Новиков Д.К. Медицинская микробиология

IgA: IgA1 и IgA2. Молекулярная масса мономера составляет 150160 тыс. Да. Находящиеся в секретах организма димерные и тримерные формы IgA имеют в составе соединительную J-цепь (15,6 кДа) и секреторный S-компонент (70 кДа), содержащий большое количество углеводов. Такие IgA обратным пиноцитозом выделяются через эпителиальные клетки в ротовую полость. У здоровых людей в строме всех желез внешней секреции (в том числе слюнных желез) и слизистых оболочек, сообщающихся с внешней средой, подавляющее большинство плазматических клеток продуцирует IgA.

Внутренние и внешние секреты полости рта по содержанию иммуноглобулинов различаются. Внутренние секреты представляют собой отделяемое десневых карманов, в которых содержание иммуноглобулинов соответствует их концентрации в сыворотке крови. Во внешних секретах, например, в слюне, количество IgA значительно превышает концентрацию IgA в сыворотке, в то время как концентрации IgM, IgG и IgE в слюне и сыворотке сходны. Секреторный иммуноглобулин SigA более резистентен к действию протеолитических ферментов по сравнению с сывороточным IgA. Соотношение IgA к IgG в слюне равно 100/1, для сравнения в сыворотке это соотношение равно 1/6.

Индукция секреторного IgA происходит как местно в полости рта, так и вследствие миграции сенсибилизированных предшественников В-клеток из солитарных лимфоидных фолликулов

ипейеровых бляшек желудочно-кишечного тракта в слюнные железы

илимфоидную ткань ротовой полости.

Секреторные иммуноглобулины SigA выполняют несколько защитных функций. Они подавляют адгезию бактерий, нейтрализуют вирусы, факторы бактериальной вирулентности (токсины) и препятствуют всасыванию антигенов через слизистую оболочку (иммунное исключение). Так, например, SigA-антитела предотвращают адгезию кариесогенного стрептококка S. mutans к эмали зуба, что препятствует развитию кариеса. При этом SigA блокируют гликозилтрансферазу микроба. Аналогичное их действие отмечается в отношении

C. Albicans.

IgA-антитела усиливают действие муцинов, лактоферрина. Наконец, IgA способны активировать иммунные клетки через Fc-

рецепторы к IgA на мембранах макрофагов, лейкоцитов и Т-клеток

(антителозависимая клеточная цитотоксичность).

Достаточный уровень SigA-антител способен предотвратить развитие некоторых вирусных инфекций в полости рта, например герпетической инфекции. У лиц с дефицитом SigA вирусы беспрепятственно адсорбируются на слизистой оболочке рта и проникают в клетки. Антитела класса IgА препятствуют возникновению патологи-

441

ческих процессов на слизистой оболочке, не вызывая ее повреждения, так как взаимодействие SigA-антител с антигеном в отличие от антител G и М не вызывает активации системы комплемента по классическому пути. Из неспецифических факторов, способных стимулировать синтез SigA, следует отметить витамин А.

Среди клеточных неспецифических факторов иммунной защиты существенную роль играют мононуклеарная система фагоцитов и система гранулоцитов.

В слюне здоровых людей всегда обнаруживаются полиморфноядерные лейкоциты, моноциты, лимфоциты, которые попадают в нее из гингивальных щелей и карманов. В десневой бороздке 90% клеток представлено полиморфнонуклеарными лейкоцитами, 10% составляют мононуклеары. Среди мононуклеаров 60% – это В-лимфоциты, 2030% – Т-лимфоциты, 10-15% – макрофаги.

Происходит фагоцитоз микробных клеток нейтрофилами и макрофагами. Под действием хемокинов (компонентов комплемента С3а и С5а – анафилотоксинов, ИЛ-8) эти клетки мигрируют и оседают в очаге воспаления.

Фагоциты поглощают АГ, в фаголизосомах активируется дыхательный взрыв и происходит переваривание микробных клеток.

Одновременно макрофаги выделяют комплекс провоспалительных цитокинов (ИЛ1, ФНО, гамма-интерферон), которые активируют преимущественно Т-хелперы 1 типа (Тх1) с развитием воспаления.

