6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е

зинофильные аденомы обычно имеют меньшие размеры, растут медленнее и создают возможность длительного развития признаков и симптомов гиперсекреции СТГ, тогда как хромофобные опухоли часто обнаруживают более быстрый рост и сопровождаются симптомами экспансии опухолевой массы при меньшей выраженности признаков гиперсекреции СТГ.

Признаки и симптомы

Классические проявления СТГ-секретнрующих опухолей обусловливаются одним или более из следующих трех факторов: экспансией опухоли, недостаточностью гипофизарных гормонов и гиперсекрецией СТГ. Клинические признаки, определяющиеся первыми двумя факторами, уже рассматривались, их частота у больных с СТГсекретирующими опухолями в прошлом была весьма значительна. С появлением возможности более ранней диагностики эти признаки встречаются относительно реже.

Рис. 7—14. Лицо 43-летней женщины с акромегалией, болеющей в течение 15 лет. Разрастание мягких тканей вокруг глаз, носа и рта привело к огрубению черт лица. Видны увеличенные слезные мешки, утолщенные кожные складки и фиброзные узелки (acrochordon).

Признаки и симптомы гиперсекреции СТГ обычно появляются после 20—30 лет жизни и развиваются медленно. Ранее всего проявляющимися признаками служат отеки и гипертрофия мягких тканей, распространяющиеся на конечности и лицо (рис. 7— 14). Фотографии, полученные с 10—20-летним интервалом, часто свидетельствуют о прогрессирующих изменениях внешнего вида больного. Изменения конечностей наиболее выражены в области кистей и стоп: пальцы становятся лопатообразными, а увеличение объема мягких тканей приводит к необходимости постоянно увеличивать размер колец, перчаток и обуви. Кожа утолщается и становится грубой, а выраженность кожных складок усиливается. Может развиваться генерализованный гирсутизм и усиливаться пигментация. У 1/4 больных появляются кожные фиброзные узелки и иногда отмечается acanthosis nigricans. Часто усиливается секреция сальных желез, обусловливающая жирность кожи и образование кист, а также дольчатость языка. У больных с наиболее активной акромегалией проявляется повышенная потливость, служащая чувствительным клиническим показателем активности процесса. Костные изменения развиваются медленнее и включают в себя утолщение кортикального слоя костей, образование костных наростов и шипов в области концевых фаланг. Гипертрофическая артропатия, сопровождающаяся утолщением и в конце концов дегенерацией суставных хрящей, и гипертрофия связок вызывают появление симптомов, варьирующих от легкой артралгии до деформирующего артрита, ведущего к инвалидности. Заметно увеличивается нижняя челюсть, что приводит к прогнатизму и значительному выступанию нижних резцов. Кроме того, часто увеличиваются промежутки между зубами. Костные края черепа утолщаются и часто разрастаются лобные, скуловые и носовые кости. Костные пазухи, как правило, увеличиваются в размере, что вместе с гипертрофией голосовых связок приводит к появлению низкого голоса. Гипертрофия слизистых оболочек обусловливает иногда закупорку слуховых труб и развитие серозного воспаления среднего уха.

Если гиперсекреция СТГ начинается в детстве до слияния эпифизарных пластинок, то увеличение роста обычно бывает пропорциональным, что приводит к истинному гигантизму. Вследствие частого развития гипогонадизма закрытие эпифизарных щелей запаздывает, и срок возможного роста удлиняется. Рост наиболее известного «гипофизарного» гиганта (гигант Альтон) достигал 3 м. Чаще приходится наблюдать больных со смешанными чертами гигантизма и акромегалии, что отражает сохранение гиперсекреции гормона роста в зрелом возрасте. По современным данным, СТГсекретирующие опухоли составляют 20% всех диагностируемых в детстве аденом гипо-

физа [156].

Часто отмечается периферическая нейропатия, обусловленная сочетанием: 1 — сдавления нервов вследствие разрастания окружающих связок и фиброзной ткани, что чаще всего сказывается на срединном нерве (запястный туннельный синдром) и реже

— на спинномозговых нервных корешках и cauda equina; 2 — демиелинизации аксонов периферических нервов в связи с пролиферацией периневральных и субэпиневральных элементов, что приводит к возможности пальпировать нервы [157]. У больных акромегалией появляются парестезии и потеря чувствительности, а также характерная слабость проксимальных мышечных групп, которая обычно выражена умеренно, но может приводить к инвалидности. Гистологическая картина мышечной ткани у большинства больных меняется относительно мало, хотя в отдельных случаях имеются признаки дегенерации мышц.

