6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е
.pdfлых гипоталамический гипопитуитаризм может являться следствием эмоциональных сдвигов и быть поэтому обратимым.
Дисфункция гипоталамуса, приводящая к нарушению секреции гонадотропинов, может возникать при резких изменениях массы тела. Как недоедание, так и выраженное ожирение часто сопровождаются аменореей, сохраняющейся до восстановления нормальной массы тела. У больных с нервной анорексией наблюдается снижение секреции гонадотропинов и иногда ТТГ. Хотя уменьшение массы тела играет самостоятельную роль в патогенезе эндокринных расстройств, в нем принимают участие и другие пока еще не известные факторы, поскольку аменорея часто предшествует уменьшению массы тела и может сохраняться после ее восстановления.
При пинеаломах описано как преждевременное половое созревание, так и гипогонадизм. Предполагается, что опухоль секретирует ингибитор гонадотропинов, химическая природа которого пока не известна. Подробнее эти расстройства рассматриваются в следующей главе.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Признаки и симптомы гипопитуитаризма варьируют в зависимости от степени снижения секреции отдельного гипофизарного гормона и скорости развитая заболевания. На оба этих фактора влияет причина заболевания. При полном или тотальном пангипопитуитаризме, который наблюдается, например, после хирургической гипофизэктомии, тяжелого кровоизлияния в гипофиз или отмены гормонотерапии у гипофизэктомированных лиц, клинические проявления могут возникать уже через несколько часов (несахарный диабет) или дней (недостаточность функции надпочечников). При частичном гипопитуитаризме, чаще наблюдающемся при опухолях или инфильтративных процессах, признаки и симптомы прогрессируют медленно и могут быть неопределенными и неспецифическими, что в течение длительного времени не позволяет поставить диагноз. Разнообразные клинические проявления гипопитуитаризма целесообразнее описать, рассмотрев вначале эффекты недостаточности отдельных гипофизарных гормонов, а затем — взаимодействие этих эффектов.
Адренокортикотропный гормон
Недостаточность АКТГ проявляется снижением функции коры надпочечников и многие признаки и симптомы недостаточности функции надпочечников одинаковы независимо от того, связана она с поражением гипофиза или самих надпочечников. Обычно при этом наблюдают слабость, постуральную гипотензию и обезвоживание, хотя истинный аддисонический криз возникает редко в силу частичной независимости ре- нин-ангиотензин-альдостероновой системы от секреции АКТГ. Так, при гипопитуитаризме секреция альдостерона, хотя и снижается, но в меньшей степени, чем при первичной надпочечниковой недостаточности. Могут возникать также тошнота, рвота и резкая гипертермия. Иногда вследствие нарушения глюконеогенеза наблюдается гипогликемия, особенно после длительного голодания и/или приема умеренного количества алкоголя. У больных с изолированным дефицитом АКТГ гипогликемия может быть единственным симптомом заболевания. В отличие от больных с первичной недостаточностью функции надпочечников, при которой секреция АКТГ повышена, при дефиците АКТГ редко встречается гиперпигментация. В действительности могут наблюдаться даже депигментация и снижение степени загара при солнечном облучении. Поскольку секреция АКТГ часто выпадает не полностью, соответствующие симптомы у больных могут появляться только в периоды стресса (например, при хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых инфекционных заболеваниях), что в течение длительного времени затрудняет постановку диагноза. Нарушение экскреции воды при водной нагрузке, наблюдаемое при аддисоновой болезни, встречается и при недостаточности АКТГ, но выражено слабее и часто маскируется одновременной недостаточностью вазопрессина (см. далее). Прекращение секреции надпочечниковых андрогенов у мужчин мало влияет на общее состояние, если сохранена функция семенников. Однако у женщин это может определять снижение либидо и играет главную роль в патогенезе выпадения волос под мышками и на лобке.
Тиротропный гормон
Состояния тиреоидной недостаточности, вызываемые снижением секреции ТТГ, называют вторичным или гипофизарным гипотиреозом. Клинические проявления первичного и вторичного гипотиреоза, как правило, не отличаются друг от друга, за исключением тяжести течения. У больных с дефицитом ТТГ нарушается толерантность к холоду, появляются запоры, сухость и бледность кожных покровов, замедление психических процессов, брадикардия и хриплый голос. Истинная микседема отмечается очень редко; нечасто встречается также гиперхолестеринемия и каротинемия. Может отмечаться как усиление, так и уменьшение менструальных кровотечений. Недостаточность ТТГ, возникающая в детстве, приводит к резкой задержке роста, резистентной к лечению СТГ. У некоторых больных с изолированной недостаточностью ТТГ наблюдали псевдогипопаратиреоз [ 108].
Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны
Дефицит гонадотропинов у женщин проявляется аменореей и клиническими признаками эстрогенной недостаточности, в том числе атрофией молочных желез, сухостью кожи и снижением секреции влагалища, что часто становится причиной нарушения супружеских отношений. Может наступить и снижение либидо. У мужчин выпадение гонадотропной функции гипофиза сопровождается уменьшением размера яичек, которые становятся мягкими и относительно нечувствительными к давлению, а также симптомами снижения продукции андрогенов, к которым относится снижение либидо и потенции, замедление вторичного роста волос на соответствующих участках тела и уменьшение мышечной силы. Недостаточность гонадотропинов, развивающаяся до периода полового созревания или во время этого периода, приводит к полному или частичному отсутствию вторичных половых признаков. При изолированной недостаточности гонадотропинов или при сохранении секреции СТГ отсутствие вызываемого половыми стероидами закрытия эпифизарных зон в длинных костях обусловливает чрезмерный рост конечностей, что придает больному евнухоидный вид.
Гормон роста
Нарушение секреции СТГ у взрослых не сопровождается сколько-нибудь значительной клинической симптоматикой. Хотя СТГ обладает отчетливой метаболической активностью, но включение ряда компенсаторных механизмов при выпадении его эффектов маскирует клинические проявления дефицита этого гормона. У больных с дефицитом СТГ нарушается толерантность к углеводам, что связано с гипоинсулинемией. Однако это состояние резко отличается от сахарного диабета, прежде всего отсутствием микроангиопатии. СТГ принимает участие в заживлении ран, в силу чего можно ожидать (хотя это и не доказано), что при недостаточности СТГ сращение костей при переломах потребует большего времени. Недостаточность СТГ у детей сопровождается задержкой роста. У них часто наблюдается и гипогликемия натощак, которая становится постоянным симптомом при сочетании с недостаточностью АКТГ
[109].
Пролактин
Единственным клиническим проявлением недостаточности пролактина служит отсутствие послеродовой лактации.
Вазопрессин
Отсутствие секреции антидиуретического гормона обусловливает синдром несахарного диабета, подробно рассматриваемый в главе 9. Почки теряют способность реабсорбировать воду, что приводит к полиурии и полидипсии, и без увеличения потребления жидкости (что часто встречается у больных со спутанным сознанием) может развиться тяжелая дегидратация. Больные страдают от сильной жажды, которая удовлетворяется предпочтительно ледяной водой. При дефиците АКТГ полиурия может и не проявляться, так как для экскреции свободной воды необходимы глюкокортикоиды. Развитие полиурии в процессе проведения пробы с АКТГ или после начала лечения глюкокортикоидами служит веским указанием на сочетанную недостаточность вазопрессина и АКТГ.
Окситоцин
Отсутствие окситоцина у человека не сопровождается клинической симптоматикой. У беременных с пангипопитуитаризмом начинается родовая деятельность, и роды протекают нормально, несмотря на отсутствие этого гормона.
Общая симптоматика
Убольных с гипопитуитаризмом кожа часто теряет нормальный тургор и становится восковидной. Нередко наблюдается морщинистость ее, особенно вокруг рта и глаз, что преждевременно старит больного. Упитанность обычно сохраняется, а кахексия, которую Simmonds первоначально считал проявлением этого заболевания, была, вероятно, следствием нервной анорексии. Часто развивается умеренная анемия, обычно нормоцитарная, но иногда гипохромная или макроцитарная. Наиболее важным фактором патогенеза анемии является недостаточность тиреоидных гормонов, хотя определенная роль принадлежит, по-видимому, и снижению секреции тестостерона, а также нарушению продукции эритропоэтина. Гипопитуитаризм сопровождается изменениями психики, причем умственная отсталость или апатия наблюдались почти у половины больных, описанных Sheehan и Summers [ 110]. К другим симптомам нарушения психики относятся маниакальность и иногда параноидные психозы.
Убольных гипопитуитаризмом без сахарного диабета в анамнезе углеводный обмен, как правило, почти не нарушается. Напротив, развитие гипопитуитаризма у больных диабетом, нуждающихся в лечении инсулином, приводит к выраженному снижению потребности в этом гормоне (часто на 20—50% от исходной дозы) и повышает наклонность к гипогликемическим реакциям. Эти изменения сохраняются даже на фоне полной заместительной терапии глюкокортикоидами, что указывает на важную роль СТГ, а также адреналина.
Относительная частота различных проявлений гипопитуитаризма зависит от причины этого расстройства. В публикациях последних лет описывают больных с опухолями гипофиза, которые на сегодня считают наиболее частой причиной гипопитуитаризма. Хотя результаты различных наблюдений и не полностью совпадают, но, повидимому, раньше всего и поэтому чаще прекращается секреция СТГ, а затем гонадотропинов. Дефицит АКТГ и ТТГ встречается реже и развивается на более поздних стадиях заболевания. Однако возможность существования моногормональной или избирательной гипофизарной недостаточности резко ограничивает информативность оценки функции этой железы по результатам исследования одного—двух гормонов.
