6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е

частоты инфаркта миокарда и инсульта. Хотя эти соединения влияют на липидный обмен и могут повышать артериальное давление, причины увеличения частоты сердечнососудистой патологии при их использовании остаются неизвестными. Наконец, частота случаев инфаркта миокарда, инсульта и поражения периферических сосудов увеличивается при диабете.

В типичных случаях при аддисоновой болезни, гипопитуитаризме и гипертиреозе размеры сердца оказываются уменьшенными. При гипотиреозе и любых состояниях, связанных с артериальной гипертензией, размеры сердца могут быть увеличенными и может развиться застойная сердечная недостаточность, которая может сопровождать также гипертиреоз или феохромоцитому, по-видимому, из-за чрезмерных требований,

предъявляемых к сердцу избыточной -адренергической стимуляцией, связанной с избытком тиреоидных гормонов или катехоламинов. У молодых это редко приводит к застойной недостаточности, но у пожилых людей на фоне развившихся атеросклеротических поражений такие заболевания могут вызвать тяжелую форму сердечной декомпенсации. Размеры сердца увеличиваются при акромегалии, хотя его функция может и не нарушаться.

Любые состояния, при которых развивается застойная недостаточность, могут сопровождаться отеками, возникающими и при гипопротеинемии, связанной с диабетической нефропатией или тяжелой нервной анорексией. Удивительно, что при первичном альдостеронизме, несмотря на увеличенное общее содержание натрия в организме, отеки встречаются относительно редко.

Иногда об эндокринных нарушениях могут свидетельствовать токсические реакции на прием лекарственных средств, назначаемых по поводу сердечно-сосудистой патологии, или резистентность к действию этих средств. Например, при гипертиреозе и феохромоцитоме, а также при гипокалиемии, как это наблюдают при первичном альдостеронизме, быстрее развивается отравление препаратами наперстянки. При ги-

пертиреозе может отмечаться нечувствительность к -адреноблокаторам.

МОЧЕВОЙ ТРАКТ

Классическими признаками сахарного диабета и центрального или нефрогенного несахарного диабета являются полиурия и никтурия (или энурез у детей). Выраженная гиперкальциемия или гипокалиемия может нарушать концентрирующую функцию почечных канальцев, в силу чего соответствующие симптомы могут появиться у больных с первичным гиперпаратиреозом и другими гиперкальциемическими состояниями, а также у больных с первичным альдостеронизмом и синдромом Барттера. Больные с диабетической автономной нейропатией могут предъявлять жалобы на частые мочеиспускания, недержание мочи или ее задержку. У этих больных часто отмечается импотенция.

Сахарный диабет характеризуется учащением случаев инфицирования мочевого тракта, а также грибковых инфекций влагалища и вульвы. У больных диабетом отмечается склонность к развитию папиллярного некроза почек как осложнения пиелонефрита. При сахарном диабете встречаются клубочковые нарушения, связанные с протеинурией и прогрессирующей почечной недостаточностью. Наиболее специфическим и важным из них является узелковый гломерулосклероз или болезнь Киммельштиля— Вильсона. Легкая форма протеинурии может наблюдаться и при микседеме.

При различных эндокринных заболеваниях встречается нефролитиаз и/или нефрокальциноз. Образование камней в почках наиболее часто осложняет первичный гиперпаратиреоз. При других состояниях, сопровождающихся гиперкальциемией или гиперкальциурией, в том числе при саркоидозе, интоксикации витамином D, идиопатической гиперкальциурии, тиреотоксикозе и, возможно, длительно текущих болезни Кушинга и акромегалии также наблюдается повышение частоты камнеобразования. Нефрокальциноз, независимо от указания в анамнезе на почечные камни или другие нарушения со стороны почек, встречается при первичном гиперпаратиреозе, интоксикации витамином D и молочно-щелочном синдроме.

Синдром Тернера может сопровождаться некоторыми врожденными заболеваниями

почек.