Длительная гиперсекреция СТГ приводит к генерализованной висцеромегалии, захватывающей слюнные железы, печень, селезенку и почки. Увеличение слюнных желез проявляется клинически, тогда как гипертрофия других органов, как правило, не дает клинической симптоматики. Так, значительная гепатоспленомегалия указывает обычно на то, что больной страдает одновременно каким-либо другим заболеванием [158]. Гипертрофия почек сопровождается повышением как секреторной, так и реабсорбционной функции.

При акромегалии нередко отмечается гипертрофия и гиперфункция других эндокринных желез. Распространенным признаком является тиромегалия с аденоматозными изменениями, хотя истинная гиперфункция щитовидной железы встречается редко. Интерпретация результатов проб на функцию щитовидной железы осложняется снижением уровня тироксинсвязывающего глобулина и повышением содержания тироксинсвязывающего преальбумина в сыворотке. Часто как проявление синдрома множественной эндокринной неоплазии (I тип) наряду с опухолями островков поджелудочной железы и карциноидными опухолями встречается гиперплазия околощитовидных желез и образование аденом в них, что объясняет нередко наблюдаемые гиперкальциурию и почечнокаменную болезнь. Роль карциноидных и островковоклеточных опухолей в патогенезе акромегалии подробнее обсуждается далее. Галакто-, аменорея и снижение либидо связаны обычно с гиперсекрецией пролактина опухолью гипофиза, что может встречаться почти у 1/3 больных. Патофизиология этих проявлений обсуждается в разделе, посвященном пролактинсекретирующим опухолям. Иногда наблюдаемое снижение уровня тестостерона в плазме может быть следствием гиперпролактинемии, но в определенной степени обусловлено и уменьшением содержания тестостеронсвязывающего глобулина в сыворотке.

Некоторые разногласия существуют по поводу влияния СТГ на сердечнососудистую систему. Это связано с небольшим числом обследуемых больных, различием способа их подбора и методов обследования. В возрасте между 40 и 50 годами у больных часто развивается гипертония, но обычно она незначительно выражена и поддается лекарственному лечению. При аутопсии, как правило, находят кардиомегалию, но, по-видимому, не существует характерной для акромегалии формы поражения сердца [159]. Выраженная сердечная недостаточность развивается главным образом у больных с гипертонией и не обнаруживает четкой корреляции с другими показателями гиперсекреции гормона роста. Однако у больных с акромегалией чаще встречаются сердечно-сосудистые заболевания, характеризующиеся повышенной смертностью [160].

Увеличение массы тела не является распространенным признаком акромегалии. Ожирение наблюдается менее чем у 1/3 больных. Однако давно известны нарушения углеводного обмена при этом заболевании, обусловленные диабетогенными эффектами гормона роста. Часто наблюдаются нарушение толерантности к глюкозе и гиперинсулинемия, а диабет (определяемый как гипергликемия натощак) встречается примерно у 25 % больных, в основном у лиц с семейным анамнезом заболевания; это указывает на то, что акромегалия может просто способствовать проявлению скрытого генетического предрасположения. В силу инсулинорезистентности часто возникает потреб-

ность в больших дозах инсулина, причем у некоторых больных отмечается склонность к кетозу. Несмотря на эти нарушения, диабетические сосудистые осложнения при акромегалии крайне редки. Хотя могут развиваться небольшие проявления ретинопатии, значительное снижение зрения, недостаточность функции почек вследствие диабетической нефропатии, периферическая диабетическая нейропатия и сосудистая недостаточность даже при длительном течении болезни встречаются лишь в исключительных случаях.

При обследовании больных с акромегалией как до лечения, так и после него иногда приходится встречаться с типичными для длительно текущего заболевания изменениями конечностей и черт лица, но лишь с небольшими признаками свежих метаболических нарушений. В этих случаях болезнь либо действительно неактивна в результате инфаркта опухоли (с апоплексией гипофиза или без нее), либо эффекты гиперсекреции гормона роста вышли на плато. Чтобы отличить одно от другого, необходимо определить уровень гормона роста в плазме.

Данные лабораторных исследований

Существует множество косвенных показателей гиперсекреции СТГ, которые больше не используются или их регистрируют только для дополнительной информации, поскольку имеются надежные методы определения уровня СТГ в крови. Часто отмечают повышение содержания неорганического фосфора в сыворотке, равно как и канальцевой реабсорбции фосфата. Обычно наблюдается гиперинсулинемия с нарушением глюкозотолерантности или без него; повышен также уровень соматомединов независимо от способа их определения. Рентгенологические изменения включают в себя образование костных шипов в области концевых фаланг, увеличение синусов и утолщение пяточного бугра. Если появляется гиперкальциемия, то она указывает на гиперпаратиреоз и синдром множественной эндокринной неоплазии.

