Глава 4 некоторые методы медицинской генетики

Объектом медицинской генетики является человек. Медицинская генетика изучает закономерности наследственности и изменчивости человека под углом зрения патологии.

Медицинскую генетику следует отличать от близкой к ней антропологической генетики, которая тоже изучает вопросы наследственности человека. Несмотря на определенную общность этих наук, их цели и задачи четко разграничены. Меди­цинская генетика концентрирует внимание в основном на во­просах патологической наследственности, в то время как антропологическая генетика изучает наследственность человека под углом зрения проблем этнической и исторической антропологии: (наследование антропометрических и расовых приз­наков, их распространение среди человечества в целом и в отдельных этнических группах, в частности наследование нормальных вариаций строения и других биологических нейтраль­ных признаков, не нарушающих процессов жизнедеятельно­сти и не имеющих медицинского значения).

Многие методы генетики по отношению к человеку неприменимы, или затруднены. В генетике человека не может быть использован, например, основной метод генетики —произволь­ное скрещивание индивидуумов, с целью выяснения характера наследования того или иного признака. Малое число детей в семьях и очень медленная смена поколений не позволяет при­менить обычные методы статистической обработки, используе­мые для изучения расщепления. Большое число хромосом в кариотипе человека затрудняет изучение сцепления генов. Невозможность стандартизации условий развития затрудняет исследование генов, проявление которых зависит от условий внешней среды. Несмотря на эти ограничения медицинская ге­нетика имеет обширный арсенал методов, позволяющих всесто­ронне изучить наследственные патологии. К их числу относятся специальные клинические и биохимические методики, цитогенетический, близнецовый и популяционный анализ, а также специально разработанные приемы изучения характера на­следования признаков человека и специальные .методы стати­стической обработки материала. Некоторые из этих методов рассматриваются ниже.

§ 18. Метод родословных

Один из важных методов медицинской генетики — составление родословных для семей с наследственной патологией. Большинство людей знает родственников своего поколения, и кроме того по восходящей линии поколения родителей и де­дов, и по нисходящей — поколения детей (дети и племянники). Если в семье есть наследственная патология, обычно известно, кто из родственников был болен.. Это позволяет составить родословную семьи, включающую три —четыре поколения,

Лицо, обратившееся в клинику и являющееся исходным пунктом для составления родословной называется пробандом (иногда пробандом называют только больного, начиная от которого составляется родословная. Однако Г. Сименс распростраггяет это понятие и на здоровых, если они служат исходным пунктом родословной). Желательно пользоваться сведениями, полученными не только от пробанда, но также и от нескольких его родствен­ников, чгобы избежать ошибки. Сведения о родственниках по восходящей и нисходящей линии нужно получить с макси­мальной полнотой, особенно в той из восходящих линий, из которой исходит патологический ген.

При составлении родословной в виде таблицы (см. схе­му 44) пользуются условными знаками. Женщины обознача­ются кругами, мужчины квадратами. Если пол того или дру­гого родственника не указан — ставится ромб. Выкидыш или мертворожденный ребенок обозначается кружком, квадрати­ком или ромбом малого размера. Больные члены семьи (речь идет об изучаемой патологии) изображаются заштрихованны­ми кругами или квадратами, здоровые — белыми. Если есть возможность установить, что здоровый член семьи гетерозиготный носитель болезни, то внутри соответствующей фигуры ставится точка. Пробанд выделяется стрелкой.

Схема 44. Условные обозначения, используемые при составлении родословных.

Фигуры в родословной располагаются по поколениям, каж­дое из которых занимает отдельную строку и обозначается в левой части строки римской цифрой.Все индивиды этого поколения обозначаются арабскими цифрами. Для обозначения родственных связей между членами родословной применяют­ся следующие знаки. Горизонтальная линия, соединяющая круг с квадратом — линия брака. От нее отходит графическое “коромысло”, к которому прикреплены снизу дети, родившие­ся от этого брака. Близнецы обозначаются рядом расположенными фигурами (кругами, квадратами), подвешенными к одной общей точке коромысла. Женатые дети соединяются линиями брака со своими супругами. Чтобы обозначить, что у пары супругов было несколько детей, ставят ромб с цифрой внутри. Эта цифра обозначает число детей. На схеме 44 изоб­ражена родословная, включающая поколение пробанда (III), два поколения по восходящей линии (II и I) и одно поколение по нисходящей линии (IV).

На схеме 44 пробанд (III, 5) здоровая женщина, обратившаяся в клинику по вопросу о прогнозе потомства, в связи с тем, что ее первый ребенок болен.