Изолированная гормональная недостаточность
Нередко дефицит отдельных гормонов гипофиза может встречаться даже без видимых анатомических изменений железы. Признаки и симптомы таких состояний описаны ранее. Недостаточность ТТГ и гонадотропинов часто невозможно клинически отличить от первичного снижения секреции гормонов желез-мишеней, тогда как дифференцировать недостаточность АКТГ от первичной надпочечниковой недостаточности помогает отсутствие гиперпигментации и пристрастия к соленому. Чаще всего встречается изолированный дефицит СТГ, являющийся болезнью детства и юношества. Локализацию первичного нарушения при изолированной гормональной недостаточности гипофиза обычно удается определить лишь при тщательном обследовании больного.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Гипопитуитаризм можно спутать с болезнями двух категорий. К первой относится гормональная недостаточность, обусловленная первичной гипофункцией периферических желез или нарушениями в той области ЦНС, которая принимает участие в нейроэндокринной регуляции (гипоталамус). Вторая же охватывает заболевания, имеющие ряд общих с гипопитуитаризмом признаков и симптомов, но не связанных с гипофункцией эндокринных желез.
Гипофункция периферических желез внутренней секреции и гипоталамуса
Изолированную недостаточность гипофизарных гормонов следует отличать от первичной недостаточности функции щитовидной, надпочечных или половых желез. Как уже отмечалось, симптоматика в этих случаях может полностью совпадать с симптоматикой гипопитуитаризма. Последний особенно трудно дифференцировать от множественной недостаточности периферических желез (например, синдром Шмидта, при котором сочетается недостаточность функции щитовидной и надпочечных желез). Последний диагноз можно предположить на основании признаков «аутоиммунности» заболевания, наличия сахарного диабета, монилиаза или гипопаратиреоза и семейного характера этой патологии. Хотя степень гормональной недостаточности при первичном поражении периферических желез зачастую больше, чем при гипопитуитаризме, это не может служить дифференциально-диагностическим критерием, поскольку не исключена возможность неполной недостаточности функции периферической железы.
Характерным для первичной надпочечниковой недостаточности признаком служит гиперкалиемия, обусловленная снижением секреции альдостерона. При гипопитуитаризме же секреция альдостерона сохраняется в достаточной степени, чтобы предотвратить повышение уровня калия в сыворотке. В этих случаях отсутствуют также характерные для аддисоновой болезни гиперпигментация и потребность в соли. У некоторых больных с первичной недостаточностью функции половых желез может отмечаться расхождение между степенью нарушения секреции гормонов (андрогенов или эстрогенов), с одной стороны, и сперматогенеза или овуляции — с другой. При гипопитуитаризме обе функции половых желез обычно снижаются в равной степени. Первичная яичниковая недостаточность, будь то физиологическая (менопауза) или патологическая, часто, но не всегда, обусловливает некоторые характерные симптомы (горячие приливы), которые отсутствуют при вторичном по отношению к недостаточности гонадотропинов выпадении функции яичников.
Гипопитуитаризм следует отличать также от поражений ЦНС, сопровождающихся нарушением секреции рилизинг-факторов. На основании неэндокринной симптоматики, например аносмии при синдроме Каллманна или прогрессирующего ожирения, можно предположить внегипофизарное происхождение заболеваний. В дифференциальной диагностике этих нарушений решающая роль принадлежит, однако, лабораторным методам исследования, что подробнее рассматривается в следующей главе.
Неэндокринные расстройства
Гипопитуитаризм часто подозревают у больных с хроническим недоеданием или заболеванием печени, у которых отмечаются слабость, сонливость, непереносимость холода и снижение либидо. Как уже подчеркивалось, кахексия не является характерным признаком гипопитуитаризма, и она должна указывать на другое заболевание. С гипопитуитаризмом часто путают нервную анорексию, которая встречается главным образом у молодых женщин. Полезными дифференциально-диагностическими признаками служат резкое уменьшение массы тела, характерные расстройства психики и сохранение волос в подмышечной и лобковой областях. При хронической недостаточности питания и нервной анорексии секреция СТГ и АКТГ не только не снижается, но иногда даже повышается. Подробнее это состояние рассматривается в следующей главе.
Диагностические методы
Диагноз гипопитуитаризма должен устанавливаться с помощью адекватно и тщательно проводимого исследования секреции гормонов гипофиза, так как именно на этом основании принимают решение о пожизненной заместительной гормонотерапии. Исследования должны быть направлены на решение двух вопросов: 1 — снижена ли секреция гипофизарных гормонов; 2 — каков генез заболевания — гипофизарный или внегипофизарный. Кроме того, для выяснения причины гипопитуитаризма необходимы и неэндокринологические (нейроанатомические) исследования. Последние обсуждаются в разделе, посвященном опухолям гипофиза.