ПОЛОВАЯ ФУНКЦИЯ

Об эндокринной патологии следует думать во всех случаях импотенции или изменения либидо. Тем не менее лишь у небольшой части больных с соответствующими проявлениями действительно имеются эндокринные заболевания. Изменения либидо могут встречаться при гипо- и гиперфункции коры надпочечников и щитовидной железы, гипокалиемии, обусловленной первичным альдостеронизмом или синдромом Барттера, гиперкальциемии, нервной анорексии, недостаточности гонад (яичников или семенников), прогрессирующем диабете и гипопитуитаризме. Импотенция может наблюдаться при недостаточности функции половых желез (первичной пли вторичной), диабете с автономной нейропатией, лекарственном лечении артериальной гипертензии (особенно

с помощью -метилдофа) и гипотиреозе. Гиперпролактинемия любой этиологии, но особенно связанная с опухолями гипофиза, приводит к снижению либидо у лиц обоего пола и часто к импотенции. Любое тяжелое заболевание, включая и эндокринное, может сопровождаться снижением либидо, хотя в этих случаях оно редко становится основной жалобой.

При дисгенезии половых желез (например, при синдроме Тернера), первичной яичниковой недостаточности, синдромах тестикулярной феминизации, псевдогермафродитизме и синдроме Кал-мена (гонадотропная недостаточность, сопровождающаяся аносмией), адреногенитальном синдроме или в менопаузе могут наблюдаться аменорея или олигоменорея. Нарушения менструального цикла обычно встречаются при гипопитуитаризме, например при синдроме Шихена (пангипопитуитаризм вследствие некроза гипофиза у женщин с послеродовым геморрагическим шоком), у больных с опухолями гипофиза, секретирующими пролактин, и при синдроме Киари — Фроммеля (длительная лактация и аменорея после родов). Аменорея или олигоменорея может возникать у женщин после прекращения приема оральных контрацептивов, особенно если в анамнезе есть указание на нарушения менструального цикла. Такие изменения могут встречаться также при синдроме Кушинга, гипер- и гипотиреозе, нервной анорексии или поликистозных яичниках (с повышением продукции эстрогенов и андрогенов). При сочетании аменореи с диабетом, недостаточностью функции надпочечников или гипотиреозом следует учитывать возможность синдрома множественной эндокринной недостаточности (синдром Шмидта). В большинстве случаев эндокринопатии, протекающие в тяжелой форме, могут обусловливать вторичную аменорею.

Метроррагия, или межменструальные маточные кровотечения, встречается при гиперэстрогенном состоянии, обусловленном несколькими причинами. Она может появиться при лечении высокими дозами эстрогенов, а спонтанная метроррагия обусловлена ановуляцией вследствие различных расстройств или чрезмерной продукцией эстрогенов при опухолях. Например, при ановуляции, связанной с поликистозом яичников или возникающей в период, непосредственно предшествующий или следующий за менструацией, непрерывная секреция гонадотропинов приводит к образованию ряда продуцирующих эстрогены неовуляторных пузырчатых яичниковых фолликулов. Опухоли, вызывающие метроррагию, могут происходить из яичников (например, текома, гранулезоклеточная опухоль), надпочечников или гипофиза. Эктопическая продукция опухолями тропных факторов (например, АКТГ) может вторично стимулировать продукцию эстрогенов, что вызывает метроррагию.

Любая из перечисленных причин аменореи или олигоменореи может приводить к бесплодию. При олигоменорее может наблюдаться олигоовуляция и ановуляция, которые важно различать, поскольку в первом случае все же может наступить беременность. Бесплодие может быть обусловлено укорочением лютеальной фазы менструального цикла, что приводит к нарушению имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Такая ситуация обусловливается недостаточностью продукции прогестерона вследствие либо нарушения чувствительности к лютеинизирующему гормону (ЛГ), либо недостаточной его продукции. Последнее обстоятельство может определяться поражением гипофиза или нарушением функции гипоталамуса под влиянием психогенных или нейрогенных факторов.

У мужчин эндокринные нарушения, ведущие к недостаточности функции гипота- ламо-гипофизарной системы иди яичек, определяют бесплодие или субфертильность лишь в небольшой части случаев. Причиной некоторых случаев мужского бесплодия могут быть опухоли гипофиза, секретирующие пролактин.