Родословную следует читать, начиная от пробанда. Родословную, изображенную на схеме 44, нужно читать следующим образом. Мать и отец пробанда (II-5 и 6) и его сибсы (III-2, 3, 4) здоровы. Слово сибс— употребляется вместо длинного выражения— братья и сестры. Двоюродные сибсы— соответственно двоюродные братья и се­стры. В роду отца пробанда (I-3 и 4, II-7) болезнь не отмечалась. В роду матери пробанда болели бабки (I-1) и дя­дя пробанда(II-1). Две тетки —близнецы (II-2 и 3) и второй дядя (II-4) здоровы. У пробанда есть здоровый брат (III-2). имеющий двух здоровых детей (IV-I).

Родители мужа пробанда (II-9 и 10) здоровы. В роду матери мужа (I-5 н 6; II-8) болезнь не отмечалась. Дед со стороны отца мужа (I-8) был болен. У сестры мужа (III-7) был мертворожденный ребенок (IV-3).

Родословная показывает рецессивное наследование болезни и гетерозиготность пробанда и ее мужа.

Напомним, что при рецессивных болезнях (больной — n, здоровый N) гетерозиготность здоровых родственников в ряде случаев может быть установлена с полной достоверностью. Ее можно установить:

а) по фенотипу детей. Если хотя бы один ребенок имеет наследственную патологию (генотип—nn), то оба его роди­теля имеют ген — n. В нашей родословной этим путем установлена гетерозиготность пробанда и ее мужа (III-5, 6);

б) по фенотипу родителей. Если один из родителей болен (nn), то все его здоровые дети гетерозиготны (Nn). В нашей родословной этим путем установлена гетерозиготность шести особей второго поколения (II-2, 3, 4, 5 и II-10, 11).

По отношению к остальным здоровым членам семьи, ecли они имели по восходящей линии больного предка (например, деда), можно вычислить вероятность их гетерозиготности (см. ниже § 19).

Если семья имеет очень редко встречающийся ген, то вероятность того, что этот же ген будет внесен в родословную лицами, вступающими в брак с членами изучаемой семья, очень мала. В таких случаях нередко родословную пишут уп­рощенно, включая в нее только членов наследственно отяго­щенной семьи без их жен и мужей, как это показано на схе­ме 45.

Схема 45. Родословная семьи с порокератозом Мибелли.

Схема показывает, что у больной порокератозом женщины (I-1) была больная дочь (II-1), родившая трех здоровых вну­чек (III-1, 3, и 5) и двух больных внуков (III-2 и 4). Первый из них имел трех здоровых детей (IV-1, 2 и 3), а второй— трех больных (IV-4, 5 и 6).

Одновременно с родословной составляется письменное приложение к ней, называемое «легендой родословной». В леген­ду вписываются все сведения, которые могут оказаться полез­ными при анализе родословной, и заключения, вытекающие из ее изучения.

При составлении легенды нужно использовать все источни­ки информации о болезни и генетической ситуации в семье. В частности в легенду нужно включить:

1) данные клинического и лабораторного исследования пробанда и дифференциальный диагноз болезни;

2) результаты личного осмотра врачем больных и здоровых родственников пробанда;

3) данные перекрестного опроса родственников пробанда, с сопоставлением полученных сведений;

4) сведения о родственниках, живущих в других городах. (В некоторых случаях важно получить эти сведения от вра­чей тех городов, где живут родственники пробанда);

5) заключение о форме наследования болезни.

Задачи

109. По данным собранного у пробанда (III-6, отмечен стрелкой) анамнеза для семьи с наследственным заболевани­ем составлена приведенная ниже родословная. (Схема 46).

Схема 46. Родословная к задаче 109.

а) Прочитайте родословную, взяв за исходный пункт пробанда. В каком родстве с пробандом находятся его больные родственники: I-2; II-5; III-3; IV-2.

б) Как наследуется болезнь, доминантно или рецессивно, сцепленно с полом или аутосомно?

110. Для семьи с наследственным заболеванием составле­на родословная (схема 47).

Схема 47. Родословная к задаче 110.

а) Существует ли родство между II-2 и II-4? Между III-1 и III-5? Между пробандом и его женой?

б) Наследуется ли болезнь как доминантный или как ре­цессивный, аутосомный или сцепленный с полом признак?

в) Какие члены родословной с несомненностью гетерозиготны?

111. Для семьи с наследственным заболеванием составле­на родословная (см. схему 48).