Диагностические методы исследования, направленные на оценку гормональной функции передней доли гипофиза, за последние годы претерпели существенные изменения и продолжают пересматриваться. Косвенные тесты, с помощью которых определяют функцию гипофиза, такие, как показатели углеводного обмена или оценка состояния желез-мишеней путем инъекции гипофизарных гормонов, уступают место непосредственному определению уровня (в крови) гормонов гипофиза. Разные лаборатории располагают разными возможностями, но в большинстве случаев исследования могут
выполняться если не в отдельных лечебных учреждениях, то в центральных лабораториях.
В настоящем разделе рассматриваются способы определения 6 основных гормонов передней доли гипофиза, а также пути дифференциации области первичного поражения (гипофиз или вне-гипофизарные ткани). Обсуждаются показания к применению различных тестов, их преимущества и недостатки. В конце главы описаны специфические детали каждого метода и теста.
Гормоны передней доли гипофиза удобно разделить на две категории: 1 — для которых можно установить локализацию нарушения секреции—гипофиз или ЦНС (гипоталамус); к ним относятся ТТГ, пролактин и часто ЛГ и ФСГ; 2 — в отношении которых можно оценить состояние только всей нейроэндокринной гипоталамо-гипофизарной оси (АКТГ и СТГ).
Адренокортикотропный гормон
Для оценки секреции АКТГ давно используют определение уровня кортизола в плазме и 17-ОН-кортикостероидов (17-ОН-КС) в моче. Хотя интерпретация результатов соответствующих определений требует уточнения состояния самой коры надпочечников, эти методы сохраняют свое значение в силу малой доступности надежных способов определения АКТГ в плазме. Для определения уровня 17-OH-KG и 17кетостероидов (17-КС) необходимо аккуратно собрать суточную мочу. Этот метод постепенно вытесняется методами определения гормонов в плазме, в которой вначале измеряли общее содержание кортикоидов, а позднее начали определять непосредственно кортизол. Поскольку дефицит АКТГ клинически проявляется недостаточностью коры надпочечников, определение кортизола в плазме является полезным диагностическим приемом. Гипопитуитаризм можно подозревать в том случае, если утром в плазме содержится менее 100 мкг/л кортизола или в условиях стресса менее 200 мкг/мл. В отличие от больных с первичной недостаточностью функции надпочечников больные с гипопитуитаризмом могут не предъявлять никаких жалоб даже при уровне кортизола в плазме, близком к нижней границе чувствительности метода.
Для того чтобы расценить снижение уровня кортизола как следствие низкой (абсолютная недостаточность) или нормальной (относительная недостаточность) секреции АКТГ, нужно показать, что введение АКТГ (250 мкг синтетического АКТГ 1-24) способно повысить содержание кортизола в плазме, тогда как стимулы, требующие участия всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, неэффективны. Необходимо помнить, что у больных с длительной недостаточностью АКТГ обычно развивается атрофия надпочечников, и поэтому реакция на острую стимуляцию АКТГ у них может и отсутствовать. Это иногда используется для косвенной оценки секреции АКТГ и, повидимому, тесно коррелирует с реакцией надпочечников на инсулиновую гипогликемию (см. далее). Введение длительно действующего кортикотропина (цинк-кортикотропина или АКТГ-гель) или непрерывная внутривенная инфузия АКТГ в течение 3 дней почти всегда восстанавливает острую реакцию на АКТГ до нормы.
Рис. 7—9. Реакция СТГ и кортизола плазмы у здоровых лиц на гипогликемию, вызванную введением инсулина в дозе 0,1 ЕД/кг внутривенно (стрелка). Для адекватной стимуляции уровень глюкозы в крови должен снизиться на 50% (или до 400 мгл).
