6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е

Секреторные процессы в щитовидной железе возникают при действии ТТГ на рецепторы, расположенные на базальной мембране тиреоидных клеток. Схематическое изображение предполагаемых клеточных процессов, принимающих участие в секреции тироидных гормонов, приведено на рис. 3—12. Начальным моментом этих процессов должно служить высвобождение тиреоидных гормонов (Т4 и Т3) из коллоида, в котором они ковалентно связаны пептидными связями.

Рис. 3—12. Схематическое изображение секреторного пути в тиреоидной фолликулярной клетке. Йодированный тироглобулин резорбируется в цитоплазму в виде капель коллоида путем эндоцитоза последнего. Капли захватываются фаголизосомами, и тиреоидные гормоны высвобождаются в результате протеолиза тироглобулина. Из клетки во внеклеточную жидкость выделяются Т4 и Т3. Монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ) остаются в клетке и подвергаются дейодированию. Высвобождаемый при этом йодид поступает в общее йодидное пространство. Секреция начинается в ответ на стимуляцию рецепторов плазматической мембраны ТТГ. Считают, что ТТГ-рецепторная реакция опосредуется образованием цАМФ, играющего роль второго медиатора в процессе сопряжения стимула с клеточным ответом.

Исследования, проведенные с помощью высокоразрешающей авторадиографии на электронно-микроскопическом уровне, выявили морфологию путей гормональной секреции в клетке [17]. Исходные процессы включают поглощение, или эндоцитоз, глыбок коллоида, содержащего тироглобулин, микроворсинками апикальной мембраны. Коллоид в виде окруженных мембраной капелек переносится в цитозоль тиреоидной клетки. Считается, что коллоидные капельки затем фагоцитируются лизосомами, содержащими протеолитические ферменты. В результате гидролиза тироглобулина образуются свободные йодтирозины — МИТ и ДИТ, а также йодтиронины — Т3 и Т4. На этой стадии в клетке происходит любопытный избирательный процесс: йодтиронины избирательно секретируются из клетки в кровь, тогда как йодаминокислоты дейодируются ферментами, а высвобождаемый при этом йодид поступает в общее йодидное пространство железы и эффективно реутилизируется в синтезе нового тироглобулина. Только около 10% высвобождаемого йодида поступает в кровь. Йодтиронины также подвергаются дейодированию, но в нормальных. условиях функционирования щитовидной железы это происходит лишь в небольшой степени. Часть Т4 дейодируется в Т3, причем этот процесс ускоряется в условиях дефицита йодида (см. далее).

Лизосомное переваривание коллоидных капель протекает быстро, и свободный гормон, меченный радиоактивным йодом, поступает в кровь уже через несколько минут после появления первых капель коллоида в верхней части клетки. Существуют данные, что в разных фолликулах движение гормона происходит с разной скоростью. Хотя основной процесс эндоцитоза и расщепления тироглобулина в фаголизосомах, по-видимому, одинаков во всех отделах щитовидной железы, но между фолликулами существует функциональная гетерогенность. Тироглобулин, синтезированный в ближайшие к секреции сроки, движется быстрее, чем более «старый» тироглобулин. Это составляет сущность так называемой гипотезы «новый—в первую очередь» [21]. Одной из причин этого служит, по-видимому, тот факт, что по мере созревания ти-

роглобулина он становится более резистентным к протеолизу, вероятно, в результате «уплотнения» четвертичной структуры молекулы и труднее поддается секреторным процессам, чем позднее синтезированный тироглобулин.

Регуляция секреции

Наиболее мощным стимулятором секреции и синтеза тиреоидных гормонов, по своему эффекту намного превосходящим другие стимуляторы, является ТТГ (см. рис. 3—7). В некоторых случаях гиперфункции щитовидной железы (болезнь Грейвса) в роли сильных ее стимуляторов выступают и тиреоидстимулирующие иммуноглобулины, например длительно действующий тиреоидный стимулятор (ДДТС), причем считается, что их действие опосредовано клеточными механизмами, весьма близкими, если не идентичными, тем, которые опосредуют эффекты ТТГ. Показано, что на секрецию тиреоидных гормонов влияют и различные агенты, в норме присутствующие в организме или в щитовидной железе, такие, как простагландины и катехоламины, но эти факторы имеют меньшее значение, чем ТТГ.