Данный процесс может существенно усиливаться вследствие связывания липополисахарида (ЛПС) бактерий с CD14 рецептором макрофага. При этом массивный выброс провоспалительных цитокинов макрофагами вызывает лихорадку. Дальнейшее распространение инфекции может привести к эндотоксическому шоку.

Все вышеперечисленные механизмы приводят к элиминации патогенных агентов, вступивших в контакт с факторами защиты ротовой полости. В большинстве случаев этого бывает достаточно, чтобы предупредить развитие заболевания.

Однако при массивной антигенной стимуляции после внедрения микробной клетки в ткани полости рта активируются специфические факторы иммунной защиты – Т-клетки, несущие Т-клеточные рецепторы к антигену (ТКР), а также антителообразующие клетки (В- лимфоциты, плазмоциты).

31.2.2. Специфические механизмы иммунной защиты

Специфический иммунный ответ на Т-зависимые и Т- независимые АГ протекает по-разному. Наиболее эффективным и многостадийным является иммунный ответ на Т-зависимые АГ.

Он требует процессинга и представления (презентации) АГ.

442

При попадании АГ на слизистые оболочки полости рта и далее в подлежащие ткани, он захватывается антигенпредставляющими клетками (АПК).

Наиболее активными АПК являются клетки Лангерганса и макрофаги. Их много в слизистой ротовой полости. Клетки Лангерганса мигрируют в регионарные лимфоузлы и превращаются в интердигитирующие клетки. Тем самым они также осуществляют направленный транспорт АГ к Т-лимфоцитам, основная часть которых локализована в лимфоузлах.

Небольшие пептидные АГ (12-25 аминокислотных остатков) после переваривания (процессинга) в АПК снова экспрессируются на мембране и в комплексе с HLA-антигеном II класса взаимодействуют с CD4+ Т-хелперами (Т-хелперы нулевые). Тем самым Т-хелперы получают 1 сигнал к активации. Одновременно макрофаг активируется и выделяет ИЛ-1, который также стимулирует Т-хелперы (II сигнал). Со стороны Т-хелпера в распознавании комплекса HLA II–АГ участвует ТКР, CD3 и CD4.

В результате происходит дальнейшая дифференцировка Т- хелперов и образуются Тх1 и Тх2 (дихотомия Т-хелперов). В первую очередь они отличаются по спектру выделяемых цитокинов. Это определяет направление, по которому пойдет далее иммунный ответ. Главные цитокины, выделяемые Тх1 – гамма-интерферон, -ФНО, ИЛ-2. Они активируют процессы клеточного воспаления. В свою очередь, Тх2 выделяют ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, которые стимулируют В-лимфоциты и антителогенез, что приводит к активации гуморальных иммунных реакций..

Образующиеся Тх1 активируют макрофаги, которые в большом количестве выделяют провоспалительные цитокины, в первую очередь гамма-интерферон и ИЛ-12, которые по механизму положительной обратной связи стимулируют Тх1 и подавляют Тх2. Развивается классическая реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ).

В свою очередь Тх2 активируют В-клетки. Для стимуляции антителогенеза недостаточно выделения факторов роста В-клеток (ИЛ-4 и ИЛ-6). Тх2 непосредственно взаимодействуют с В-лимфоцитами, активируя их.

Против вирусов и некоторых внутриклеточных бактерий (хламидии, риккетсии), поражающих эпителий ротовой полости, иммунитет развивается иначе. Антиген, экспрессированный на мембране пораженной клетки, активирует CD8+ Т-лимфоциты, которые имеют к нему соответствующий ТКР. Причем CD8+Т-лимфоцит узнает такой антиген лишь в комплексе с молекулами HLA I класса, которые есть на всех ядросодержащих клетках организма. После контакта с этим

443

комплексом CD8+Т-клетки активируются, делятся, возникают зрелые цитотоксические Т-клетки (Т-киллеры), а также клетки памяти. Цитотоксические Т-лимфоциты лизируют клетки, несущие вирусный или другой антиген на поверхности, выделяя цитотоксический белок перфорин и ферменты гидролазы (гранзимы). Кроме того, они начинают экспрессировать на своей поверхности Fas-лиганд, который, взаимодействуя с CD95 на поверхности клеток-мишеней, вызывает их апоптоз. Помимо этого, они выделяют гамма-интерферон, который препятствует репликации вирусов, а также активирует естественные киллеры, которые разрушают инфицированные вирусом клетки.