Если уровень кортизола находится в пределах нормы и сохраняется реакция на АКТГ, то состояние гипоталамо-гипофизарного звена можно оценить путем: 1 — проведения инсулинотолерантного теста с регистрацией реакции на гипогликемический стресс; 2 — стимуляции бактериальным пирогеном (другой вид центрально опосредуемого стресса); 3 — введение метирапона (метопирона), что позволяет выяснить реакцию на «выпадение» эффектов кортизола по механизму отрицательной обратной связи; 4 — введения вазопрессина, который, как полагают, высвобождает кортикотро- пин-рилизинг фактор из срединного возвышения и, возможно, сам АКТГ из гипофиза (последний эффект легко показать in vitro, но все еще неизвестно, существует ли он у человека in vivo). Эффект инсулиновой гипогликемии определяется нормальной активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в ответ на глюкопению в ЦНС (рис. 7—9). Адекватная стимуляция предполагает необходимость снижения уровня сахара в крови на 50% (или до 400 мг/л). У здоровых лиц при этом появляются адренергические симптомы гипогликемии (потоотделение, тахикардия,, легкое беспокойство, головная боль), что указывает на достаточную степень снижения уровня глюкозы в крови. У больных с ожирением, диабетом взрослых, акромегалией или другими состояниями, характеризующимися инсулинорезистентностью, может потребоваться увеличение стандартной дозы инсулина (0,1 ЕД/кг внутривенно) до 0,15—0,2 ЕД/кг, тогда как у больных с подозрением на панпитуитаризм рекомендуется уменьшить дозу инсулина до 0,05 ЕД/кг. Инсулиновую пробу не следует проводить у больных с подозрением на аддисонову болезнь или у лиц, у которых налицо четкие признаки и симптомы недостаточности функции надпочечников.
Давно известно, что пирогены клеточной оболочки бактерий активируют гипо- таламо-гипофизарную ось, и после введения эндотоксина Е. coli, Salmonella или Pseudomonas (пиромен) через 2—4 ч повышается уровень кортизола в плазме на 50— 100%. У некоторых больных с клиническими проявлениями недостаточности коры надпочечников сохраняется реакция на пироген, что указывает на нарушение механизма высвобождения АКТГ, а не на уменьшение количества самого АКТГ. Основным недостатком пирогенной стимуляции является развитие у большинства больных умеренно выраженных лихорадки, озноба, миалгии и головной боли, что снизило популярность этого теста.
Метопирон нарушает биосинтез кортизола в коре надпочечников, блокируя гидроксилирование 11-дезоксикортизола и препятствуя действию кортизола по механизму обратной связи на ЦНС и гипофиз. Введение метопирона приводит к активации гипо- таламо-гипофизарной оси и накоплению 11-дезоксикортизола в крови и тетрагидро- 11-дезоксикортизола в моче. Последний представляет собой 17-ОН-КС и его можно определить, используя стандартные методы. Для определения исходных показателей дважды последовательно собирают суточную мочу, на 3-й день внутрь вводят метолирон, а на следующий день вновь собирают мочу. У здоровых лиц содержание 17-ОН-КС в моче на 3-й и 4-й день вдвое превышает исходный уровень, тогда как у больных с поражением гипоталамуса или гипофиза могут наблюдаться различные изменения этой реакции. Изменения всасывания метопирона в желудочно-кишечном тракте, ускоренное разрушение его в организме больных, получающих дифенилгидантоин (дилантин), и затруднения, часто встречаемые при попытках аккуратного и полного сбора мочи, снизили энтузиазм, с которым вначале относились к этой пробе. Кроме того, в процессе ее проведения у больных с резким снижением секреции кортизола иногда наблюдаются признаки недостаточности коркового слоя надпочечников (в первую очередь снижение артериального давления). Как и инсулиновую гипогликемию, этот тест не следует проводить у больных с подозрением на первичную недостаточность функции надпочечников.
Появление радиоиммунологических методов определения 11-дезоксикортизола в плазме позволило сократить время проведения метопиронового теста: метопирон вводят в течение 4 ч (35 мг/кг внутривенно) и регистрируют повышение уровня 11дезоксикортизола в плазме на 4-м и 5-м часу. Эффективность метопироновой блокады биосинтеза кортизола легко проверить по снижению уровня кортизола в плазме в период инфузии. Кратковременность. процедуры и одновременное введение солевого раствора позволяют предотвратить развитие гипотонии. Важно подчеркнуть, что
больные не должны при этом подвергаться лечению глюкокортикоидами, так как тест основан на воспроизведении кратковременной недостаточности коры надпочечников.
Вазопрессин стимулирует секрецию АКТГ прежде всего за счет высвобождения гипоталамического кортикотропин-рилизинг фактора. У некоторых больных с повреждением ЦНС на фоне нарушения реакций на метопирон или инсулин реакция на вазопрессин может сохраняться. Побочные эффекты вазопрессина (главным образом гипертензия) делают эту процедуру потенциально опасной у больных с поражением коронарных артерий.
При выборе того или иного теста (тестов) нужно руководствоваться практическими соображениями. Тест проводят для уточнения диагноза у больных с подозрением на относительную недостаточность функции надпочечников, т. е. у лиц, у которых может развиться неадекватная реакция на стресс. Реакция, кортизола на инсулиновую гипогликемию соответствует его реакции на хирургический стресс и, по мнению автора, именно этот тест является средством выбора. Он позволяет одновременно оценивать секрецию и другого гипофизарного гормона (СТГ). Реакция на внутривенное введение метопирона коррелирует с реакцией на инсулиновую гипогликемию и составляет поэтому разумную альтернативу ей. Положительная реакция на вазопрессин отмечалась и у больных, не реагирующих на хирургический стресс, что делает эту пробу наиболее полезной при попытках охарактеризовать природу недостаточности АКТГ, развивающейся вследствие нарушений в ЦНС.
