6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е
.pdfпобочные эффекты: понос (у 10% больных), метеоризм, боли в животе, а также тошнота и рвота. К менее частым побочным эффектам относятся гипергидроз, зловонная потливость и сосудисто-невротический отек. За возможным исключением легкой эозинофилии, при лабораторном исследовании не находят постоянных изменений. Пробукол откладывается в жировой ткани и после отмены уровень его в крови снижается медленно. Безопасность его применения у детей не доказана.
Показания к применению и дозы
Пробукол показан для снижения уровня ЛПНП при гиперлипидемии IIа и IIб типов. Хотя он и не является первым средством выбора при этом расстройстве, но все же играет определенную роль в терапии больных, не переносящих секвестранты желчных кислот. В качестве дополнения к диете Пробукол следует в настоящее время считать вторым средством выбора для лечения взрослых больных с гиперлипидемией IIа и IIб типов, у которых можно при этом ожидать снижение холестерина ЛПНП на 10%. Пробукол выпускается в таблетках по 250 мг; рекомендуется принимать 500 мг 2 раза в день во время завтрака и ужина. бета-СИТОСТЕРОЛ (ЦИТЕЛЛИН)
Этот препарат представляет собой смесь растительных стеролов, по структуре сходных с холестерином, которые при приеме внутрь конкурируют с последним за ме-
ханизмы всасывания. За исключением очень редких случаев -ситостеролемии с ксантоматозом, этот стерол практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте.
Механизм действия бета-Ситостерол, по-видимому, конкурирует с холестерином за процессы всасывания в просвете кишечника. У животных, а также у человека этот препарат способствует снижению всасывания как экзогенного, так и эвдогенного (присутствующего в желчи) холестерина, что приводит к повышению его экскреции с калом.
Побочные эффекты минимальны. Препарат противопоказан больным, страдаю-
щим -ситостеролемией с ксантоматозом, у которых всасывание его значительно повышено.
Показания к применению и дозы бета-Ситостерол (цителлин) в качестве второстепенного средства показан для лечения гиперхолестеринемии На и 116 типов, когда главной целью служит снижение уровня ЛПНП. При применении этого средства наблюдалось лишь легкое уменьшение содержания холестерина ЛПНП (на 10—15%) и практически отсутствие изменений со стороны ЛПОНП. Препарат выпускается в виде сус-
пензии для орального приема по 15 мл, в которых содержится 3 г -ситостерола. Обычная доза составляет 3—6 г (15—30 мл), принимаемых 3 раза в день перед едой.
ПРОЧИЕ СРЕДСТВА
Изучаются другие гиполипидемические средства, но пока они не получили одобрения Федеральной диабетической ассоциации или обладают побочными эффектами, препятствующими их применению. Эти средства не рекомендуются для широкого использования и рассматриваются лишь кратко.
Р-Аминосалициловая кислота
Высокоочищенная форма этого препарата, называемая ПАСК, является многообещающим средством лечения гиперлипидемии На и 116 типов. Barter и соавт. [68], применив его в дозах 6—8 г в день, отметили снижение уровня как холестерина, так и триглицеридов в плазме на 15—20%. Это вещество хорошо переносится больными и наиболее выраженными побочными эффектами его являются лишь неприятные ощущения в подложечной области и жидкий стул. Механизм его действия заключается, повидимому, в торможении всасывания холестерина.
Неомицин
В дозах 1,2—2,0 г, принимаемых внутрь, это вещество способствует снижению уровня холестерина в плазме на 15—20%. Оно всасывается лишь в небольшой степени и, вероятно, препятствует всасыванию холестерина в желудочно-кишечном тракте.
Потенциальные побочные эффекты могли бы быть связаны с его ото- и нефротоксичностью.
Анаболические стероиды
Оксандролон в дозе 7,5 мг в день вызывает снижение уровня как ЛПОНП, так и хиломикронов и увеличивает постгепариновую липолитическую активность плазмы. Это вещество можно было бы использовать у мужчин с гиперлипидемией IV или V типа, резистентных к другим видам лечения.