Изменения, вызываемые у женщин избыточным содержанием андрогенов, объединяются термином «вирилизация». К ним относятся гирсутизм (см. выше), облысение по мужскому типу, низкий голос, угри и увеличение размера клитора. Избыточное

содержание андрогенов может иметь яичниковое или надпочечниковое происхождение или быть результатом экзогенного введения гормонов. Избыток содержания андрогенов яичниковой этиологии может быть обусловлен гиперплазией (при поликистозе пли андрогенной дисплазии яичников) или опухолью (например, арренобластома, хилюсноклеточная опухоль или гинандробластома). Надпочечники продуцируют избыточные количества андрогенов при синдроме Кушинга, ферментных дефектах (например, синдром недостаточности 11или 21-гидроксилазы), неоплазии, что может лежать в основе некоторых случаев идиопатического гирсутизма без избыточного количества глюкокортикоидов.

Преждевременное половое созревание может быть следствием гормональноактивных опухолей (чаще яичниковых, но иногда надпочечниковых) или конституциональных, физиологических пли морфологических нарушений (например, состояния после энцефалита, менингита или травмы головного мозга, повреждения гипоталамуса, пинеалома или другие опухоли центральной нервной системы). Оно характеризуется ранним развитием молочных желез, оволосением в подмышечных и лобковой областях, ранним наступлением менструаций и при истинном преждевременном половом созревании — бесплодием. Однако при опухолях надпочечников и яичников не наблюдается истинных менструальных циклов или бесплодия; эти опухоли сопровождаются торможением секреции гонадотропинов и вызывают преждевременное псевдосозревание. Иногда при этом можно наблюдать изолированное преждевременное развитие молочных желез и появление оволосения в области лобка. Одним из основных проявлений этого синдрома является преждевременное окостенение эпифизов костей, вследствие чего для многих из больных характерен низкий рост.

Гинекомастия, или чрезмерное развитие молочных желез, может встречаться и у здоровых мальчиков в период полового созревания, но в юности обычно подвергается обратному развитию. Ее следует отличать от увеличения молочных желез, связанного с другими причинами, такими, как ожирение, липома и опухоли молочных желез. Гинекомастия может быть следствием стероидпродуцирующих опухолей, которые обычно происходят из надпочечников (чаще карциномы), но реже могут представлять собой хориогенные опухоли или тестикулярные гранулезоклеточные или интерстици- ально-клеточные опухоли. Гинекомастия может развиться и при циррозе печени, вероятно, вследствие снижения скорости метаболического клиренса циркулирующих в крови эстрогенов, а также возникать после лечения эстрогенами, андрогенами, препаратами наперстянки, резерпином, апрессином, мепротаном, фенотиазином, хорионическим гонадотропином и спиронолактоном или употребления марихуаны. Она встречается также при гипергонадотропном гипогонадизме, как при синдроме Клайнфелтера или Рейфенштейна. Гинекомастия может указывать на гипофизарную пли эктопическую (обычно легочного происхождения) опухоль, продуцирующую пролактин (иногда) и гонадотропины (редко). Иногда гинекомастия развивается после хронического гемодиализа, при гипертиреозе, а также в период реабилитации после тяжелого нарушения питания.

Лактация, не связанная с родами, может быть следствием различных гипофизарных нарушений. Обычно она связана с повышенной продукцией пролактина. Галакторея может появиться после наркоза, торакотомии, физического напряжения, раздражения соска молочной железы, полового сношения, травмы грудной стенки, инфекций (опоясывающий лишай), повреждений спинного мозга и приема некоторых лекарст-

венных средств (фенотиазины, резерпин, -метилдофа и блокаторы дофамина). Позднее было установлено, что галакторея часто сопровождает микроаденому гипофиза. Галакторея иногда встречается при акромегалии, других опухолях гипофиза, эктопических опухолях, продуцирующих пролактин, и деструктивных поражениях гипоталамуса и ножки гипофиза. Она может развиться при гипотиреозе или лечении эстрогенами и часто наблюдается у женщин с хронической почечной недостаточностью.

КОСТИ И СУСТАВЫ

Гипотиреоз у детей приводит к остановке роста, дисгенезии эпифизарных центров и, наконец, к карликовости. Нарушения процессов роста тела наблюдаются также при недостаточно компенсированном сахарном диабете, пангипопитуитаризме, изолированной недостаточности гормона роста и эндоили экзогенном гиперкортицизме. Избыточное количество андрогенов ускоряет линейный рост, но преждевременное закрытие эпифизарных зон в конце концов обусловливает низкорослость. Низкорослость

характерна также для синдрома Тернера. Первичная пли вторичная недостаточность андрогенов сопровождается развитием евнухоидных пропорций скелета. При синдроме Клайнфелтера встречается необычный признак: непропорциональный рост нижних конечностей.