Как уже упоминалось, уровень ТТГ в крови зависит от уровня в циркуляции тиреоидных гормонов, особенно Т3, действующего с составе петли отрицательной обратной связи на гипоталамо-гипофизарную ось и регулирующего секрецию ТТГ (см. рис. 3—7). На мембране тиреоидных клеток ТТГ связывается с рецепторами я запускает сложную серию реакций, в том числе активацию аденилатциклазы, что в конце концов приводит к выделению тиреоидных гормонов из клетки. После введения ТТГ секреция гормонов начинается очень быстро, причем она и быстро прекращается после отмены ТТГ.

Реакции щитовидной железы на введение ТТГ. Самыми ранними реакциями, на-

блюдаемыми в пределах 5 мин после введения животным ТТГ, являются повышение активности аденилатциклазы, усиление йодирования тироглобулина и образования внутриклеточных Т3 и Т4, а также ускорение образования коллоидных капель [22]. Секреция тиреоидных гормонов начинается на 5—10 мин позднее. Интактная или стимулированная в минимальной степени щитовидная железа содержит очень мало коллоидных капель, и основная масса секретируемых под влиянием ТТГ гормонов образуется, очевидно, из фолликулярных запасов тироглобулина. Таким образом, перенос тироглобулина из коллоидного пространства в клеточный матрикс и его протеолиз с высвобождением Т4 и Т3 являются относительно быстрыми процессами. В более поздние сроки (через несколько часов) после введения ТТГ наблюдают увеличение различных параметров клеточного метаболизма, например повышение обмена глюкозы и синтеза фосфолипидов, РНК и белка. Через 48 ч повышается также синтез ДНК и начинается митоз клеток. Ближайшие эффекты ТТГ на метаболизм йодида несколько неожиданны, поскольку вначале между 0 и 4 ч, наблюдается торможение захвата йодида клетками, вслед за чем наступает медленное усиление его [22].

По всей вероятности, большинство, если не все, влияния ТТГ на тиреоидную клетку опосредуются через цАМФ, выступающий в роли 2-го медиатора. Как in vivo, так и in vitro активация аденилатциклазы и образование цАМФ являются одними из наиболее ранних реакций на введение ТТГ. Больше того, все известные метаболические и клеточные реакции, вызываемые ТТГ, можно воспроизвести в экспериментальных системах с помощью цАМФ или его аналога дибутил-цАМФ. Химические и структурные особенности рецептора ТТГ, равно как и клеточные механизмы, с помощью которых ТТГ-рецепторное взаимодействие сопряжено с активацией аденилатциклазы, а также способ, которым эта активация и образующийся в ее результате цАМФ приводят к изменению показателей клеточной активности и биосинтезу и секреции тиреоидных гормонов, все еще выяснены не до конца.

Ауторегуляторные эффекты йодида.

Поскольку йод является важной составной частью тиреоидных гормонов, количество этого элемента во внеклеточной жидкости имеет большое значение для гомеостатической регуляции тиреоидной секреции. Недостаточность йода сопровождается повышением эффективности экстракции йодида из крови щитовидной железой и сдвигом отношения синтезируемых и секретируемых Т3 и Т4, что снижает потребности в йоде

за счет оптимизации его использования и повышения его активности, приходящейся на молекулу Т3. Инициация этих изменений зависит от снижения концентрации тиреоидных гормонов в крови. Это стимулирует секрецию ТТГ, мобилизацию запасов йода в щитовидной железе и увеличивает соотношение Т3/Т4, синтезируемых в матриксе тироглобулина. Одновременно ускоряется кровоток через щитовидную железу, развивается ее гипертрофия и повышается эффективность экстракции йодида. Происходит также существенное ускорение внутритиреоидного дейодирования свободного Т4 с образованием Т3, что еще больше увеличивает секрецию Т3. Эти изменения зависят не только от повышения секреции ТТГ. Существует и интратиреоидный ауторегуляторный механизм, который каким-то образом контролируется общей концентрацией йода в щитовидной железе [23]. Этот автономный механизм поддерживает повышенный уровень активности некоторых из перечисленных процессов даже в отсутствие ТТГ, если снабжение организма йодом не восстановилось.