Все вышеперечисленные факторы позволяют эффективно элиминировать большинство сложных антигенов, включая вирусы и бактерии. Однако при высокой дозе возбудителя, первичных или вторичных иммунодефицитах, механизмы защиты становятся менее эффективными, и в полости рта могут развиваться патологические процессы.

31.3. ИНФЕКЦИОННЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В ПОЛОСТИ РТА

31.3.1. Общая характеристика инфекций челюстно-лицевой области

В настоящее время уже доказано, что кариес, пульпит, болезни периодонта являются инфекционными заболеваниями. Они обусловлены микроорганизмами, которые находятся в зубной бляшке.

Существует два подхода в оценке роли бактерий зубного налета в патогенезе этих болезней. Одна из гипотез («специфической зубной бляшки») предполагает, что из всех представителей микрофлоры полости рта только ограниченное число видов («специфические микроорганизмы») участвует в развитии патологических процессов. Другие исследователи считают, что заболевания обусловлены действием большинства микробов зубного налета («неспецифическое действие») на ткани ротовой полости. Вероятно, что оба подхода взаимно дополняют друг друга. Снижение качества гигиены полости рта ведет к быстрому росту количества микробов в ротовой полости, что значительно увеличивает риск заболеваний. Однако при возникновении кариеса и периодонтитов происходит селекция отдельных видов бактерий, которые накапливаются в очаге поражения.

Все одонтогенные инфекции (инфекции полости рта), в зависимости от анатомической локализации, подразделяются на истинно одонтогенные, связанные с поражением тканей зуба (кариес, пульпит); периодонтальные, связанные с поражением периодонта (перио-

донтит) и десны (гингивит, перикоронит), окружающих тканей

444

(надкостницы, костной ткани, мягких тканей лица и шеи, верхнечелюстного синуса, лимфоузлов); неодонтогенные, связанные с поражением слизистых оболочек (стоматит) и воспалением больших слюнных желез. Данные виды инфекции могут быть причиной серьезных угрожающих жизни осложнений гнойно-воспалительного характера со стороны полости черепа, ретрофарингеальных, медиастинальных и других локализаций, а также диссеминированных гематогенным путем поражений клапанного аппарата сердца и сепсиса.

Среди причин, влияющих на развитие одонтогенных инфекций, выделяют степень вирулентности микрофлоры, состояние сенсибилизации макроорганизма, уровень иммунологической резистентности, состояние желез внутренней секреции и т.д.

Помимо этого, возможна гнойная инфекция лица и шеи неодонтогенного происхождения, которая включает фолликулит, фурункул,

карбункул, лимфаденит, рожистое воспаление, гематогенный остеомиелит челюстей.

Челюстно-лицевая область также может вовлекаться при развитии специфических инфекций (актиномикоз, туберкулез, сифилис, ВИЧ и др.).

31.3.2. Патогенез инфекционных поражений ротовой полости

Патологические процессы в полости рта начинаются с адгезии бактерий к тканям зубов и слизистых с образованием зубного налета (бляшки). Адгезия обусловлена взаимодействием бактериальных адгезинов с рецепторами клеток ротовой полости. Микробные адгезины представляют собой полисахариды, тейхоевые кислоты, гликозилтрансферазы, лектины. В роли специфических и неспецифических рецепторов на клетках выступают гликопротеины, муцин, иммуноглобулины, пролин-содержащие белки, а также микробные компоненты, сорбированные на клеточной поверхности (гликозилтрансферазы, глюканы). Зачастую такое взаимодействие мало специфично. Например, липотейхоевые кислоты связываются со всеми отрицательно заряженными мембранами клеток посредством ионов кальция.