Усиленное разрастание костной ткани приводит к типичным для акромегалии изменениям костей лица и конечностей. Если болезнь начинается до закрытия эпифизарных зон роста, то ускорение роста обусловливает и гигантизм. Различные формы рахита сопровождаются многими костными изменениями, в том числе искривлением костей конечностей, выпуклостью лба и появлением реберных четок. При псевдогипопаратиреозе и синдроме Тернера постоянно встречается укорочение IV пястных костей.

Признаком различных эндокринных заболеваний является остеопороз. Он развивается при эндо- и экзогенном гиперкортицизме, гипофосфатазии взрослых и других обменных костных патологиях, при гипогонадизме и преждевременной недостаточности функции яичников. Особенно этот признак выражен при синдроме Тернера. Остеопения постоянно сопутствует длительно существующему гипертиреозу; в биоптатах кости у соответствующих больных обнаруживают различные сочетания остеопороза, остеомаляции и фиброзно-кистозного остеита. Остеопороз наблюдали и в некоторых случаях при акромегалии. Выраженная кальциевая недостаточность может приводить к остеопорозу, но существует мало данных, которые свидетельствовали бы о роли кальциевой недостаточности в патогенезе остеопороза, широко распространенного в США. Недавно описана легкая остеопения как у детей, так и у взрослых, больных сахарным диабетом.

Остеомаляция с различными болями в костях и чувствительностью при надавливании, а также мышечной слабостью встречается при дефиците витамина D и нарушении всасывания кальция из-за различных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Разнообразные поражения почечных канальцев сопровождаются рахитом у детей и остеомаляцией у взрослых. Опухолевая остеомаляция встречается редко, но это особенно тяжелая форма данной патологии, проявляющаяся при мезенхимальных новообразованиях.

Остеомаляция, имеющая в своей основе сложную причину, наблюдается при применении противосудорожных средств; у леченных ими больных в США остеопения встречается нечасто. При тяжелом первичном гиперпаратиреозе может встретиться клинически значимый фиброзно-кистозный остеит; легкая клиническая или субклиническая форма остеопении у больных с менее выраженным гиперпаратиреозом может быть следствием остеопороза, остеомаляции или умеренного остеита. Почечная остеодистрофия имеет сложный патогенез, и у разных больных могут преобладать остеопороз, остеомаляция или фиброзно-кистозный остеит. У большинства больных с выраженной почечной недостаточностью встречается одновременно несколько таких повреждений.

Чрезмерный рост кости с разрушением суставной поверхности при акромегалии приводит к дегенеративному артриту, который может быть выражен настолько, что обусловливает инвалидность. При первичном гиперпаратиреозе может отмечаться хронический хондрокальциноз; связь между острыми приступами псевдоподагры и сахарным диабетом, а также между первичной подагрой и первичными гиперпаратиреозом сомнительна. При первичном гиперпаратиреозе, микседеме, нефрогенном несахарном диабете, синдроме Барттера и болезни Педжета находили повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке, причем по некоторым данным при всех этих расстройствах учащаются случаи острых приступов подагрического артрита. Значительное увеличение содержания мочевой кислоты в сыворотке может сопровождать диабетический кетоацидоз, но при его ликвидации уровень мочевой кислоты быстро снижается.

ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА

Обычным признаком опухолей гипофиза служит головная боль, связанная с давлением растущей опухоли на твердую мозговую оболочку. После разрыва последней головные боли часто прекращаются. Они постоянно имеют место при кровоизлиянии в гипофиз и могут сопровождать опухоли гипоталамуса или параселлярной области. Головная боль встречается и при ложной опухоли головного мозга, повышении артериального давления при феохромоцитоме и инсулиномах при развитии гипогликемии. Головная боль служит основной жалобой при синдроме «пустого турецкого седла». Хотя

у некоторых больных головная боль постоянна, она не имеет особенностей, которые были бы специфичными для конкретной нозологической формы.

