость распада специфических мРНК (напри­ мер, гормона роста и фосфоенолпируват­ карбоксикиназы), наконец, посттраНСЛЯllИОННЫЙ процессинг (различные белки вируса опухоли молоч­ ных желез). Создается впечатление, что этот и дру­

гие классы стероидных гормонов способны действо­

вать на любом уровне переноса информации от ДНК к белку, причем относительное значение воз­

действия на каждом из уровней варьирует от сис ге­

мы к системе.

сходен с механизмом действия других стероидных

гормонов (рис. 48.R). Клетки-мишени содержат спе­ цифические реuеПТОРhI, связываюшие альдостерон. Образовавшийся гормон-рецепторный комплекс

связывается с хроматином и реГУ_lирует скорость

траНСКРИПllИИ специфических генов. Хотя спеllифиче­

ские генные продукты не БЬСIИ выделены, однако известно, что для проявлепия "Эффекта альдос герона требуется синтез РНК и белка. Предполагают, что

влияние альдостерона на транспорт ионов опосре­

довано определенными белками.

Б. Связывание аЛЬДОСl ерона с реuеllторами. В цито­

плазме и ядре K.letok-мишенеЙ выявлены рецепторы.

связывающие альдостеРОll с высоким сродством

(Кд...... 1 нмоль/л). Общее связывание (емкость реllеп­

торов) в цитоплазме в 80100 раз выше. чем в ядре:

однако по специфичности и аффинности связывание в ядре намного превосходит общую связывающую активность цитозоля. Как 06наружипось в опытах in vitro, в цитозоле присутствуют три типа связываю­ щих белков. Белки 1 и 11 типа связывают альдосте­

рон с высоким сродством, белки типа 111 - с низким.

Тип 1- это минералокортикоидный рецептор, а тип

А. Общая характеристика механизма действия. Механизм действия альдостерона в основных чертах

Рис. 48.8. Механизм действия альдостерона. Гормон инду­ цирует образование одного или более белков, которые

в свою очере.'\ь увеличивают проницаемость апикальной

(люминальной) мембраны по отношению к Na +, усили­

вают активный транспорт Na + из клетки через базальную

и латеральные мембраны в интерстициальное простран­ ство либо улучшают энергетическое обеспечение работы

Na +-насоса. (Modified from Еdеlmап S. Candidate mediators

iп the асtiоп of аldоstеrопе оп Na + -trапsроrt. Iп: МеmЬrапе

Тrапsроrt Processes, vol. 1. Ноffmап 1.F. [editior). Raven Press, 1978.)

1 жадно связывает альдостерон, но очень хорошо

связывает также ДОК и кортикостерон. Исходя из

того, что уровень каждого из }гих двух стероидов

в плазме намного выше, чем альдостерона. можно,

казалось бы, предположить, чго именно они будут

предпочтительно связывспься с рецептором типа 1 и,

слеДовательно. эффект альдостерона будет слабым. Однако вспомним. что в плазме крови ДОК и корти­

костерон связаны со стероид-транспор гирующим

белком транскортином, тогда ЮiК альдостерон не имеет специфического транспортнOI о белка. Отсюда следует, что в плазме эффективная «свободная» кон­

центрация альдостеРОllа выше, чем кортикостерона

или ДОК. Благодаря этому альдостерон беспрепят­ ственно проникает в клетки, и in vivo это обеспечи­

вает ему преимущество в конкурентном связывании

с рецептором типа 1.

В. Действие альдостеРОllа на транспорт ионов. Мо­

лекулярный механизм действия альдостерона на транспорт Na + не выяснен, но llелый ряд данных

подтверждает модель, приведенную на рис. 48.8. Со­ гласно этой схеме, Na + из жидкости, содержащейся в канальцах и омывающей апикальную поверхность

почечных клеток, пассивно входит в клетки по Na t_ каналам. Далее происходит перенос этого иона в ИН­

терстициальную жидкость, причем транспорт через

мембрану на серозной стороне клетки осуществляе­ тся Na +/К +-завш:имой АТРазоЙ. Таким образом, на этот активный процесс расходуется энергия АТР.