Однако селективная колонизация бактерий в тканях ротовой полости обеспечивается специфическими взаимодействиями. Так, Actinomyces naeslundii связывается с поверхностными клеточными антигенами посредством фимбрий I типа, S. mutans связывается с пролинсодержащими белками, S. gordonii связывается с амилазой полости рта, S. sanguis взаимодействует с сиалосодержащими олигосахаридами муцина MG2.

Также бактерии могут колонизировать полость рта, связываясь друг с другом. Этот процесс называется коагрегацией. Наиболее часто наблюдается межродовая коагрегация. При этом взаимодействуют

445

бактерии различных родов. Внутриродовая коагрегация характерна главным образом для стрептококков. Обычно она опосредована лектинами.

Коагрегация лежит в основе образования зубной бляшки.

Одним из важных механизмов коагрегации является синтез внеклеточных полисахаридов (глюканов) из сахарозы бактериями S. mutans. Гликозилтрансферазы S. mutans образуют полимерные глюканы, которые связаны с поверхностью микроба. С их помощью стрептококки прикрепляются к поверхности зуба, а также агрегируют с другими бактериями (в этом процессе участвуют лектины).

Бактерии могут прямо подавлять защитные факторы ротовой полости. Так, многочисленные микроорганизмы (S. sanguis, S. oralis,

S. mitis биовар 1, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Capnocytophaga spp.) способны продуцировать IgA-протеазы, которые разрушают IgA – главный фактор специфического иммунитета полости рта.

При отсутствии надлежащей гигиены ротовой полости, при ухудшении условий питания, гормональных и иммунных нарушениях бактериальная колонизация полости рта прогрессирует. Смена микробных биоценозов в бляшке, усиление синтеза факторов патогенности бактериями зубного налета создают дисбаланс между защитными и агрессивными факторами в полости рта. Наступает момент, когда патогенное воздействие микробов непосредственно приводит к развитию заболеваний – кариесу, пульпиту, периодонтитам.

31.3.3. Кариес

Кариес – это бактериальное заболевание твердых тканей зубов, которое характеризуется неуклонным прогрессирующим разрушением структуры зуба с образованием полости. Обычно кариес является местным процессом. В начале заболевания происходит увеличение зубного налета в ямках, фиссурах, гладких поверхностях зуба. Также кариес может возникать в области корней вследствие атрофии десен.

Деминерализация зуба (эмали, дентина и цемента), лежащая в основе кариеса, вызывается органическими кислотами. Они появляются в ротовой полости вследствие переваривания микробами углеводов, поступающих с пищей. Снижение рН полости рта приводит к селекции кислотоустойчивых микроорганизмов, которые, в свою очередь, способны переваривать углеводы с образованием кислот.

Создаются условия для растворения тканей зуба с вымыванием кальция. Критический уровень рН для начала деминерализации составляет 5,0-5,5.

Многочисленные эксперименты показали, что главную роль в возникновении и прогрессировании кариеса играют стрептококки (в

446

первую очередь – S. mutans и S. sobrinus), а также бактерии рода Lactobacillus. Эти две группы бактерий способны быстро метаболизировать углеводы с преимущественным образованием молочной кислоты. Сначала преобладают S. mutans, лактобациллы растут медленнее, их обнаруживают уже при развитии клинических признаков кариеса. Отсюда стрептококки ответственны за индукцию кариеса, а лактобациллы – за его прогрессирование.

Патогенность S. mutans определяется его адгезивными свойствами к эмали зуба с формированием зубной бляшки. S. mutans продуцирует ферменты глюкозилтрансферазу и фруктозилтрансферазу. Под влиянием глюкозилтрансферазы происходит распад сахарозы, поступающей с пищей в ротовую полость, на глюкозу и фруктозу. Эти мономеры под действием вышеуказанных ферментов полимеризуются в нерастворимые глюкан и фруктан. Нерастворимый глюкан играет основную роль в прикреплении и агрегации S.mutans и в формировании зубных бляшек.