Прогестины
Применение норэтиндрона ацетата (норлютат) в дозе 5 мг/сут снижает уровень триглицеридов у-женщин с гиперлипидемией V типа. Это вещество, по-видимому, повышает постгепариновую липолитическую активность и ускоряет клиренс триглицеридов плазмы. Оно может оказаться полезным у женщин с гиперлипидемией IV и V типов, резистентных к другим терапевтическим воздействиям.
Эстрогены
Эстрогены не играют никакой роли при лечении гиперлипидемий. Исключением, возможно, являются редкие случаи гиперлипидемии III типа у женщин, которые не переносят клофибрейт и никотиновую кислоту. По данным программы изучения коронаротропных средств [69], применение премарина в дозах 2,5 и 5 мг сопряжено с увеличением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, что заставило раньше времени прекратить исследование. Хотя эстрогены повышают уровень ЛПВП, они увеличивают и содержание ЛПОНП и могут усиливать гипертриглицеридемию у больных с гиперлипидемией IV или V типа.
D-Тироксин (холоксин)
Правовращающий изомер тироксина D-тироксин обладает слабо выраженным гипохолестеринемическим действием и не вызывает при этом гиперметаболизма. Однако поскольку в ходе программы изучения коронаротропных средств была найдена повышенная смертность при использовании этого препарата (что заставило прекратить испытания его) [70], в настоящее время он не применяется для лечения гиперлипидемий.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
К настоящему времени более чем у 600 больных выполнена операция по наложению частичного подвздошного кишечного анастомоза с целью лечения гиперлипидемии [71]. В результате такой операции происходит разрыв физиологического кольца циркуляции желчных кислот между желудочно-кишечным трактом и печенью, т. е. эффект этого вмешательства имеет тот же механизм, что в действие смол, связывающих желчные кислоты. Всасыванию жирных кислот препятствует резко ускоряющаяся экскреция их с калом. Подвздошный анастомоз повышает распад ЛПНП и холестерина; в результате у многих больных с гиперхолестеринемией II типа уровень холестерина в плазме снижается на 35—40%. При создании анастомоза выключается 200 см дистального отдела подвздошной кишки, остается слепая петля, и у опытного хирурга летальность при операции не достигает 1%. Операция чревата двумя осложнениями: недостаточностью витамина Bis и диареей. После операции у больных нередко учащается стул — до 5—10 раз в день, правда, со временем стул становится реже, больные нуждаются также в постоянных инъекциях витамина Biz. Разумным основанием для наложения подвздошного анастомоза может служить необходимость снижения уровня холестерина в плазме у больных с выраженной гиперлипидемией II типа, которые с трудом поддаются дието- и лекарственной терапии. Операция без специальных показаний наверняка не приведет к большему снижению уровня холестерина в плазме, чем комбинированная дието- и фармакотерапия. Эту операцию следует производить только при безуспешности консервативного подхода и у больных, которые готовы примириться с ее осложнениями. Поскольку влияние анастомоза на рост и развитие неизвест-
но, операцию не следует производить детям. По-видимому, отсутствуют основания для наложения подвздошного анастомоза при других формах гиперлипидемии.
Хирургические операции при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии
Результаты подвздошного анастомоза у носителей гомозиготной гиперлипидемии II типа более сомнительны. В этих случаях происходит компенсаторное повышение синтеза холестерина, которое сводит к нулю эффект повышенной экскреции желчных кислот. У некоторых больных весьма эффективной оказывается другая операция: портокавальное шунтирование. Поскольку эта операция сопровождается высокой смертностью, а ее долговременные эффекты неизвестны, в настоящее время ее следует считать лишь экспериментальной процедурой.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОБЫ В ДИАГНОСТИКЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
Краеугольным камнем диагностики гиперлипидемий остается точное определение уровня холестерина и триглицеридов. В этом разделе мы кратко рассмотрим факторы, мешающие производить эти определения, а также имеющиеся методы количественного определения липопротеинов и показания к их применению. Будут упомянуты также провокационные пробы, которые могут способствовать диагностике гиперлипидемий. Подробнее все эти вопросы освещены в опубликованных обзорах [72, 73].