Альдостерон увеличивает число Na ~-каналов на мембране на апикальной стороне клеток, что, оче­

видно, ведет к повышению уровня внутриклеточного

Na +. Кроме того, альдостерон увеличивает активно­

сть ряда митохондриальных ферментов, что должно способствовать выработке АТР, необходимого для работы Na+ /К+-насоса мемБР(lНЫ на серозной сто­

роне клетки. В результате действия альдостеРОН(l

ВОЗР(lстают как соотношение NADH:NAD, так и ак­ тивность некоторых митохондриальных ферментов, в том числе цитратсинтазы. Повышение llитратсин­ тазной активности обусловлено истинной ИНДУКllией фермента (вероятно, опосредованной влиянием на транскрипцию генов), причем транзиторное ВОЗР(l­ стание количества этого беЛК(l тесно коррелирует с эффектом гормона на транспорт Na-+. Исходя из

того, ЧТО прямого эффекта альдостерона на N(l +- насос не было выявлено, представляется вероятным, что гормон действует через увеличение внутрикле­ точной концентрации Na + и создание источника эне­ ргии, необходимой для удаления этого иона. Воздей­ ствие альдостерона на транспорт К + и Н -+ может

осуществляться с помощью иных механизмов, в ко­

торых участвуют различные, регулируемые этим

гормоном белки.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КОРЫ

НАДПОЧЕЧНИКОВ

Нарушения, связанные с r люкокортикоидными

гормонами

Первичная НСДОСТ(lТОЧНОСТЬ Iшдпочечников «(lД­

ДИСОНОВ(l болезнь) ведет к гипогликемии, крайне вы­

сокой чувствительности к инсулину, непереносимо­

сти стресса, анорексии, потере веса, тошноте и резко

выраженной слабости. У больных с (lДДИСОНОВОЙ бо­

лезнью отмечается низкое кровяное давление, а так­

же уменьшение скорости клубочковой фильТР(lЦИИ И способности СПР(lВИТЬСЯ с нагрузкой водой. Часто

отмечается тяга к соленому. Уровень N(l+ в плазме этих больных снижен, а уровень К+ повышен; увели­ чено также число лимфоцитов в крови. У этих боль­

ных часто усилена пигментация кожи и слизистых.

физа. аденомой или К(lРЦИНОМОЙ Н(lдпочечников ли­

бо эктопической секрецией АКТГ клетками ОПУХОЛИ. При синдроме Кушинга у больных исчезает харак­ терный суточный ритм секреции АКТГ/кортизола. Кроме того. Н(lблюдается гипергликемия и (или) ин­

толерантность к глюкозе, обусловленные ускоре­ нием глюконеогенеза. В прямой связи с ЭТИМ стоит

также и резкое усиление катаБОЛИЗМ(l белков, приво­

дящее к истончению кожи, уменьшению мышечной массы, остеопорозу. интенсивной инволюции лим­ фоидной тк(lни И В целом к отрицательному азотно­

му баЛ(lНСУ. Происходит также и своеобразное пере­

распределение отложений жира, а именно ожирение

туловища. Ослабевают сопротивляемость к инфек­

циям и RОСП(lлительные реакции. ухудшается зажив­

ление ран. Целый ряд симптомов. включая гиперна­

триемию, гипокалиемию. алказол, отечность и ги­

пертензию. обусловлен минераЛОКОРТИКОИДНЫМI1

эффектами кортизола.

Расстройства~ связаllНые

с минералокортикоидными гормонами

Небольшие аденомы клубочкового слоя СЛУЖ(lТ

причиной первичного аJJьдостеронизма (СИНJ.ром Кон­

на). к классическим проявлениям которого относя­

тся гипертензия, гипернатриемия и алкалоз. У боль­

ных первичным альдостеронизмом не выявляется

избытка глюкокортикоидных гормонов В крови

и снижены уровни ренина и ангиотензина П.

При стенозе почечных артерий, сопровождаю­ щемся снижением псрфузионного давления, может возникнуть гиперплазия и гиперфункция юкстагло­

мерулярных клеток, что ведет к повышению выра­

ботки ренина и ангиотензина П. В конечном итоге

при этом развивается вторичный а.'IьДостеРОНИJМ, ко­

торый отличается от первичной формы лишь повы­

шенным уровнем реНИН(l и ангиотеНЗИН(l П.

ВрождеllНая гиперплазия надпочечников

НеДОСТ(lТОЧНОСТЬ стероидогенных ферментов

приводит к недостаточности конечных продуктов

и накоплению промеждуточных продуктов стерои­