При нейтральном рН в зубном налете содержится небольшое количество S. mutans и лактобацилл. Частое употребление углеводов снижает рН бляшки, что приводит к угнетению бактерий видов

S. mitis, S. oralis, S. sanguis и к ускорению роста S. mutans и лактоба-

цилл. Скорость деминерализации зуба увеличивается. Если специфические и неспецифические защитные факторы ротовой полости не компенсируют длительное патогенное действие бактерий, развивается кариес.

Тем не менее, не только вышеуказанные виды бактерий обусловливают кариозный процесс. Кроме стрептококков и лактобацилл из очагов кариеса выделяется широкий спектр микроорганизмов. Относительно недавно с применением методов молекулярно-генетического анализа (полимеразная цепная реакция (ПЦР), риботипирование) было доказано, что многие другие микроорганизмы ротовой полости также участвуют в развитии кариеса. Среди них Actinomyces gerencseriae, Bifidobacterium spp., S. salivarius, S. constellatus, S. parasanguinis

и др. Предполагается, что Actinomyces gerencseriae играет роль в инициации заболевания, а патогенное действие бифидобактерий обусловливает глубокий кариес. С другой стороны, преобладание в зубном налете S. sanguis замедляет развитие болезни. Таким образом, кариес является результатом сложных экологических взаимоотношений микробов ротовой полости.

В развитии неосложненного кариеса выделяют несколько ста-

дий: стадию кариозного пятна; поверхностный кариес; средний кариес; глубокий кариес.

447

Встадии пятна различают белое кариозное пятно (с быстрой деминерализацией зуба) и пигментированное пятно (медленная деминерализация).

При поверхностном кариесе поражена только эмаль; при среднем кариесе – эмаль и периферический слой дентина, при глубоком в процесс вовлекаются внутренние слои дентина.

Осложненным кариесом принято называть пульпит и периодон-

тит, которые развиваются вследствие прогрессирования кариозного процесса.

Лечение кариеса

Лечение кариеса зависит от стадии. При начальном кариесе применяют местное лечение препаратами фтора, кальция. В последние годы широко используют фторсодержащий лак. Лечение поверхностного кариеса оперативное с последующим пломбированием. Лечение среднего и глубокого кариеса оперативное с устранением дефекта и пломбированием.

Предупреждение кариеса

Гигиена полости рта является решающим фактором в поддержании нормального гомеостаза ротовой полости, в том числе в предупреждении кариеса и заболеваний периодонта. Необходимо тщательное удаление зубного налета зубными щетками и зубными нитями (флосами). Добавление антимикробных компонентов в пасты усиливает противокариозный эффект. Происходит подавление роста кариесогенных бактерий, ингибирование их факторов вирулентности. Дополнительное включение фтора в зубные пасты приводит к образованию фторапатитов и фторида кальция в зубной эмали. Это предупреждает деминерализацию зуба. Также фториды способны блокировать транспорт углеводов у бактерий, что снижает кислотообразование в ротовой полости.

Специфическая профилактика

Внастоящее время разрабатываются два подхода к созданию специфического иммунитета в полости рта.

Один из них предполагает создание иммунного ответа непосредственно в ротовой полости. Для этого проводят аппликации антигенов на слизистую полости рта, инъекции антигенов в подслизистый слой, лимфоидные ткани вокруг слюнных желез. В результате такой иммунизации можно получить не только местный, но и системный иммунитет. В свою очередь, антитела из системного кровотока могут попадать в ротовую полость через десневую жидкость.

Другим подходом является пероральная иммунизация антигенами, что приводит к активации всей системы иммунитета слизистых оболочек. Это значительно увеличивает концентрацию специфического IgA в полости рта.

448

С целью специфической профилактики кариеса испытывается рекомбинантная пероральная вакцина, содержащая антигены S. mutans. Также предпринимались попытки иммунизации убитыми вакцинами из кариесогенных штаммов стрептококков.

Однако эффективная противокариозная вакцина остается делом будущего.

31.3.4. Пульпит

Пульпит или воспаление пульпы в большинстве случаев является осложнением кариеса с распадом органических веществ дентина. Развитию пульпита способствуют травмы зуба; действие химических соединений пломбировочных материалов (фторида натрия, фосфорной кислоты); лечебные вмешательства на тканях периодонта и т.д.