Повышение доступности надежных способов определения АКТГ должно в будущем повысить также точность и надежность описанных диагностических тестов. В настоящее время расхождения данных, получаемых в разных лабораториях, требуют тщательной проверки границ колебаний реакции АКТГ в норме.
В отличие от диагноза первичной недостаточности функции надпочечников, который относительно легко установить независимо от того, получал ли больной при первичном обследовании заместительную терапию, предшествующее лечение глюкокортикоидами, подавляющими функцию гипоталамуса и гипофиза, может сильно затруднять обследование больного с подозрением на гипопитуитаризм. Подавляющее действие их особенно сказывается на результатах метопироновой стимуляции, но может также искажать данные других тестов. Снижение или отсутствие реакции на любой стимул у больного, длительно лечившегося глюкокортикоидами, требует очень осторожной интерпретации. Глюкокортикоиды, если это возможно, следует отменять по крайней мере за 1 мес до проведения соответствующих проб.
Тиреотропный гормон
Исходный уровень ТТГ в плазме у здоровых людей часто находится в области нижней границы чувствительности методов определения и поэтому не может служить критерием различий между нормой и сниженной секрецией этого гормона. В качестве косвенного показателя секреции ТТГ используют уровень Т4 в плазме. Нормальное содержание Т4 исключает полное (хотя не обязательно частичное) нарушение секреции ТТГ. Повышение уровня ТТГ (по крайней мере в 2—3 раза выше верхней границы нормы) при снижении содержания Т4 и Т3 в плазме указывает на сохранность тиротропной функции гипофиза. Патологические изменения в гипофизе дифференцируют от таковых в гипоталамусе, оценивая реакцию ТТГ на введение максимальной стимулирующей дозы ТРГ (500 мкг; рис. 7—10). У здоровых лиц максимальный уровень ТТГ регистрируется на 15—30-й минуте после введения ТРГ, причем он обычно не менее чем вдвое превышает верхнюю границу исходных значений. Снижение или отсутствие реакции указывает на уменьшение гипофизарного резерва. У больных, у которых снижение секреции ТТГ определяется гипоталамической патологией, реакция на ТРГ часто повышена. Еще более характерным для этого состояния является запаздывание пика реакции, который регистрируется на 60—120-й минуте [ 112]. Важно предусмотреть отмену лечения тиреоидными препаратами не менее чем за 1 мес до проведения пробы с ТРГ, чтобы исключить возможность подавляющего действия тиреоидных гормонов на реактивность тиротрофов по отношению к ТРГ.
Рис. 7—10. Реакции ТТГ и пролактина плазмы на введение ТРГ в дозе 500 мкг внутривенно (показано стрелкой) здоровым мужчинам и женщинам. Использованная доза обеспечивает максимальную реакцию. У больных с гипоталамическими нарушениями наблюдается задержка реакции ТТГ (Hershinan J. M., Pitman J. A., Jr. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1970, 31, 457; Jacobs L. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1973, 36, 1068 в модификации) .
1 — пролактин; 2 — ТТГ.
Резервы ТТГ можно оценивать путем определения его реакции на отмену кратковременно проведенного лечения глюкокортикоидами (дексаметазон). Однако эта методика не имеет преимуществ перед более легко выполнимой пробой с ТРГ. Проба со стимуляцией холодом не нашла применения для оценки резервов ТТГ у человека; не была доказана и целесообразность попыток блокады действия Т4 (путем введения пролитиоурацила) на гипофиз по механизму отрицательной обратной связи.
Рис. 7—11. Реакции ЛГ и ФСГ плазмы у здорового человека на введение гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в дозе 250 мкг внутривенно (показано стрелкой). Реакция ЛГ (1) выше и достигает пика раньше, чем реакция ФСГ (2). Реакция ЛГ (но не ФСГ) у здоровых женщин зависит от стадии менструального цикла, причем наибольшая реакция регистрируется в период овуляции (по данным Snyder P. и соавт., J. din. Endocrinol. Metah., 1975, 41, 938 в модификации).
Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны
Исходный уровень ЛГ и ФСГ у больных с гипопитуитаризмом часто неотличим от нижней границы нормального их содержания у мужчин и женщин в фолликулиновой фазе цикла. У женщин с клиническими проявлениями гипогонадизма при низком или неопределимом уровне эстрадиола в плазме (менее 30 пг/мл) или у мужчин с гипогона-
дизмом при низком уровне тестостерона в плазме (менее 3 нг/мл), если гипогонадизм обусловлен первичным поражением яичек, содержание ЛГ и ФСГ повышено. В связи с этим гипопитуитаризм можно подозревать у больных с гипогонадизмом только при нормальном содержании ЛГ и ФСГ. Однако различить гипофизарную и супрагипофизарную (гипоталамическую) локализацию первичного процесса, обусловившего снижение секреции гонадотропинов, сложнее, и это никогда не удается сделать с достаточной определенностью. Можно проводить следующие три вида обследования: 1 — прямую стимуляцию гипофиза ГнРГ (который в момент написания этой книги был доступен в США только в качестве средства для научных исследований); 2 — нарушение действия эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи с помощью кломифена; 3 — воспроизведение у женщин действия эстрогенов по механизму положительной обратной связи на секрецию ГнРГ с помощью экзогенных гормонов.
Инъекция ГнРГ в наиболее часто применяемой дозе (100 мкг внутривенно) приводит к повышению уровня ЛГ в плазме, который по меньшей мере в 3 раза, а часто и в 10 раз, превышает исходный, причем пик реакции регистрируется через 15—30 мин после введения (рис. 7—11). Реакция ФСГ, менее выраженная, обнаруживает сходную временную динамику, хотя иногда и запаздывает [113]. У больных с гипопитуитаризмом, несмотря на клинические проявления гипогонадизма, можно наблюдать любые изменения реакций гонадотропинов: они могут быть в пределах нормы, сниженными или даже отсутствовать в зависимости от степени деструкции гонадотрофов. В отличие от этого у больных с первичным гипогонадизмом повышен не только исходный уровень гонадотропинов, но и их реакция на ГнРГ. У больных с нефункционирующими опухолями гипофиза несколько чаще отсутствует реакция ЛГ, нежели ФСГ [114]. Повторное введение ГнРГ таким больным не увеличивает степени реакции ЛГ и ФСГ, что указывает на нарушение остаточной секреторной способности гонадотрофов. При дефиците лишь ФСГ реакция ЛГ на ГнРГ остается в пределах нормы, тогда как реакция ФСГ снижается или полностью отсутствует.
У больных с недостаточностью гонадотропинов гипоталамического происхождения реакции ЛГ и ФСГ на ГнРГ также могут быть в пределах нормы, сниженными, полностью отсутствовать или даже усиливаться. Характер реакции ЛГ, по-видимому, особенно зависит от эндогенной секреции ГнРГ, повторные инъекции которого часто восстанавливают сниженную или отсутствующую реакцию ЛГ до нормы. Таким образом, хотя снижение или отсутствие реакции ЛГ и ФСГ на ГнРГ и не позволяет разграничить повреждения гипоталамуса от повреждений гипофиза, но появление реакции после повторных инъекций ГнРГ указывает на сохранность функционального резерва гипофиза и на повреждение гипоталамуса в качестве причины заболевания [ 115].
Оценка гипоталамического звена нейроэндокринной регуляции секреции гонадотропинов предполагает проверку отрицательных и положительных влияний эстрогенов по механизму обратной связи у женщин и отрицательного влияния эстрогенов и тестостерона по механизму обратной связи у мужчин. Кломифенцитрат — слабый эстроген, химически близкий трианизилхлорэтану (ТАХЭ), способен конкурировать с эстрадиолом за связь с рецепторами в матке, гипофизе и гипоталамусе. При введении взрослым женщинам, у которых уровень эстрогенов находится почти в пределах нормы, кломифен действует как антагонист эстрогенов и стимулирует высвобождение эндогенного ГнРГ, что приводит к секреции гонадотропинов. Если установлено, что последняя не нарушена (нормальная реакция на ГнРГ), то отсутствие реакции гонадотропинов на кломифен (100 мг в день в течение 5 дней) свидетельствует о нарушении гипоталамической реакции на блокаду отрицательного действия эстрогенов по механизму обратной связи.
Положительное действие эстрогенов по механизму обратной связи, обнаруживаемое при повышении уровня эстрадиола в течение по меньшей мере 24 ч (путем инъекции длительно действующего эстрогенного препарата, например эстрадиола бензоата или эстрадиола валерата, или путем непрерывной инфузии эстрадиола), приводит к повышению содержания ЛГ (но обычно не ФСГ) предположительно за счет влияния на высвобождение ГнРГ, которое достигает максимума на 4—5-й день. У ановуляторных женщин при нормальном уровне гонадотропинов нарушение реакции на экзогенное введение эстрадиола указывает на гипоталамический дефект восприятия действия эстрогенов по механизму положительной обратной связи. Такой дефект обычно наблюдается у больных с гиперпролактинемией.