Получение и обработка проб
Определения липидов и липопротеинов можно производить в сыворотке или плазме, но последнее предпочтительнее, так как позволит быстрее осуществлять охлаждение и отделение плазмы от эритроцитов. В качестве антикоагулянта лучше пользоваться ЭДТА. Показатели содержания липидов в плазме примерно на 3% ниже, чем в пробах сыворотки, одновременно полученных у одного и того же человека. Изза увеличения объема плазмы при переходе от вертикального положения тела в горизонтальное показатели содержания липидов у лежачего больного могут оказываться заниженными на 5—10%. Гораздо меньшие изменения возникают, когда больной принимает положение сидя. Именно в этом положении рекомендуется производить пункцию вены. При длительной венозной окклюзии также может измениться содержание жидкости в сосуде, что дает резко завышенные результаты определения уровня липидов.
Отделение эритроцитов следует производить быстро; в промежутке пробы нужно хранить при температуре 4°С. Пробы плазмы для определения общего холестерина и триглицеридов можно замораживать или хранить при 4 °С в течение недели. Если планируется разделение липопротеинов, то плазму не следует замораживать, и ее пробы должны быть подвергнуты быстрой обработке. Желательно добавлять к таким пробам ингибиторы SH-групп, чтобы свести к минимуму изменения липидов, которые могут произойти до разделения липопротеинов. Уровень триглицеридов в плазме после еды повышается и поэтому для точности их определения необходимо, чтобы больной голодал перед пункцией вены в течение 12—16 ч. В отличие от триглицеридов уровень холестерина практически не зависит от приема пищи, и при необходимости определить только холестерин пробы можно брать в любое время.
Определение липидов
Для определения холестерина и триглицеридов наиболее широко применяется многоканальная автоматическая система, обеспечивающая получение надежных данных исследования. Экстракция проб изопропанолом перед колориметрическим определением холестерина — процедура более трудоемкая, но позволяет добиться большей точности, и именно она рекомендована Советом по научно-клиническим исследованиям липидов. Триглицериды также определяют в изопропаноловом экстракте.
РАЗДЕЛЕНИЕ ЛИПОПРОТЕИНОВ
Показания
Диагноз большинства форм гиперлипидемии можно поставить с помощью точного определения уровня холестерина и триглицеридов в сочетании с визуальной оценкой состояния плазмы, хранимой в течение 12—18 ч при 4°С. Исключением являются больные с повышенным содержанием как холестерина, так и триглицеридов в плазме, когда невозможно разграничить гиперлипидемию На и 116 типов, а также больные, у которых требуется определить уровень ЛПВП. В первом случае методом выбора служит ультрацентрифугирование плазмы в градиенте плотности, при котором всплывают ЛПОНП, с последующим определением отношения холестерина ЛПОНП к общему содержа-
нию триглицеридов. Как отмечалось, этот метод предпочтительнее выявления - мигрирующей полосы при электрофорезе ЛПОНП, выделенных с помощью ультрацентрифугирования. Авторы считают, что в настоящее время практически нет оснований для проведения электрофореза цельной плазмы и что информативность этой методики весьма мала.