Однако основную роль в развитии пульпита играют микроорганизмы. Большинство из уже упоминавшихся видов бактерий может приводить к пульпиту. Основными возбудителями являются - гемолитические стрептококки, неспорообразующие анаэробы, в первую очередь пептококки, пептострептококки, актиномицеты, лактобациллы.

Проникают они в пульпу чаще всего из кариозной полости по дентинным канальцам, иногда ретроградно через апикальные отверстия или дельтовидные ответвления корневого канала. Очагами инфекции служат патологические десневые карманы, остеомиелитические очаги, гаймориты и др. Гематогенный занос возбудителя наблюдается редко (при значительной бактериемии).

При остром пульпите воспаление протекает по типу гиперергической реакции, способствующей резкому отеку ткани пульпы. Ее объем значительно увеличивается, и это вызывает острую боль. Через несколько часов от начала обострения воспаление принимает характер гнойного процесса, образуются инфильтраты и абсцессы. Исходом острого пульпита является некроз пульпы, либо пульпит переходит в хроническую стадию, протекающую с периодическими обострениями. Возможно развитие апикального периодонтита (периапикальная гранулема или абсцесс).

Лечение. Существует два основных способа лечения пульпита: девитальный (с удалением зуба) и витальный (с сохранением зуба). Антимикробную терапию назначают только в случае недостаточной эффективности стоматологических манипуляций или распространении инфекции в окружающие ткани (периодонт, периост и др.). Препаратами выбора являются бета-лактамы (пенициллин), антибиотики, действующие на анаэробы (клиндамицин, метронидазол).

Профилактика пульпита неспецифическая – периодические профилактические осмотры и санация полости рта.

449

31.3.5. Заболевание периодонта

Болезни периодонта – это группа инфекционно-воспалительных заболеваний, поражающих поддерживающие ткани зубов.

Они разделяются на две большие группы – гингивиты и периодонтиты. Более 50% взрослого населения страдает гингивитами и более 30% – периодонтитами в той или иной форме.

Гингивит является воспалительным заболеванием десен. Воспаление носит поверхностный характер, глубина десневого

кармана не превышает 3 мм, поражения костной ткани зубов не происходит.

Гингивит начинается с увеличения объема зубного налета на крае десны. При адекватной гигиене полости рта это не приводит к развитию воспаления, так как бактерии вовремя удаляются. В норме в десневой щели содержится небольшое количество факультативноанаэробных грамположительных бактерий. С развитием воспаления десен их количество возрастает в 10-20 раз, причем доля анаэробных грамотрицательных микробов постоянно увеличивается. При гин-

гивитах выделяются Actinomyces naeslundii genospecies 2 (ранее называвшийся A. viscosus), S. sanguis, S. mitis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella intermedia, бактерии родов Veillonella, Wolinella, Capnocytophaga.

Существует особая форма гингивита, которая может приводить к поражению всех тканей полости рта. Это острый некротизирующий язвенный гингивит.

Данная болезнь возникает у лиц молодого возраста и характеризуется внезапным началом, острой болью и некрозом тканей между зубами (область межзубных сосочков). В дальнейшем воспаление может прогрессировать и захватывать другие отделы полости рта (ангина Симановского-Венсана-Плаута). Венсан описал данную патологию в конце 19 века. Он обнаружил в мазках из пораженных участков спирохеты и фузобактерии и предположил микробную этиологию болезни. Особенно широко эта инфекция распространилась среди солдат на фронтах I мировой войны («траншейный или окопный рот»).В настоящее время считается, что это заболевание вызывается ассоциацией спирохет с другими анаэробами, наиболее значимыми из которых являются Prevotella intermedia и фузобактерии.

Лечение болезни проводится с помощью антисептиковокислителей (йод, перекись водорода) в комбинации с антибиотиками, действующими на анаэробов (метронидазол). При лечении прогноз заболевания благоприятный.

Периодонтиты – это болезни соединительной и прилежащей костной ткани, удерживающей зубы.

450