Диагноз акромегалии ставят на основании повышенного уровня СТГ в плазме и отсутствия его нормальной реакции на стимулирующие и тормозящие агенты. Верхняя граница нормального содержания СТГ составляет 5 нг/мл у мужчин и 10 нг/мл у женщин. У больных с акромегалией уровень СТГ может колебаться от верхней границы нормы до 1000 нг/мл и более. Этот уровень обычно отражает секреторную активность опухоли, но не обязательно продолжительность заболевания или тяжесть его клинической симптоматики. Поскольку даже у здоровых детей и молодых лиц уровень СТГ спорадически может повышаться почти до 30 нг/мл, при исходном уровне его, ненамного превышающем эту цифру, следует проводить динамические исследования секреции гормона. Секреция СТГ при акромегалии по многим параметрам и качественно отличается от нормальной. При акромегалии отсутствует тормозящее влияние принятой внутрь глюкозы, которая у здоровых лиц вызывает снижение уровня СТГ (у мужчин ниже 2 нг/мл, а у женщин ниже 5 нг/мл), причем проверка этой реакции служит наиболее надежным способом подтверждения диагноза. Следует учитывать, однако, что у больных с акромегалией уровень СТГ в плазме под действием глюкозы может снижаться, оставаться неизмененным или даже парадоксально увеличиваться. Изменения уровня СТГ при приеме глюкозы наблюдаются у 70—80% больных с акромегалией [161а]. Однако даже в тех случаях, когда этот уровень снижен, он не достигает предела нормальных колебаний.

Недавно проведенные исследования свидетельствуют о том, что при радиоиммунологическом определении содержания соматомедина С в крови получают результаты, теснее коррелирующие с клиническими проявлениями гиперсекреции СТГ, чем при определении самого СТГ. Однако для того чтобы оценить пользу таких определений для диагностики и лечения акромегалии, необходимы дальнейшие наблюдения [161Ь].

У 70—80% больных акромегалией (но не у здоровых лиц) уровень СТГ в плазме повышается в ответ на введение ТРГ, причем этот тест в отношении диагностики столь же надежен, что и тест с глюкозой [162]. Увеличение содержания СТГ в плазме наблюдается также после введения ГнРГ, хотя как величина этой реакции, так и ее частота обычно оказываются меньшими, чем в отношении реакции на ТРГ. У некоторых больных акромегалией отмечается н реакция (иногда парадоксальная) на инсулиновую гипогликемию или введение аргинина, но соответствующие пробы не имеют диагностического значения. После введения L-ДОФА у большинства больных акромегалией в отличие от нормы уровень СТГ [163] снижается. Этот эффект можно удвоить апоморфином и системной инфузией дофамина; он обусловливается непосредственным тормозящим влиянием дофаминергических средств на опухоль. К другим отличиям сек-

реции СТГ у больных акромегалией от таковой у здоровых людей относятся отсутствие его выброса в течение глубоких стадий сна и тенденция к более широким спонтанным колебаниям его уровня, что указывает на прерывистую секреторную активность опухоли.

Дифференциальный диагноз

Клинические проявления акромегалии трудно спутать с признаками какого-либо другого заболевания. Гораздо чаще приходится сталкиваться с вопросом о том, обусловлен ли вид больного (в основном изменение конечностей и черт лица) текущей акромегалией или заболевание, имевшее место в прошлом, в настоящее время неактивно. Для постановки диагноза неактивной акромегалии могут потребоваться динамические исследования секреции СТГ с применением не одного, а нескольких агентов (например, глюкозы, ТРГ, L-ДОФА). Гигантизм в детстве встречается н при отсутствии гиперсекреции СТГ (церебральный гигантизм), а иногда может обусловливаться чрезмерной продукцией соматомедина.

Уровень СТГ повышается и обнаруживает реакцию на ТРГ у больных хронической почечной недостаточностью, циррозом печени, при голодании, нервной анорексии и белковокалорической недостаточности питания. Однако это не создает трудностей для диагностики, поскольку отсутствуют клинические проявления акромегалии. Повышенный уровень СТГ наблюдается н при карликовости Ларона [164], при которой, повидимому, нарушается продукция соматомединов, хотя у таких детей определяются клинические признаки дефицита, а не избытка СТГ.