Избыток йодида ингибирует синтез и секрецию тиреоидных гормонов. С телеологических позиций такое ингибирование под. влиянием избытка йодида физиологически оправдано. Если бы все увеличенное количество йодида использовалось в биосинтеза тиреоидных гормонов, то это могло бы обусловить избыточную их продукцию и привести к тяжелому гипертиреозу. Выявлено несколько механизмов адаптации к избытку йодида: 1 — острое, хотя обычно и преходящее, торможение органического связывания? йода (эффект Вольфа—Чайкова) [24]; 2—снижение эффективности экстракции йодида из крови; 3 — ингибирование секреций гормонов при чрезмерной стимуляции щитовидной железы. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что при нормальной активности щитовидной железы йодид не угнетает секрецию в заметной степени, но в чрезмерно стимулированных железах он оказывает тормозящее действие [25]. Эта концепция подтверждается отсутствием гипотиреоза у большого; числа больных с хроническими легочными заболеваниями, получающих с лечебной целью массивные дозы йодида. Развитие гипотиреоза у некоторых больных при подобном лечении является вероятно, результатом персистирования эффекта Вольфа — Чайкова, а не первичного снижения скорости тиреоидной секреции.

Механизм, с помощью которого избыток йодида тормозит эти функции щитовидной железы, не известен. Отчасти, вероятно, действие йодида направлено на подавление некоторых процессов тиреоидной секреции, которые стимулируются ТТГ и ДДТС. Известно, что йодид угнетает секрецию тиреоидных гормонов у больных с гипертиреозом, сопровождающим болезнь Грейвса [25], которая, возможно, обусловлена ДДТС, или у больных с автономной гиперфункцией одиночных узлов щитовидной железы (когда снижен уровень как ТТГ, так и ДДТС) [26]. Общим для обоих случаев фактором является гиперактивность тиреоидной ткани. Подобно этому большие дозы йодида могут тормозить секрецию тиреоидных гормонов нормальной щитовидной железой, стимулируемой умеренными дозами экзогенного ТТГ. Вызванное йодидом угнетение секреции у больных с тиреотоксикозом или у эутиреоидных лиц, получающих малые дозы ТТГ, удается быстро ликвидировать назначением больших доз ТТГ, несмотря на продолжающееся введение йодида. Имеются некоторые данные о том, что ингибиторный эффект йодида на тиреоидную секрецию локализуется на какой-то стадии после образования коллоидных капель.

Если в нормальных физиологических условиях избыток йодида и не угнетает секрецию самих тиреоидных гормонов, то он все же влияет на секрецию йодида, образующегося в щитовидной железе при дейодировании йодаминокислот, высвобождающихся внутри железы вследствие протеолиза в процессе секреции. В норме большая часть этого йодида реутилизируется щитовидной железой в основном с помощью йодидного насоса на базальной мембране клеток, задерживающего анион внутри железы. Массивные дозы йодида насыщают емкость этого насоса, вследствие чего йодид, образующийся внутри железы, покидает ее [27]. Этот процесс не должен создавать физиологического преимущества, поскольку, если только органическое связывание йода, необходимое. для синтеза гормонов, не будет подавлено другими механизмами, процесс органификации все же будет обеспечен избытком субстрата.

КАТЕХОЛАМИНЫ

Катехоламины представляют собой дигидроксилированные фенольные амины и включают дофамин, адреналин и норадреналин. Эти соединения продуцируются только в нервной ткани и в тканях, происходящих из нервной цепочки, таких, как мозговой слой надпочечника и органы Цукеркандля. Норадреналин обнаруживается главным об-

разом в симпатических нейронах периферической и центральной нервной системы и действует местно как нейротрансмиттер на эффекторные клетки гладких мышц сосудов, мозга, сердца и печени. Адреналин продуцируется в основном мозговым слоем надпочечников, откуда поступает в кровоток и действует как гормон на отдаленные органы-мишени. Дофамин выполняет две функции: он служит биосинтетическим предшественником адреналина и норадреналина и действует как местный нейротрансмиттер в определенных областях головного мозга, имеющих отношение к регуляции моторных функций.