Возможные методы
Липопротеины можно разделять с помощью трех методов: электрофореза, ультрацентрифугирования и осаждения. Обычно пользуются электрофорезом на бумаге, ацетате целлюлозы или агарозе, но этот метод неточен и данные, получаемые с его помощью, нелегко интерпретировать количественно в плане содержания липидов в липопротеинах отдельных классов. Разделение плазмы с помощью ультрацентрифугирования — наиболее точный метод, но он занимает много времени и требует наличия ультрацентрифуги. Подробное описание методов выделения ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП содержится в других публикациях [73] и не входит в задачи настоящей главы. Все большее признание приобретают в настоящее время методы, основанные на осаждении, принцип которых сводится к взаимодействию между липопротеинами более низкой плотности (ЛПОНП и ЛПНП), сульфатированными полисахаридами и двухвалентными катионами. Например, супернатант, образующийся после осаждения ЛПОНП и ЛПНП гепаринмарганцем, содержит только ЛПВП и может быть использован для определения содержания холестерина в этих липопротеинах. Для получения дополнительных данных этот метод сочетают с двумя другими. Первый из них заключается в удалении ЛПОНП из субнатанта с d= 1,006, содержащего ЛПНП и ЛПВП, с помощью ультрацентрифугирования. Определение содержания липидов в цельной плазме, гепаринмарганцевом супернатанте цельной плазмы (ЛПВП), а также во фракциях ЛПОНП и ЛПНП совместно с ЛПВП, полученных при ультрацентрифугировании, позволяет количественно охарактеризовать ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. При втором, более простом, методе, не требующем ультрацентрифугирования, получают косвенные значения для ЛПОНП и ЛПНП и прямые для ЛПВП. Этот метод основан на предположении, что концентрация холестерина ЛПОНП примерно равна общему уровню триглицеридов в плазме, деленному на 5. Определяют уровень липидов в цельной плазме и гепаринмарганцевом супернатанте (ЛПВП) и нужные концентрации вычисляют следующим образом Холестерин ЛПВП = холестерин в гепаринмарганцевом супернатанте; холестерин ЛПОНП = общие триглицериды плазмы : 5; холестерин ЛПНП = общий холестерин плазмы—(холестерин ЛПВП + холестерин ЛПОНП).
Этот метод нельзя применять при концентрации триглицеридов более 4000 мг/л или в присутствии хиломикронов либо липопротеинов промежуточной плотности, появляющихся при гиперлипидемии III типа.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОБЫ
Отношения неэстерифицированный холестрин/общий холестерин
При обструктивных заболеваниях печени, первичном билиарном циррозе и недостаточности ЛХАТ увеличивается относительное содержание неэстерифицированного
холестерина. Определение этого отношения требует экстракции липидов плазмы смесью хлороформа с метанолом и разделения свободного и эстерифицированного холестерина с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках, покрытых кремниевой кислотой.
Определение липопротеиновой липазы
Существуют две пробы, способствующие дифференциации гиперлипидемии на I и V типы. В соответствии с первым из них, натощак и через 10 мин после внутривенной инфузии 10 ЕД/кг натриевой соли гепарина берут пробы крови и проводят электрофорез плазмы из обеих проб на бумаге или агарозе. При гиперлипидемии 1 типа электрофореграммы обеих проб идентичны, тогда как при гиперлипидемии V типа на
электрофореграмме постгепариновой пробы будет наблюдаться смазанность - и пре-
бета-полос и очень четкая -полоса. К сожалению, интерпретация результатов этого теста весьма субъективна и не исключает ошибок. Второй тест более специфичен и основывается на определении активности постгепариновой липопротеиновой липазы. Внутривенно вводят соль гепарина (100 ЕД/кг); через 30 мин в пробирку с ЭДТА (в качестве антикоагулянта) помещают пробу крови, и в плазме определяют активность липопротеиновой липазы. Поскольку постгепариновая плазма содержит два фермента: липопротеиновую и печеночную липазы, первый из которых при гиперлипидемии I типа отсутствует, важно, чтобы тест-система могла бы дифференцировать эти ферменты. Этого удается достичь путем ингибирования липопротеиновой липазы протаминсульфатом или хроматографическим разделением ферментов на гепаринсефарозной колонке. С практической точки зрения и в силу стабильности липопротеиновой липазы при хранении при температуре —20 °С лучше, вероятно, отсылать такие пробы в центры, специально занимающиеся метаболизмом липопротеинов, в которых регулярно проводятся соответствующие анализы.