Рис. 7—15. Возможные нейроэндокринные нарушения в патогенезе СТГ-секретирующих опухолей гипофиза. а — нормальная регуляция секреции СТГ по принципу обратной связи, которая опосредуется самим СТГ

или каким-то интермедиатором (возможно, соматомедином) и предположительно сводится к стимуляции выделения соматостатина и торможению выделения СТГ-рилизинг фактора; б — изменения, развивающиеся при образовании опухоли гипофиза de novo. Повышение секреции СТГ должно было бы тормозить выделение СТГрилпзпнг фактора и стимулировать выделение соматостатина, подавляющего функцию нормальных соматотрофов. Следовательно, чтобы продолжать секретировать избыточное количество СТГ. опухоль гипофиза должна обладать резистентностью к соматостатину. Секреция СТГ при акромегалии тормозится экзогенным соматостатином, но ее чувствительность к этому фактору по сравнению с нормальной секрецией выяснена недостаточно; в

— изменения при гипоталамическом генезе заболевания. Предполагается, что первичная гиперсекреция СТГрилизинг фактора приводит к гиперплазии соматотрофов и в конце концов к образованию опухоли. Это означает также нарушение тормозного влияния по механизму обратной связи на выделение СТГ-рилизинг фактора, аналогичное нарушение выделения соматостатина или относительную резистентность опухоли к действию соматостатина. 1 — СТГ-секретпрующая опухоль.

Повышение уровня СТГ с характерными для акромегалии признаками наблюдали при опухолях центральной нервной системы (например, эпендиомы III желудочка, глиомы гипоталамуса), изредка вследствие эктопической продукции СТГ бронхогенным раком легких [165], а недавно и в сочетании с карциноидными островковоклеточными опухолями, удаление которых приводило к нормализации уровня СТГ и ремиссии акро-

мегалии [166—169]. Некоторые из этих опухолей содержат СТГ-рплизинг фактор [169, 170].

Патогенез акромегалии: патология гипоталамуса или гипофиза

Существуют значительные разногласия по вопросу о том, является ли акромегалия первичным гипофизарным заболеванием, обусловленным развитием автономной опухоли, или она имеет гипоталамическое (или иное центрально-нервное) происхождение, связанное с избыточной секрецией СТГ-рилизинг фактора (или, возможно, со снижением секреции соматостатина) (рис. 7—15).

В пользу гипоталамического происхождения заболевания свидетельствует следующее: 1 — у большинства больных акромегалией секреция СТГ не автономна, а реагирует на стимулы, опосредуемые гипоталамусом, такие, как глюкоза, инсулиновая гипогликемия и аргинин. Это означает, что соматотрофы, несмотря на свое опухолевое перерождение, сохраняют способность реагировать на сигналы, поступающие из гипоталамуса; 2 — опухоли гипоталамуса, сопровождающиеся гиперсекрецией СТГ и акромегалией, свидетельствуют о возможном участии в процессе СТГ-рилизинг фактора; 3—в плазме больных акромегалией присутствует СТГ-рилизинг активность, проявляющаяся в опытах in vitro [171— 173]; 4 — акромегалия, вызываемая СТГсекретирующими опухолями, исчезает после удаления бронхиальных карциноидных или островковоклеточных опухолей, которые содержат СТГ-рилизинг фактор [169—170]. Таким образом, гиперсекреция СТГ и даже опухоль гипофиза могут развиваться в ответ на длительную стимуляцию СТГ-рилизинг фактором; 5 — кроме того, реакции СТГ на ингибирование глюкозой и стимуляцию инсулином при проверке после удаления СТГ-секретирующих аденом обычно остаются нарушенными, даже если исходный уровень СТГ находится в пределах нормы [174]; б—наконец, секреция СТГ при акромегалии

изменяется под влиянием нейрофармакологических агентов ( -адренергических анта-

гонистов и -адренергических агонистов) [175], которые, как считают, действуют в пределах ЦНС. Все эти аргументы свидетельствуют о гипоталамическом происхождении гиперсекреции СТГ, но не исключают возможность образования в конце концов автономной опухоли гипофиза.

Данные о первично гипофизарном генезе СТГ-секретирующих опухолей основаны на двух наблюдениях: 1 — в некоторых случаях после полного удаления опухоли наступала нормализация не только уровня СТГ, но и его секреторных реакций на сигналы, опосредованные нервной системой [176]; 2 — гистологическое исследование ткани аденогипофиза, окружающей опухоль, не обнаруживает признаков гиперплазии соматотрофов [177].