ЭТАПЫ БИОСИНТЕЗА В СИМПАТИЧЕСКИХ НЕЙРОНАХ

Стадии биосинтеза на пути образования катехоламинов в течение последних 20 лет изучены весьма подробно, причем все принимающие участие в этом процессе ферменты выделены и детально охарактеризованы [28, 29]. Исходным субстратом для биосинтеза служит аминокислота тирозин. В отличие от того, что наблюдают при биосинтезе тиреоидных гормонов, когда тирозин, также являющийся биосинтетическим предшественником, ковалентно присоединен пептидной связью к крупному белку (тироглобулину), в синтезе катехоламинов тирозин используется в виде свободной аминокислоты. Тирозин поступает в организм главным образом с пищевыми продуктами, но в некоторой степени образуется и в печени путем гидроксилирования незаменимой аминокислоты фенилаланина.

Рис. 3—13. Этапы биосинтеза катехоламинов в окончаниях симпатических нервов, мозговом слое надпочечников и головном мозге. Скорость ограничивающими этапами в процессе биосинтеза являются стадия 1 и, возможно, стадия 3. Вертикальные стрелки обозначают торможение отдельных этапов (Melmon К.L. — In: Textbook of Endocrinology/Ed. Williams R.H. 5 th ed. — Philadelphia: Saunders, 1974).

На рис. 3—13 приведены стадии ферментативного биосинтеза катехоламинов. Следует подчеркнуть ряд моментов, касающихся этих биосинтетических процессов. Этапом, ограничивающим скорость этих процессов, который имеет место как в симпатических ганглиях, так и в мозговом слое надпочечников, является превращение тирозина в ДОФА под действием тирозингидроксилазы; в ткани присутствуют очень малые количества ДОФА или дофамина [30]. Активность тирозингидроксилазы регулиру-

ется некоторыми факторами, к которым относятся: 1 — присутствие субстрата — тирозина, зависящее от скорости транспорта тирозина в клетку; 2 — восстановленный птеридиновый кофактор, который может содержать Fe2+; 3 — конечный продукт синтетических процессов — норадреналин, действующий через ингибирование продуктом по механизму обратной связи. Активность тирозингидроксилазы может ингибироваться и фенилаланином, но он является неконкурентным ингибитором и приобретает значение только в условиях значительного накопления в клетке, что иногда встречается при заболеваниях, подобных фенилкетонурии.

Рис. 3—14. Биосинтез норадреналина в симпатическом нерве (Axelrod J., Kopin I.J. Prog. Brain. Res., 1969, 31, 21).

НА — норадреналин, МАО — моноаминоксидаза. ДОФА — 3,4-диоксифенилаланин

В нервной ткани содержится большое количество фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (ДОФА-декарбоксилаза). Его характеризуют высокие Умакс и сродство к своему субстрату — ДОФА. В результате на общую скорость синтеза дофамина слабо влияют даже мощные ингибиторы этого фермента. В связи с этим декар-

боксилирование ДОФА не ограничивает скорость биосинтеза норадреналина. Хотя - метилдофа является конкурентным ингибитором декарбоксилазы, его снижающее артериальное давление действие осуществляется, вероятно, не путем ингибирования

этого фермента, а вследствие того, что продукт его метаболизма - метилнорадреналин блокирует действие норадреналина на периферические рецепторы

[31].

СУБКЛЕТОЧНАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ ЭТАПОВ БИОСИНТЕЗА

Дальнейший анализ этапов биосинтеза катехоламинов требует краткого рассмотрения субклеточной локализации этих этапов. Имеющиеся в этой области представления применительно к симпатическому нерву иллюстрируются на рис. 3—14. Аналогичное распределение процессов наблюдается и в мозговом слое надпочечников. Обе реакции — гидроксилирование тирозина и его декарбоксилирование — быстро протекают в клеточном матриксе под действием ферментов цитоплазмы. Продукт декарбоксилирования — дофамин — активно транспортируется АТФ-зависимым механизмом в

цитоплазматические пузырьки или гранулы, содержащие фермент дофамин — - гидроксилазу.