У мужчин эстрогены оказывают только тормозное влияние на секрецию ЛГ и их применение не имеет диагностической ценности. Однако кломифен оказывается полезным в качестве пробы на сохранность действия тестостерона по механизму отрица-
тельной обратной связи. После введения кломифена в дозе 100 или 200 мг в день на протяжении 6—7 дней уровень ЛГ у здоровых мужчин по крайней мере вдвое превышает исходный. В связи с этим кломифен находит применение как тест на состояние гипо- таламо-гипофизарной оси, если только уровень эндогенного тестостерона оказывается не ниже 1 нг/мл.
Гормон роста
Дефицит СТГ важно установить у низкорослых детей, когда рассматривается вопрос о назначении им эндогенного гормона, У взрослых это имеет большое значение в качестве доказательства приобретенности гипопитуитаризма, что обычно наблюдают при опухолях гипофиза. Исходный уровень СТГ и особенно его содержание в плазме через 60—90 мин после наступления сна нередко позволяет отдифференцировать детей с дефицитом СТГ от здоровых детей по частоте «вспышек» секреции этого гормона. Концентрация в плазме 6 нг/мл или выше служит признаком нормальной секреции СТГ. У взрослых, у которых исходный уровень гормона ниже, а «секреторные вспышки» реже, обычно не удается отличить больных с дефицитом СТГ от здоровых лиц без помощи. стимуляционных тестов.
Наиболее надежным стимулом секреции СТГ является инсулиновая гипогликемия (см. рис. 7—9). Уровень СТГ через 60— 90-мин достигает пика, который составляет 10 нг/мл или выше. Примерно у 20% здоровых лиц обнаруживают субнормальную реакцию, и для установления диагноза необходимо применять второй стимул. При введении аргинина (0,5 г/кг при максимальной дозе 30 г) в той же степени повышается содержание СТГ у 70% здоровых людей, причем лица мужского пола чаще не реагируют на него. Хотя предварительное введение эстрогенов и усиливает реакцию СТГ, по практическим соображениям этим методом пользуются редко. L-Дофа (0,5 г внутрь) стимулирует секрецию СТГ у 60—70% здоровых лиц до уровня не менее 6 нг/мл, причем максимальная реакция наблюдается через 60—150 мин. Примерно у 15—20% обследуемых появляются легкая или умеренная тошнота и рвота в силу фармакологической стимуляции рвотного центра. Эндотоксин Pseudomonas (пироген), но не другие бактериальные пирогены, стимулирует секрецию СТГ в той же степени, что и другие агенты, но из-за побочных эффектов, описанных в, литературе, он в настоящее время не применяется. Другие стимулы, в том числе пропранолол с глюкагоном и синте- тический .AKTГ1--24, не обладают какими-либо преимуществами перед описанными выше. В связи с этим при отсутствии реакции на инсулин в качестве второго стимула следует применять L-дофа или .аргинин. При дефиците и других гормонов передней доли гипофиза и особенно в случае приобретенного заболевания гипофиза достаточным доказательством дефицита СТГ служит отсутствие реакции на единственный стимул. Следует подчеркнуть, что при ожирении реакция этого гормона обычно отсутствует независимо от используемого стимула, причем это наблюдается у тучных детей даже при нормальном линейном росте. Реакции СТГ нарушаются также при гипотиреозе, причем после лечения тироксином они часто восстанавливаются до нормы.
Пролактин
Нижняя граница содержания пролактина в плазме здоровых лиц совпадает с границей чувствительности большинства методов определения этого гормона. Наиболее простым и полезным способом доказательства сохранности функции лактотрофов служит проверка реакции пролактина на стимуляцию ТРГ, которая достигает пика одновременно с реакций ТТГ (через 15—30 мин). При этом можно определить обе гормональные функции гипофиза ь .помощью одного и того же стимула. У больных с подозрением на .недостаточность пролактина и нормальной реакцией этого гормона на ТРГ состояние гипоталамо-гипофизарной оси в целом можно оценить с помощью антагонистов дофаминовых рецепторов, из которых чаще всего применяется хлорпромазин (аминазин) в дозе 25 мг внутримышечно. Повышение уровня пролактина в 2—3 раза через 30—60 мин указывает на сохранность гипоталамо-гипофизарной регуляции, тогда как нарушение этой реакции свидетельствует об изменении нейроэндокринного контроля секреции пролактина. Чаще всего этот тест применяют у больных с гиперпролактинемией, что изложено в разделе, посвященном опухолям гипофиза. Реакция пролактина на инсулиновую гипогликемию также является показателем состояния ги- поталамо-гипофизарной оси [116]. Интерпретация сниженной реакции (повышение уровня гормона менее чем в 2 раза) требует выяснения реакции пролактина на ТРГ.