Противоречивость данных не позволяет в настоящее время прийти к определенному заключению. Однако вполне возможно, что существует две подгруппы акромегалии, одна из которых имеет гипоталамическое, а другая — гипофизарное происхождение. Разделить эти две группы можно, вероятно, с помощью детального обследования больного до удаления опухоли и в различные периоды после ее удаления, хотя для окончательного ответа могут потребоваться специфические методы определения в крови СТГ-рилизинг фактора и соматостатина гипоталамического происхождения.

Лечение

Существует три вида лечения акромегалии: хирургическое, облучение и лекарственная (фармакологическая) терапия. Как и у больных с нефункционирующими опухолями гипофиза, необходимо учитывать последствия распространения опухолевой массы внутри черепа, необходимость сохранения остаточной функции гипофиза и заместительную терапию при дефиците гормонов. Гиперсекреция СТГ опухолью не меняет оснований для лечения гипофизарных опухолей. В данном разделе обсуждается эффективность различных видов лечения главным образом в отношении нормализации уровня СТГ и смягчения клинической симптоматики его гиперсекреции. Задачи лечения заключаются в коррекции метаболических нарушений, ликвидации по возможности изменений мягких тканей и приостановке нарастания костно-мышечных осложнений. Может быть отмечена и некоторая регрессия костных изменений, но это встречается относительно редко. Сообщалось, что снижение уровня СТГ благоприятно влияет на предсуществующие сердечно-сосудистые заболевания, хотя и не у всех больных. В настоящее время лечение акромегалии не зависит от того, имеет она гипоталамическое

или гипофизарное происхождение. Однако до начала лечения, направленного на гипофиз, необходимо тщательно рассмотреть возможность развития внегипофизарной опухоли (карцинодная или из островков поджелудочной железы), удаление которой может ликвидировать гиперсекрецию СТГ.

Хирургическое вмешательство

Хирургическое удаление СТГ-секретирующих опухолей с помощью транссфеноидального или фронтального доступа является быстрым и эффективным методом лечения акромегалии. Показания и противопоказания к операции, в том числе сопряженные с ней опасности, не отличаются от таковых при нефункционирующих опухолях, за тем исключением, что если диагноз акромегалии установлен, хирургическое вмешательство оправдано даже при минимальных рентгенологических данных. Эффективность операции, варьирующая в разных группах больных, достигает 92%, если ее критерием считать снижение содержания СТГ в плазме до нормы [177]. Некоторые несовпадения этого показателя [146, 178—180] можно объяснить различиями в понимании разными авторами термина «нормализация» уровня СТГ (например, исходный уровень 10 нг/мл или 5 нг/мл, либо уровень его после приема глюкозы 5 нг/мл). Эффективность нормализации уровня СТГ находится в обратной зависимости от размеров опухоли; если размеры опухоли превышают 2 см, что далеко не всегда позволяет осуществить избирательное удаление ее, то результаты оказываются гораздо менее благоприятными. Хотя размеры опухоли не обязательно связаны с уровнем СТГ в крови, вероятность нормализации его содержания в плазме существенно ниже в тех случаях, когда до операции оно превышает 100 нг/мл. Почти у всех больных, у которых удалось добиться умеренного снижения уровня СТГ, наступает ремиссия клинических симптомов и метаболических изменений, характерных для акромегалии. Однако эти показатели не всегда коррелируют со степенью гиперсекреции

СТГ, и у некоторых больных клинические проявления могут полностью исчезать даже при сохранении повышенного уровня СТГ. Таким образом, уровень СТГ в плазме является наиболее объективным критерием оценки эффективности лечения. Рецидив опухоли у больных, у которых удалось нормализовать уровень СТГ, встречается редко (примерно в 5% случаев) и почти всегда на протяжении 1-го года после операции [147, 177, 179]. При более крупных опухолях, когда для нормализации уровня СТГ может потребоваться удаление почти всего аденогипофиза, целесообразно оставлять достаточное количество ткани, чтобы сохранить функцию передней доли гипофиза, а затем применить послеоперационную лучевую терапию.

Лучевая терапия

Для первичного лечения акромегалии в настоящее время применяют две формы наружного облучения. Обычное (супервольтное) облучение, доступное в большинстве крупных медицинских центров, предполагает использование пучка фотонов с энергией 1 МэВ или выше при дозе воздействия на гипофиз 40—50 Дж/кг. Облучение проводят дробными дозами с интервалами 4—6 нед. Самостоятельным методом может служить лечение тяжелыми частицами (протонный пучок), при котором энергия излучения достигает гораздо большей величины (340—900 МэВ), а доза облучения—несколько выше (45—65 Дж/кг). Обычная супервольтная лучевая терапия не требует предварительной пневмоэнцефалографии пли артериографии и реже сопровождается нежелательными побочными эффектами (в плане повреждения внегипофизарных структур), чем облучение тяжелыми частицами. Предполагается, что в первом случае реже развивается и гипопитуитаризм. Облучение тяжелыми частицами не показано при опухолях со значительным супрасселярным распространением, поскольку при этом усиливается опасность повреждения зрительного нерва.