Внутри гранул путем гидроксилирования -углеродного атома дофамин превра-

щается в норадреналин. Фермент -гидроксилаза, по-видимому, хранится в виде неактивного предшественника, составляя часть крупного нерастворимого белкового комплекса (с молекулярной массой 290000), известного под названием хромогранина

А [32]. Под действием АТФ комплекс -гидроксилазы и хромогранина приобретает растворимость и тем самым активируется. В этой активной форме он связывается с белком, расположенным на внутренней поверхности мембраны гранулы, где и образуется норадреналин. Такая компартментализация ферментативных стадий синтеза катехоламинов позволяет поднять ряд интересных вопросов, касающихся регуляторных эффектов норадреналина на процессы своего биосинтеза. Как уже упоминалось, норадреналин служит важным регулятором тирозингидроксилазы — фермента, ограничивающего скорость всего процесса биосинтеза. Можно считать, что норадреналин, образующийся в гранулах, по крайней мере в некоторой степени выделяется в цитозоль, где и оказывает свое ингибиторное действие на присутствующую в цитоплазме тирозингидроксилазу. Можно предположить, что какая-то часть норадреналина поглощается нервными клетками из крови, и в регуляции активности синтеза ДОФА может принимать участие именно этот обратный захват норадреналина.

СЕКРЕТОРНЫЙ ПРОЦЕСС В СИМПАТИЧЕСКИХ НЕРВАХ

Высвобождение норадреналина из симпатических нервов происходит путем экзоцитоза [33, 34]. Этот процесс несколько отличается от аналогичного процесса, свойственного секреторным клеткам, продуцирующим полипептидные и белковые гормоны, тем, что из аксональной области нервной клетки выделяется не содержимое гранул, что наблюдается в клетках, продуцирующих белковый эндокринный секрет, а целиком вся окруженная мембраной гранула с ее содержимым [35]. Такой «тотальный» экзоцитоз предполагает необходимость синтеза нового фермента и компонентов мембраны для возмещения их количества, теряемого в результате секреции. Таким образом, последний этап синтеза норадреналина — -гидроксилирование — решительно зависит от синтеза белка. Ингибиторы белкового синтеза вызывают резкое прекращение продукции и секреции норадреналина. Вторым следствием такого секреторного про-

цесса является попадание в кровь -гидроксилазы. В настоящее время получена антисыворотка к изолированному и очищенному ферменту, и радиоиммунологический анализ с использованием этой антисыворотки представляет собой чувствительный метод определения нейросекреторной активности в условиях, когда уровень катехоламинов в крови оказывается ниже возможностей его измерения [35].

Экзоцитоз, по-видимому, находится под непосредственным контролем со стороны нервной системы. Секреторные гранулы с содержащимися в них катехоламинами выделяются в кровь в ответ на электрическое раздражение. При этом обнаруживается связь с присутствием ацетилхолина и/или входом в клетку ионов кальция и зависимость от энергии, т. е. интактности окислительных процессов или гликолиза. На миграцию секреторных гранул к периферии клетки может влиять сокращение микрофибрилл или микротрубочек. Винбластин и колхицин, известные ингибиторы функций микротрубочек, угнетают выделение катехоламинов. Не вся секреция катехоламинов происходит путем экзоцитоза»

Рис. 3—15. Синтез и реууляция продукции катехоламинов в мозговом слое надпочечников. Образование ДОФА из тирозина под действием тирозингидроксилазы и Превращение дофамина в норадреналин под действием дофамина-р-гидроксилазы регулируется главным образом нервными импульсами. Метилирование норадреналина с образованием адреналина под действием фенилэтаноламин-N-Meтилтрансферазы контролируется в основном дгортикоидами (Axelrod J., Weinshilboum R., N. Engl. J. Med., 1972, 287, 237).

Небольшие их количества непрерывно «просачиваются» в кровь, причем в некоторых условиях необычные вещества, такие, как ацетальдегид, которые накапливаются в организме в результате метаболизма алкоголя, могут способствовать выделению катехоламинов без экзоцитоза. Симпатомиметические амины, такие, как тирамин и амфетамин, стимулируют секрецию катехоламинов и тем самым вызывают физиологически важные прессорные эффекты, что сопровождается истощением тканевых запасов катехоламинов. Резерпин также истощает тканевые запасы катехоламинов, но механизм его действия отличается от механизма действия симпатомиметических аминов. Резерпин ингибирует связывание норадреналина с мембранами гранул, и освобожденный норадреналин диффундирует из гранул и метаболизируется в цитоплазме под действием внутринейрональной моноаминоксидазы. Выделяемые в кровь метаболиты биологически инертны и не вызывают периферических прессорных реакций.