При гиперпаратиреозе и других гиперкальциемических состояниях наблюдают депрессию, ступор, апатию и нарушения психики (дизориентация и спутанность сознания). Эти проявления встречаются также при гипотиреозе, гипогликемии (независимо от ее причины), синдроме Кушинга и тяжелой гипергликемии, сопровождающей диабетический ацидоз и гиперосмолярные состояния, не сопровождаемые кетозом. Резкие сдвиги (увеличение или снижение) осмоляльности сыворотки, например при тяжелом несахарном диабете (гипернатриемия) и гипонатриемических состояниях, обусловленных вазопрессинсекретирующими опухолями, аддисоновой болезнью или микседемой, также приводят к нарушению восприятия действительности. При каждом из этих заболеваний, если не проводят соответствующего лечения гормональных или метаболических нарушений, развивается коматозное состояние.

Местные, равно как и генерализованные, судороги могут появиться у больных с выраженной гипокальциемией, связанной с гипопаратиреозом. Как правило, тетания развивается на несколько дней или даже лет раньше, чем судороги. Гипогликемические судороги, подобно судорогам при гипергликемических состояниях, не сопровождаемых кетозом, могут быть как местными, так и генерализованными. В отличие от этого диабетический кетоацидоз не сопровождается судорогами, по-видимому, из-за противосудорожного действия ацидоза и/или кетоза. Судороги наблюдаются при выраженной микседеме, аддисоновой болезни, гипопитуитаризме и водной интоксикации, характерной для избыточной секреции вазопрессина.

Практически каждый из исследованных на этот предмет гормонов влияет на центральную нервную систему. Неудивительно, поэтому, что многие нарушения эндокринной функции вызывают глубокие изменения в поведении. При гипопитуитаризме часто появляется депрессия, а иногда развиваются психозы («микседематозное бешенство»), проявляющиеся галлюцинациями, параноидным поведением, деменцией и даже классическими шизофреническими реакциями; они могут встречаться и при гипотиреозе. Состояние личности до заболевания, равно как и возраст больного, — важные детерминанты характера психических нарушений. Вообще говоря, больные пожилого возраста более склонны к развитию типичного органического мозгового синдрома, чем молодые люди. Обычно эти изменения легко поддаются лечению. Однако у пожилых лиц отклонения в поведении могут сохраняться. Больные с гипотиреозом, как правило, слабее осознают изменения окружающей среды. В связи с этим в начальный период заместительной терапии, пока больной не приспособится к новому уровню осознания сигналов, исходящих от окружающей среды, изменения в поведении могут даже усиливаться. У больных гипертиреозом колеблется настроение, что может привести к состоянию делирия, а при тиреотоксических кризах — к явному психозу. При длительно существующем гипопаратиреозе может развиться заторможенность психики. У больных с инсулиномами при повторных и недиагностируемых приступах гипогликемии иногда появляются странности в поведении из-за нарушения метаболизма в центральной нервной системе. Таким больным нередко ставят диагноз токсического психоза. При аддисоновой болезни может развиться депрессивный психоз, а при синдроме Кушинга иногда наблюдается депрессия, чаще эйфория, эмоциональная неустойчивость и изредка истинная психопатия.

НЕРВНО-МЫШЕЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Нейропатия является одним из наиболее распространенных хронических осложнений сахарного диабета. Симптомы нейропатии встречаются примерно у 15% больных диабетом, а нарушения нервной проводимости можно обнаружить почти у 50% больных. Клинический спектр диабетической нейропатии включает: 1 — острую мононейропатию, которая может поражать черепные или периферические нервы; 2 — множественную мононейропатию; 3 — дистальную полинейропатию и 4 — автономную нейропатию.

При множественном мононеврите в процесс вовлекается смешанный сенсомоторный нерв или группа таких нервов, что обусловливает боли и очаговую мышечную слабость. Часто поражаются области таза, бедер и коленных суставов, что приводит к появлению болей при ходьбе.

При диабетической полинейропатии симметрично поражаются Дистальные, главным образом чувствительные, волокна нервов.