Оба метода дают сравнимые результаты в отношении смягчения клинической симптоматики и снижения уровня СТГ, причем нормальный его уровень через 2 года после облучения наблюдается у 70—80% больных. Отмечалось, что использование протонного облучения дает лучшие результаты через 5—10 лет, но пока число больных, наблюдавшихся на протяжении такого периода, невелико.

Из-за различия групп больных, леченных хирургическим и лучевым методом, прямое сравнение эффективности этих двух методов достаточно, сложно, но общее впечатление таково, что они дают примерно одинаковые результаты. Главное их различие заключается в скорости нормализации уровня СТГ и возможности утраты других

гипофизарных функций. Сравнивать частоту рецидивов также весьма трудно, поскольку в настоящее время изменились размеры опухолей, удаляемых хирургическим путем, а срок послеоперационного наблюдения в большинстве случаев стал короче. В качестве способа снижения частоты рецидивов рекомендуется после хирургического удаления СТГ-секретирующих опухолей применять облучение [154]. Эта рекомендация, по-видимому, оправдана в случаях сохранения гиперсекреции СТГ после-операции. У тех же больных, у которых после операции уровень СТГ нормализовался, вероятно, нет необходимости к дополнительной лучевой терапии.

Фармакотерапия

Началом фармакотерапии акромегалии явилось применение гормонов, которые, как предполагалось, противодействуют периферическим эффектам СТГ (эстрогены) или каким-то не полностью понятным образом тормозят секрецию СТГ опухолью (прогестерон). Иногда наблюдалась некоторая регрессия клинических симптомов заболевания, хотя у большинства больных эффект, если и отмечался, то был минимальным. Секрецию СТГ при акромегалии тормозит соматостатин [181], но для этого необходима непрерывная внутривенная инфузия его.

Данные о том, что пероральный прием L-ДОФА остро подавляет секрецию СТГ при акромегалии [163], послужили основой попыток применения этого средства для хронического торможения секреции гормона. Частичного торможения удавалось достигнуть, но кратковременность действия этого вещества и частые побочные

Y Y эффекты применения его в нужных дозах препятствуют широкому распро-

странению этого метода лечения. Однако 2- -бромэргокрпптин (бромкриптин) — производное эрготалкалоидов с выраженной дофаминергической активностью, изучавшееся первоначально как средство подавления секреции пролактина, обладает при акромегалии мощным снижающим СТГ действием [182]. Хотя бромкриптин может проникать через гематоэнцефалический барьер и проявлять центральную дофаминергическую активность, его действие на секрецию СТГ при акромегалии обусловлено непосредственным воздействием на опухоль, что можно показать in vitro.

Реакция на бромкриптин, выражающаяся в снижении уровня СТГ в плазме до нормы, наблюдается примерно у 80% больных акромегалией [183]. Необходимые дозы колеблются от 2,5 до 15 мг/сут; их вводят в два приема. Иногда отмечают незначительное снижение артериального давления и появление тошноты (вследствие центральных эффектов этого вещества), но со временем эти симптомы, как правило, исчезают и их обычно удается предотвратить, начиная лечение с небольшой дозы вечером и постепенно увеличивая ее до получения нужного эффекта. Опыт длительного применения бромкриптина у нескольких больных показывает, что оп сохраняет эффективность при непрерывном приеме в течение 7 лет. Отмена бромкриптина сопровождается возобновлением гиперсекреции СТГ и поэтому лечение следует продолжать в течение неопределенно длительного времени. Бром криптин уменьшает размеры экспериментально вызванных опухолей у крыс [184], а у человека он обладает не только подавляющей секрецию гормона, но и противоопухолевой активностью [185—188]. Однако пока не будут получены результаты его применения у достаточного числа больных, использование бромкриптина в качестве противоопухолевого средства не должно выходить за рамки эксперимента. Таким образом, лечение бромкриптином показано у больных, у которых операция ц/илп облучение либо не нормализуют уровень СТГ, либо противопоказаны.

Установлено, что уровень СТГ у больных акромегалией остро снижается и под влиянием блокаторов серотониновых рецепторов. Однако терапевтическое значение этих средств пока не известно.