Схема 48. Родословная к задаче 111.

а) В каком родстве состоит больной III-3 с больными II-7 и III-8?

б) Как наследуется болезнь?

в) Какие члены родословной гетерозиготны?

112. Составьте родословную по данным анамнеза. Пробанд— больная шизофренией женщина. Ее брат и сестра здо­ровы. Отец пробанда здоров. Со стороны отца имеются следующие родственники: больной шизофренией дядя и две здоровые тетки, одна из них имеет трех здоровых детей, вторая — здорового сына. Дед и бабка со стороны отца здоровы. Сестра бабки болела шизофренией. Мать пробанда, дядя, дед и баб­ка с материнской стороны здоровы. У дяди два здоровых ребенка. Составив родословную, определите по какой линии передается предрасположение к болезни?

113. Составьте родословную больного эпилепсией мужчины. Родители пробанда, его брат и сестра — здоровы. Две тетки по линии матери здоровы; обе замужем и имеют по одному здоровому ребенку. Дед и бабушка по материнской линии здоровы. По отцовской линии — дед, бабушка, дядя и тет­ка здоровы. Дети дяди (сын и дочь) — здоровы. У тетки больной эпилепсией сын. Составив родословную определите, по какой линии передается предрасположение к болезни?

114. Пробанд— здоровая замужняя женщина, обратившаяся в медико-генетическую консультацию по вопросу о про­гнозе заболевания у потомства в связи со случаями маниакально-депрессивного психоза в семье. Ее родители, брат и сестра — здоровы. Сестра имеет здорового ребенка. По материнской линии— тетка, две племянницы, дед и бабка здоровы. По отцовской линии имеются здоровые тетка и дядя. Двоюродный брат от тетки пробанда здоров, двоюродная сестра от дядя —- болеет маниакально-депрессивным психозом. Этой же болезнью страдала сестра бабки по отцовской линии. Сама бабка и дед здоровы. Муж пробанда, две его сестры, племянница и родители мужа здоровы. Дед и бабка тоже бы­ли здоровы. Составьте родословную, определите, через кого из поколения дедов передается ген предрасположения к бо­лезни.

115. Составьте родословную семьи со случаями атаксии Фридрейха (рецессивно наследуемое, прогрессирующее расстройство координации движений).

Здоровые муж и жена — двоюродные сибсы имеют больного ребенка. Мать мужа и отец жены — родные сибсы — здо­ровы. Брат мужа и две сестры жены здоровы. Общий дядя супругов тоже здоров. Их общая бабка была здорова, а дед страдал атаксией. Все родственники со стороны отца мужа, в том числе два дяди, двоюродная сестра, дед и бабка здоровы. Все родственники со стороны матери жены, в том числе две тетки, двоюродный брат, дед и бабка — здоровы.

а) Составив родословную, отметьте тех членов семьи, гетерозиготность которых по гену атаксии не вызывает сомнения.

б) Подтверждает ли родословная рецессивный характер наследования болезни?

116. Составьте родословную семьи со случаями врожденной катаракты. Пробанд— мужчина, страдающий катарак­той, которая была также у его матери и деда по материнской линии. Дядя и тетка со стороны матери и три двоюродных брата от дяди здоровы. Отец пробанда, тетка по отцовской линии, а также дед и бабка со стороны отца — здоровы. Жена пробанда, ее сестра, два ее брата и родители жены здоровы. Из двух детей пробанда, сын здоров, а дочь страдает врож­денной катарактой.

а) Составив родословную (четыре поколения), определите тип наследования болезни в этой семье.

б) Укажите генотипы тех членов семьи, у которых генотип может быть установлен достоверно.

117. Составьте родословную семьи со случаями прогрессирующей миопатии Дюшена (атрофия скелетной мускулатуры, начинающаяся в детском возрасте, с быстрым развитием и тя­желым течением).

Пробанд больной миопатией мальчик. По данным собранного у родителей анамнеза, сами родители и две сестры про­банда здоровы. По отцовской линии два дяди, тетка, дед и бабка дробанда — здоровы. Две двоюродных сестры от дяди и двоюродный брат от тети пробанда здоровы. По линии ма­тери пробанда один из двух дядей (старший) болел миопати­ей. Второй дядя (здоровый) имел двух здоровых сыновей и здоровую дочь. Тетя пробанда имела больного сына. Дед и бабка здоровы.

а) Составив родословную, отметьте тип наследования бо­лезни в этой семье.

б) Укажите гетерозиготных членов родословной.