§ 20. Методы определения вероятности рождения больного ребенка при неполной пенетрантности патологического гена

Наследование патологий человека часто осложняется явлением неполной проявляемости (неполной пенетрантности) патологического гена. Например, предрасположение к сахарному диабету обусловлено рецессивным аутосомным геном (d). Однако из лиц с генотипом dd заболевает диабетом око­ло 20%. (Пенетрантность 20%). Аномалия развития— черепно-лицевой дизостоз Крузона обусловлен редким доминант­ным геном (С), но из лиц с генотипом Сс только половина имеет эту аномалию. У других 50% лиц череп развивается нормально. Отосклероз — детерминируется доминантным ге­ном с пенетрантностью около 30%. Явление неполной пенет­рантности генов хорошо выявляется на родословных.

Пенетрантность усложняет вычисление вероятности рождения больного ребенка.

Рассмотрим это на примере наследования отосклероза, обусловленного аутосомно-доминантным геном S с пенетрантностью 30%. Предположим, что генотип больного мужа — Ss, а здоровой жены — ss. Нужно определить вероятность заболевания их ребенка отосклерозом. С этой целью опреде­лим вероятность того, что ребенок получит от отца патоло­гический ген S. Так как отец гетерозиготен, вероятность рав­на ^l/₂, или 50%. Но из детей, получивших ген S, только у 30% ген проявляет свое действие. Следовательно, вероятность того, что у ребенка будет отосклероз составляет: 50/100х30/100 = 15%.

Если доминантный ген (Р) с полной лроявляемостью вызывает болезнь, генотип здоровых людей определяется по их фенотипу (рр). При неполной пенетрантности генотип здорового члена семьи, отягощенной наследственной патологией, по фенотипу установить нельзя. Например, отец гетерозиго­тен по черепно-лицевому дизостозу, вызываемому доминант­ным геном С с пенетрантностью 50%. У его ребенка строение черепа нормальное. Этому фенотипу могут соответствовать два генотипа ребенка: генотип — сс, то есть пара рецессивных генов, обусловливающих нормальное строение черепа, и Сс с доминантным патологическим геном (С), не проявившим своего действия.

Рассмотрим задачу 130 д). Отец пробанда был гетерозиготным по черепно-лицевому дизостозу (Сс). Мать и жена пробанда имели генотип — сс. У пробанда нормальное строе­ние черепа. Какова вероятность того, что у ребенка пробанда будет дизостоз? При решении задачи прежде всего определим вероятность того, что пробанд имеет генотип Сс с непроявив­шимся геном С. Если не учитывать фенотип пробанда (нор­мальное строение черепа), то рассуждать можно было бы так: вероятность для пробанда получить ген С от гетерозиготного отца равна ^l/₂. Однако нам известен фенотип пробан­да (нормальное строение черепа). Из числа детей с этим фе­нотипом ²/₃ должны иметь генотип сс и ^l/₃ Сс. Действительно, при браке Сс х сс ожидается следующее потомство: 25% Сс с проявившимся геном С (больных), 25% Сс с непроявившимся геном С (здоровых) и 50% сс (здоровых). Из числа здоровых гетерозиготы с непроявившимся геном С составляют ^l/₃. Следователь­но, вероятность того, что пробанд получил ген С от своего от­ца равна ^l/₃. Вероятность того, что он передаст этот ген свое­му сыну (в случае если он гетерозиготен), равна ^l/₂ и, наконец, вероятность того, что этот ген у сына проявится, равна ^l/₂. Итак, вероятность того, что сын здорового пробанда (отец которого страдал черепно-лицевым дизостозом) будет боль­ным равна ¹/₃ • ¹/₂ • ¹/₂ = ¹/₁₂.

Задачи

129. Рецессивный (в большинстве случаев сахарный диабет наследуется рецессивно) ген d обусловливает предрасположение к сахарному диабету. Из лиц с генотипом — dd заболевают диабетом около 20% (пенетрантность—20%). Муж болен диабетом; его жена гетерозиготна по гену диабета.

а) Определить вероятность того, что их ребенок будет предрасположен к диабету.

б) Определить вероятность того, что их ребенок будет бо­леть диабетом.

в) Определить вероятность того, что и первый и второй ребенок этих родителей не будут предрасположены к диа­бету.

130. Аномалия развития черепа — черепно-лицевой дизостоз Крузона, детерминируется доминантным геном (С) с пенетрантностью около 50%.

а) Генотип мужа с аномалией черепа — Сс, его жены— сс. Определить вероятность того, что ребенок получит от отца патологический аллель — С.

б) Определить вероятность рождения от тех же родителей ребенка с дизостозом Крузона.

в) Отец пробанда гетерозиготен по гену черепно-лицевого дизостоза. Мать происходит из семьи, в которой эта анома­лия не встречалась. Пробанд имеет нормальное строение че­репа. Можно ли установить его генотип (учитывая что пенетрантность гена С у гетерозигот 50%)?

г) Установить вероятность того, что пробанд (задача 130 в) гетерозиготен по гену С?

д) Жена пробанда из задачи 130 в) происходит из семьи, где эта аномалия не встречалась. Какова вероятность того, что у ребенка пробанда будет дизостоз?

131. Примем условно предположение Слатера, согласно которому шизофрения детерминирована одним доминантным геном (S) при пенетрантности у гетерозигот—26%.

а) Генотип больной женщины Ss, ее здорового мужа ss. Какова вероятность того, что их ребенок будет предрасположен к шизофрении?

б) Какова вероятность того, что человек, родители которо­го имели генотипы Ss X ss, заболеет шизофренией?

в) Генотипы отца и матери — Ss. Какова вероятность то­го, что их ребенок будет предрасположен к шизофрении?

г) Какова вероятность того, что человек, оба родителя ко­торого имели генотип Ss, будет болеть шизофренией?

132. Вероятность заболевания шизофренией, исходя из эмпирически установленных данных составляет по данным американской статистики: средняя частота заболевания среди населения 0,85%; у двоюродных сибсов больного 2,6%, у племянников 3,9%, внуков—4,3%, у братьев-сестер шизофре­ника 10,8%, у детей больного родителя 16,4%.

а) Генотипы родителей (по Слатеру) Ss и ss. Установить вероятность заболевания ребенка, исходя из представления Слатера и сравнить полученные величины с эмпирически ус­тановленными.