зрения. У больных с опухолями гипофиза, характеризующимися супраселлярным ростом, давление на перекрест зрительных нервов приводит, как правило, к битемпоральной гемианопсии, хотя могут встречаться и другие специфические и часто асимметричные нарушения полей зрения. Нарушения зрения могут прогрессировать до наступления полной слепоты и атрофии зрительного нерва. Слепота часто появляется внезапно в связи с кровоизлиянием в опухоль.

При тяжелых наследственных синдромах, при которых развивается ожирение, диабет, умственная отсталость и гипогонадизм, находили пигментную атрофию зрительного нерва; часто наступают резкие изменения вплоть до полной потери зрения. Потеря зрения может наступить также при тяжелой тиреоидной офтальмопатии (болезнь Грейвса) в результате повышения внутриглазничного давления, приводящего к сдавлению и ишемии зрительного нерва.

При гипотиреозе и диабете развиваются катаракты и помутнение хрусталика. Примерно у 1/3 больных с только что выявленным или недостаточно компенсированным диабетом симптомы выраженной гипергликемии сопровождаются временным нарушением зрения с признаками миопии. Дальнозоркость встречается реже, но начинается более остро, часто появляясь через несколько дней после начала инсулинотерапии. Как близорукость, так и дальнозоркость исчезают через несколько недель после начала лечения инсулином. У леченых во время приступов гипергликемии может быстро возникать затуманенность как ближнего, так и дальнего зрения; при нормализации содержания сахара в крови зрение восстанавливается. Наиболее тяжелая форма диабетической ретинопатии приводит к снижению зрения за счет образования фиброзной рубцовой ткани и за счет кровоизлияния под капсулу или в само стекловидное тело. Острое обратимое помутнение зрения может наступить и во время приступов гипогликемии.

При болезни Грейвса в результате повышения внутриглазничного давления может возникать боль в глазных яблоках или вокруг них. Это наблюдается также при диабете в связи с офтальмоплегией или рубеозом радужки — формой неоваскуляризации радужной оболочки, которая может вызывать болевую глаукому с кровоизлияниями.

У больных микседемой, у которых веки и окружающая кожа лишены складок и напряжены, часто отмечается набухание вокруг глазных яблок и периорбитальный отек. Хемоз и припухлость век и периорбитальной ткани — яркие признаки прогрессирующей офтальмопатии Грейвса, отличающие это заболевание от ретроорбитальных опухолей, при которых такие изменения отсутствуют. Увеличение размеров слезных желез, равно как и набухание мягких тканей в периорбитальной области, часто встречаются при акромегалии. Периорбитальный отек может встретиться и у больных диабетом при тяжелом поражении почек и нефротическом синдроме.

Выпадение волос в области латеральных участков бровей наблюдается при гипотиреозе и гипопитуитаризме, но не имеет диагностической ценности при этих заболеваниях. При длительно существующем гипопаратиреозе брови и ресницы истончаются и. редеют.

Офтальмоплегия, или слабость глазных мышц, ведущая к диплопии, может наблюдаться при опухолях гипофиза, распространяющихся латерально в кавернозные синусы и сдавливающих глазодвигательные нервы. Легкие или умеренные степени нарушения движения глазных яблок крайне часты при тиреотоксикозе. Их наиболее мягкую форму — бессимптомный симметричный паралич взора вверх без диплопии — часто не диагностируют. Односторонняя слабость верхней прямой мышцы, обусловливающей ретракцию верхнего века, может быть первым проявлением болезни Грейвса. При прогрессировании офтальмоплегии может появляться и диплопия при взоре вверх или в сторону. Офтальмоплегия может быть следствием и злокачественной миастении, но чаще при этом заболевании отмечается птоз. При диабетической офтальмоплегии с равной частотой поражаются III и VI черепные нервы; она начинается остро и сопровождается болями на той же стороне лица, а при поражении III нерва зрачок, как правило, остается интактным. Улучшение состояния наступает спонтанно через несколько дней или недель и почти всегда заканчивается полным восстановлением.