ОПУХОЛИ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ПРОЛАКТИН: СИНДРОМ АМЕНОРЕИ — ГАЛАКТОРЕИ

Клинические проявления пролактинсекретирующих опухолей были известны задолго до идентификации пролактина в качестве отдельного гормона. Галакторею и аменорею классифицировали вначале по развитию их в послеродовом периоде (синдром Киари— Фроммеля) или вне его (синдром Аумады—Дель Кастильо или Форбса—Олбрайта). Длительное наблюдение за больными обеих этих групп, особенно последней, показало, что у значительного их числа в конце концов появляются признаки опухоли ги-

пофиза. С появлением радиоиммунологического метода определения пролактина было установлено не только высокое содержание этого гормона в циркуляции больных без видимых признаков опухоли гипофиза, но и отсутствие галактореи у значительного числа больных с гипофизарной опухолью и гиперпролактинемией. Действительно, частота повышения уровня пролактина при аденомах гипофиза колеблется от 60 до 80%, что выше, чем для любого другого гипофизарного гормона [123]. В настоящее время все чаще у больных с аменореей, нерегулярностью менструальных циклов или бесплодием находят необъяснимую гиперпролактинемию в отсутствие анатомических признаков опухоли гипофиза (идиопатическая гиперпролактинемия) .

При обычных методах окрашивания пролактинсекретирующие опухоли гипофиза часто выглядят хромофобными, и именно поэтому большинство гипофизарных опухолей ранее считали нефункционирующими. С помощью иммуногистохимического окрашивания почти во всех этих опухолях удается обнаружить пролактин [155].

Признаки и симптомы

У женщин с гиперпролактинемией отмечают галакторею, нарушения менструальной функции или бесплодие. Для развития галактореи, кроме пролактина, необходимы и половые стероиды, и поэтому она не является обязательным признаком гиперпролактинемии. Галакторея часто встречается у лиц, принимающих пероральные контрацептивы, и еще чаще после прекращения их приема. Считается, что появление галактореи определяется острым снижением уровня эстрогена и прогестерона у лиц, молочные железы которых «подготовлены» предыдущим сочетанным воздействием половых стероидов и гиперпролактинемии, что происходит и в физиологических условиях в ближайшем послеродовом периоде. Частота галактореи у больных с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза колеблется от 50 до 90% [189—191] и отражает степень гиперпролактинемии, зависящую от сроков распознавания заболевания.

Аменорея или олигоменорея с нарушением цикличности встречаются у 60—90% женщин с гиперпролактинемией и почти у всех женщин, у которых отмечены рентгенологические признаки опухоли гипофиза. Аменорея может предшествовать галакторее и наоборот, причем один симптом опережает другой на месяцы или годы. Гиперпролактинемия могла бы препятствовать нормальному функционированию системы гипоталамус—гипофиз—гонады на трех уровнях. Во-первых, пролактин может подавлять продукцию прогестерона клетками гранулезы в яичнике [192]. Однако яичники у женщин с гиперпролактинемией сохраняют способность реагировать на экзогенный гонадотропин, что свидетельствует об интактности яичниковой функции. Во-вторых, пролактин мог бы действовать в самом гипофизе, тормозя реакцию гонадотропинов на ГнРГ. Это опять-таки маловероятно, ибо, согласно многочисленным наблюдениям, реакция гонадотропинов на ГнРГ у женщин с гиперпролактинемией находится в пределах нормы или усилена [193, 194]. Наконец, гиперпролактинемия может тормозить (и действительно тормозит) ультрациркадную секрецию ЛГ, которая определяется пульсирующим выделением эндогенного ГнРГ [195]. Гиперпролактинемия, угнетает также стимулирующее влияние эстрогенов на секрецию гонадотропинов по механизму положительной обратной связи [196, 197], а возможно, и реакцию по механизму отрицательной обратной связи. Таким образом, наиболее вероятной причиной гипогонадизма при гиперпролактинемии является нарушение секреции ГнРГ гипоталамусом, обусловленное либо самим пролактином, либо теми первичными нейроэндокринными нарушениями, которые вызвали гиперпролактинемию (см. ниже). Помимо отсутствия овуляции, у больных с гиперпролактинемией обычно отмечается гипоэстрогенемия, сопровождающаяся снижением секреции влагалищных желез, что приводит к нарушению супружеских отношений и может обусловливать снижение либидо. У некоторых женщин с гиперпролактинемией отмечается нерезко выраженный гирсутизм, связанный с повышенной продукцией надпочечниками дигидроэпиандростерона сульфата [198].