СТАДИИ, ПРОХОДЯЩИЕ В МОЗГОВОМ СЛОЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Мозговой слой надпочечников и органы Цукеркандля представляют собой специализированные производные симпатической нервной системы. Хотя в мозговом слое надпочечников протекают многие из описанных биосинтетических реакций, в целом биосинтетические и регуляторные стадии в этой ткани некоторыми существенными особенностями отличаются от протекающих в симпатическом нейроне (рис. 3—15). Цитоплазматический фермент фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза, который определяет превращение норадреналина в адреналин (этап 4 на рис. 3—13), содержится почти исключительно в мозговом слое надпочечников и органах Цукеркандля; в других тканях нервного происхождения он присутствует лишь в незначительных количествах. Адреналин вырабатывается главным образом мозговым слоем надпочечников и вместе с норадреналином составляет основную массу катехоламинов, количество которых колеблется в пределах 5—10 мг/г ткани надпочечника.

Морфологические исследования показали, что норадреналин и адреналин откладываются в разных клетках мозгового слоя надпочечников. Если синтезировать норадреналин способны все клетки мозгового слоя, то метилировать норадреналин с образованием адреналина способны лишь некоторые специфические клетки. Секреторные, или хромаффинные, гранулы, в которых откладываются эти катехоламины в клетках двух разных типов, также обнаруживают различия по скорости седиментации в градиенте плотности. Не известно, чем обусловлено это различие между гранулами, так как они содержат одни и те же белки и фосфолипиды. Катехоламины откладываются в гранулах в виде комплекса,. состоящего из белка хромогранина А, фермента дофамин-бета-оксидазы и большого количества адениновых нуклеотидов, преимущественно АТФ, присутствующих в стехиометрических количествах по отношению к катехоламинам. Хотя процессы образования хромаффинных гранул расшифрованы неполно-

стью, некоторые экспериментальные данные свидетельствуют о существовании следующего ряда событий. Считают, что подобно гранулам других белоксекретирующих клеток гранулы хромаффинной ткани образуются в пластинчатом комплексе и на первых этапах содержат хромогранин А, дофамин-бета-гидроксилазу и другие белки, синтезируемые в ШЭР и переносимые в пластинчатый комплекс. Затем, по мере созревания гранул, в них активно транспортируются и концентрируются АТФ и дофамин. Полагают, что кислый АТФ нейтрализует основные амины и тем самым обеспечивает возможность более эффективного их накопления в высококонцентрированной форме. Кроме того, АТФ обеспечивает энергией транспортные процессы и, вероятно, также утилизируется при стимуляции продукции катехоламинов.

СЕКРЕЦИЯ

Высвобождение секреторных продуктов хромаффинных клеток происходит путем экзоцитоза. Электронно-микроскопические исследования позволили обнаружить различные морфологические стадии этого процесса (рис. 3—16). Механизм высвобождения включает в себя слияние мембраны гранул с плазматической мембраной и расщепление слившихся мембран. Вследствие этого содержимое гранул высвобождается непосредственно во внеклеточное пространство без предыдущего контакта с цитоплазмой клетки. Мембрана гранулы, освободившись от своего содержимого,, втягивается в клетку путем инвагинации и эндоцитоза и разрушается ферментами после фагоцитирования лизосомами.

Рис. 3—16. Часть «адреналиновой» клетки из мозгового слоя надпочечников; видны плотные хромаффинные гранулы в цитоплазме и в процессе-экзоцитоза. Электронная микрофотография (по данным Grinszpan-Wmograci [34]).

РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ И БИОСИНТЕЗА

Непосредственным физиологическим стимулом для высвобождения катехоламинов является ацетилхолин. Стимуляция электрическим разрядом холинергического преганглионарного чревного. нерва, идущего к надпочечнику, приводит к быстрому выбросу содержимого хромаффинных гранул. Ацетилхолин, выделяющийся из преганглионарных окончаний нерва, действует, по-видимому, на наружную поверхность хромаффинной клетки с помощью пока не выясненного механизма. Ацетилхолин не вызывает высвобождения катехоламинов из изолированных хромаффинных гранул.