Резкое выпячивание глазного яблока при экзофтальме Грейвса может препятствовать смыканию век (лагофтальм), что приводит к обнажению роговицы во время сна и чревато опасностью кератита. При гипотиреозе в центральной части роговицы могут образовываться сероватые пятна, но они обычно не влияют на зрение. При гиперпаратиреозе и других хронических гиперкальциемических состояниях в бульбарной

гуляции гомеостаза, Важно, например, обладать механизмами накопления энергии в ее быстрой утилизации. В такой регуляции принимают участие различные физиологические системы (сердечно-сосудистая, печеночная, легочная и др.). Координация разнообразных процессов в столь различных системах требует существования механизмов распознавания таких факторов, как уменьшение поступления-пищи и изменение условий окружающей среды (например, изменения температуры, присутствие потенциальной опасности и др.). Необходимо также, чтобы поступающая информация передавалась различным органам, что обеспечивает нужную реакцию их, В передаче этой важнейшей информации принимают участие-нервная и эндокринные системы. Если нервная система, как правило, для этой цели использует химические передатчики, высвобождаемые окончаниями нервов в непосредственной близости к. клеткам-мишеням, что эндокринные железы продуцируют гормоны в кровь. Эти регуляторные сигналы доставляются к другим тканям-мишеням, запрограммированным на возможность ответа на них. В настоящей главе мы обсудим проблему эволюции гормонов (как регуляторных молекул) и эндокринных желез. Коротко будут описаны гормоны с точки зрения их классификации, синтеза и секреции, а также оказываемого ими действия. Наконец, мы рассмотрим некоторые аспекты и проблемы организации эндокринной системы, облегчающей возможность тонкой «настройки» регуляции метаболизма.

ЭВОЛЮЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

Несмотря на то что действия гормонов отличаются своеобразием, на молекулярном уровне механизмы их действия обнаруживают сходство с механизмами действия других регуляторных лигандов1, таких, как нейромедиаторы или простагландины. Это обусловлено тем, что такие механизмы сформировались на основе более ранних, созданных более простыми формами жизни. В связи с этим обсуждение эволюции действия гормонов требует некоторого анализа эволюции общих закономерностей регуляции.

ПРОСТАЯ И СЛОЖНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ

Tomkins [1] предложил удобный способ оценки регуляции внутриклеточных процессов. Он разделил ее на простую и сложную. Простая регуляция предполагает регуляцию ферментативных или иных процессов, важных для осуществления той или иной последовательности метаболических реакций, самими химическими веществами, участвующими в этих реакциях. Примером такой регуляции служит осуществляемое по принципу обратной связи ингибирование активности фермента продуктом реакции. Tomkins подчеркнул, однако, что если регуляция ограничена простыми механизмами, то это должно было бы уменьшать возможность выживания, поскольку, если регуляторные лиганды сами являются важными промежуточными продуктами реакции, резкие изменения их концентрации могли бы подвергать организм опасности. Таким образом, существует необходимость в более тонких механизмах регуляции метаболизма. Это (сложная регуляция) предполагает использование клетками таких регуляторных лигандов, которые не являются ни реагирующими веществами, ни продуктами регулируемого процесса. Такие лиганды поэтому могут не иметь никакой видимой связи с химическими веществами, участвующими в реакции. Например, циклический аденозин- 3`,5`монофосфат (цАМФ) играет регуляторную роль в метаболизме глюкозы и гликогена (см. главы 4 и 10), но химически отличается от этих углеводов.

ПРОИСХОЖДЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ ЛИГАНДОВ

Для того чтобы лиганд мог играть роль в сложной регуляции, прежде всего необходимо, чтобы менялась его концентрация в тех условиях внешней среды, при которых стимуляция регулируемых им биохимических реакций создавала бы преимущества для организма.

Tomkins [1] предположил далее, что регуляторная роль таких лигандов, как цАМФ, могла бы обусловливаться тем обстоятельством, что они накапливаются в качестве побочных продуктов реакций, протекающих обычно с незначительной скоро-

1 В данном контексте термин «лиганд» применяется для обозначения любого вещества, связываемого с другой молекулой.

стью, но ускоряющихся в условиях ингибирования основных метаболических превращений предшественников этих лигандов. Например, аденозинтрифосфат (АТФ) обычно превращается в аденозиндифосфат (АДФ) или аденозинмонофосфат (АМФ). Эта реакция может протекать сопряженно с другими, такими, как превращение глюкозы в глюкозо- 6-фосфат. В условиях дефицита глюкозы ее фосфорилирование и, соответственно, превращение АТФ в АДФ могло бы тормозиться. При этом большее количество АТФ оказалось бы доступным для альтернативных превращений, таких, как образование цАМФ. В таких условиях цАМФ мог бы становиться «символом» дефицита глюкозы в том смысле, что он накапливался бы при снижении уровня сахара.

Коль скоро существует механизм регуляции уровня лиганда соответствующими стимулами, появляется необходимость создания механизма воздействия лиганда на соответствующую метаболическую реакцию (или реакции). Это предполагает необходимость взаимодействия лиганда с другими молекулами в клетке. Связывающие белки для таких продуктов, как цАМФ, вероятно, уже существовали к моменту появления этих продуктов, поскольку должны были присутствовать ферменты, образующие лиганд при связывании с его предшественниками [1]. Если бы такие белки подверглись модификации, обусловившей приобретение активности (или активностей), позволяющей воздействовать на метаболические реакции, и если бы эта активность (активности) при связывании с лигандом увеличивалась, то налицо были бы все элементы сложной регуляции. Генетические явления (мутация, делеция генной последовательности или включение дополнительных генных последовательностей) могли бы придать генам соответствующих белков способность кодировать синтез молекул с необходимыми регуляторными свойствами. Присутствие регуляторных белков должно обеспечивать любым клеткам преимущество в борьбе за существование, так как они способствуют клеточным реакциям, направленным на преодоление возникающей угрозы (например, дефицит глюкозы), явившейся причиной образования регуляторного лиганда. Например, некоторые бактерии (Escherichia coli) при низкой концентрации глюкозы накапливают цАМФ [I]. Этот нуклеотид стимулирует затем продукцию ферментов, которые метаболизируют другие углеводы, такие, как галактоза и лактоза.

Описанные эффекты поэтому обеспечивают мобилизацию других углеводных ресурсов, которые могут утилизироваться организмом в условиях отсутствия глюкозы. Таким образом, цАМФ — ключевой медиатор действия гормонов и нервных сигналов у человека — возник в качестве регулятора метаболизма у гораздо более просто организованных видов.

Регуляторные лиганды могут становиться символами субстратного дефицита и в других обстоятельствах. Гуанозинтетрафосфат («магическое пятно») регулирует у бактерий белковый обмен [1, 2]. Он образуется из ГТФ, используемого в процессах биосинтеза. белка. Как подчеркнул Tomkins [1], при ограниченной доступности аминокислот на синтез белка должно было бы уходить. меньше ГТФ и поэтому могло было бы образовываться большее количество «магического пятна». Таким путем накопление нуклеозидтетрафосфата могло бы символизировать дефицит аминокислот. Тогда, если только предсуществуют дополнительные элементы регуляторной системы, «магическое пятно» могло бы способствовать смягчению первоначального воздействия (аминокислотного дефицита) за счет, например, стимуляции распада-других белков, являющихся источником аминокислот. Rousseam и Baxter [2] предположили, что в условиях торможения метаболизма или утилизации холестерина по обычным путям может включаться регуляция продукции стероидных гормонов. Рост клеток сопряжен с включением холестерина в состав мембран. Когда в результате действия любого из множества факторов рост оказывается заблокированным, могло бы наблюдаться большее превращение холестерина в другие молекулярные формы, такие, как стероидные гормоны. Таким образом, стероиды могли бы, как это и есть в действительности (особенно в отношении половых стероидов), приобретать значение символов для регуляции роста клеток. Продукцию стероидов могут увеличивать и другие факторы. Возможно, например, что при снижении уровня углеводов (рис. 2—1) и, следовательно, образующегося из них пирувата нарушается утилизация ацетил-СоА в окислительных процессах через цикл лимонной кислоты и в процессах липогенеза. Это могло бы привести к

большему поступлению ацетил-СоА в реакцию: ацетил-СоА холестерин стероиды. Такая последовательность событий могла бы объяснить, каким образом глюкокортикоиды стали символами дефицита глюкозы [2] и приобрели роль в метаболизме, которую они играют ныне, повышая продукцию глюкозы и увеличивая содержание сахара за счет торможения его поглощения некоторыми тканями. У человека глюкокортикоиды в регуляции углеводного обмена играют гораздо меньшую роль, чем такие гормоны, как инсулин и глюкагон. Однако хотя продукция глюкокортикоидов у человека и не очень