Важное регуляторное влияние на синтез катехоламинов оказывают и глюкокортикоиды. Эти вещества и АКТГ, действующий путем стимуляции высвобождения глюко-

кортикоидов, повышают активность ферментов, принимающих участие в синтезе катехоламинов. Гипофизэктомия приводит к значительному снижению активности этих ферментов, которую можно восстановить введением АКТГ или глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды, по-видимому, непосредственно модулируют уровень фермента фенилэтано- ламин-N-метилтрансферазы и тем самым количество адреналина, продуцируемого мозговым слоем надпочечников. Однако уровень тирозингидроксилазы и дофамин-|3- гидроксилазы в большей мере зависит от содержания в крови АКТГ, чем глюкокортикоидов. Это позволяет предполагать, что в повышении активности указанных ферментов каким-то образом может участвовать цАМФ, образующийся при действии АКТГ на кору надпочечников. Тесные взаимоотношения метаболических процессов в корковом и мозговом слоях надпочечника оправдываются общими реакциями этих двух эндокринных тканей на физические стрессы. Стресс сопровождается повышением секреции АКТГ и глюкокортикоидов, что в свою очередь способствует продукции адреналина мозговым слоем надпочечников. Таким образом, мозговой слой надпочечников можно рассматривать как один из многих органов-мишеней продуктов коры надпочечников, в которой развиваются изменения при стрессе. Больше того, тесная близость коры и мозгового слоя надпочечников, а также тот факт, что венозный отток из коркового слоя проходит через мозговой, создают анатомическую возможность попадания в последний высоких концентраций глюкокортикоидов прежде, чем они подвергнутся разведению в общей циркуляции.

ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ

Некоторые стимулы избирательно повышают выделение из мозгового слоя надпочечников либо адреналина, либо норадреналина. По-видимому, это обусловливается избирательной стимуляцией того или другого типа клеток мозгового слоя [36]. Гипогликемия или никотин избирательно стимулирует секрецию адреналина и вызывает соответствующее истощение медуллярных запасов адреналина, тогда как закупорка сонной артерии приводит к появлению надпочечникового секрета, содержащего мало адреналина по отношению к норадреналину. Избирательная секреция отдельных катехоламинов вполне могла бы иметь отношение к функциональной роли того или иного из них, так как биологическая активность этих гормонов характеризуется существенными различиями. Норадреналин, например, вызывает сужение сосудов, тогда как адреналин вызывает расширение их в скелетных мышцах и обладает более выраженным метаболическим действием. Исследование влияний эмоционального стресса на секрецию катехоламинов также свидетельствует о дифференцированной реакции. Как правило, пассивное, напряженное, беспокойное поведение сопровождается повышением секреции адреналина, а агрессивные, враждебные реакции сопровождаются преимущественным усилением секреции норадреналина.

МЕТАБОЛИЗМ И ИНАКТИВАЦИЯ

Катехоламины метаболизируются и инактивируются в одной из трех анатомических структур: 1 — внутри нейрона, секретирующего эти соединения, после того, как они попадут обратно в цитоплазму в ходе процесса, известного под названием обратного захвата; 2 — в эффекторных клетках (мишенях) после оказания своего биологического действия и 3 — в печени после удаления из крови. Первый процесс протекает преимущественно в нейронах головного мозга и в периферической нервной системе. Этот обратный захват служит быстрым и экономичным механизмом; прекращения действия катехоламинов, выступающих в роли местных нейротрансмиттеров. Большая часть поглощаемого таким образом амина вновь проникает в секреторные гранулы и повторно используется нейроном в цикле секреторных процессов. Часть, амина, не попадающая в гранулы, разрушается в цитоплазме нейрона. Следует отметить, что процесс захвата путем транспорта через мембрану нейрона и хромаффинной гранулы отличается от-процесса накопления амина в гранулах. Вещества, препятствующие одному процессу, могут практически не влиять на другой;. Так, резерпин, препятствующий накоплению норадреналина, влияет на захват лишь в минимальной степени, а кокаин и трициклические антидепрессанты (имипрамин, имизин), блокирующие захват, не оказывают видимого влияния на накопление. Для элиминации катехоламинов, выделяемых в кровоток мозговым слоем надпочечников, служат главным образом 2-й и 3-й пути метаболизма. Метаболизм катехоламинов определяется сочетанным действием двух ферментов — моноаминоксидазы и катехол-О-метилтрансферазы. Эти ферменты