Главными клиническими проявлениями гиперпролактинемии у мужчин являются импотенция и утрата либидо [199]. В отличие от женщин, у которых симптомы гиперпролактинемии часто отмечаются при едва заметных опухолях гипофиза, у мужчин к моменту обращения к врачу пролактинсекретирующие опухоли обычно достигают достаточно крупных размеров. Уровень тестостерона постоянно снижается, и нарушение у мужчин, как и у женщин локализуется, по-видимому, в гипоталамусе, поскольку функция клеток Лейдига, оцениваемая с помощью введения ХГЧ, равно как и реакция ЛГ и ФСГ гипофиза на ГнРГ остаются в пределах нормы. Отсутствие повышения уровня ЛГ на фоне низкой концентрации тестостерона в таких условиях указывает на нару-

шение эндогенной секреции ГнРГ, аналогично тому, что наблюдается у женщин. Импотенция определяется не только снижением продукции тестостерона, но отчасти и другими факторами так как заместительная терапия только тестостероном часто оказывается неэффективной в плане восстановления потенции. У некоторых мужчин с гиперпролактинемией наблюдается также олигоспермия [198, 200, 201]. Снижение уровня пролактина до нормы обычно нормализует как либидо, так и число сперматозоидов [201].

Данные лабораторных исследований

Уровень пролактина в плазме у больных с пролактинсекретирующими опухолями варьирует, начиная от цифр, чуть превышающих верхнюю границу нормы (15—20 нг/мл), до 10000 нг/мл и более. Содержание пролактина выше 200 нг/мл почти всегда указывает на опухоль гипофиза. При повторном проведении у одного и того же больного обнаруживают значительные колебания уровня пролактина, свидетельствующие о том, что, как и при акромегалии, опухоль секретирует гормон прерывисто. Часто наблюдается также отсутствие связанного со сном повышения уровня пролактина, но этот вид нарушений не имеет диагностического значения при пролактинсекретирующих опухолях.

При динамическом исследовании секреции пролактина обнаруживают ряд различий у здоровых лиц и больных с опухолями, но обычно невозможно с уверенностью отличить опухоль гипофиза от других причин гиперпролактинемии. Реакция пролактина на ТРГ у больных с пролактинсекретирующими опухолями в процентном отношении снижена по сравнению с нормой, но абсолютные реакции у таких больных могут либо вообще отсутствовать, либо не отличаться от нормы. Объяснение нарушенной реакции (в тех случаях, когда это наблюдается) заключается в том, что опухоль секретирует гормон с максимальной скоростью и не поддается дальнейшей стимуляции, или в том, что мембраны опухолевых клеток утрачивают рецепторы к ТРГ.

Реакция пролактина на хлорпромазин (аминазин) или другие блокаторы дофаминовых рецепторов у больных с опухолями почти всегда отсутствует. Эти вещества действуют как на уровне ЦНС, так и на уровне гипофиза, либо снижая секрецию ПИФ (дофамина?), либо блокируй дофаминовые рецепторы в самом гипофизе.

Отсутствие повышения секреции пролактина свидетельствует либо о том, что опухоль не реагирует на тормозной сигнал, либо о том, что сам этот сигнал снижен или отсутствует. Однако хлорпромазин (аминазин) не влияет на секрецию пролактина и у больных с гипоталамическими нарушениями, и его применение не оказывает помощи в диагностике. L-ДОФА и дофамин у большинства больных с опухолями гипофиза подавляют секрецию пролактина в той же степени, что и у здоровых лиц [193, 202], хотя у некоторых больных секреция его не подавляется [203]. К сожалению, у больных, у которых наиболее четко проявляются нарушения реакций на все три агента, уровень пролактина резко повышен и имеются бесспорные рентгенологические признаки опухоли гипофиза, а у больных с умеренным повышением уровня пролактина (например, менее 100 нг/мл) и нормальными рентгенологическими данными реакции гормона на эти агенты, как правило, не позволяют сделать определенное заключение.

Рис. 7—16. Различное влияние центральной и периферической дофаминергической стимуляции на секрецию пролактина у здоровых людей и больных с пролактинсекретирующими опухолями. Введение одного L- ДОФА в силу центрального и периферического декарбоксилирования приводит к образованию дофамина (ДА), который подавляет секрецию пролактина у здоровых и больных. Предварительное введение карбидофа (периферический ингибитор дофа-декарбоксилазы — ИДД) ограничивает прирост ДА после действия L-ДОФА на ЦНС.

Отсутствие подавления секреции пролактина у больных с опухолями свидетельствуют о нарушении опосредованного ДА центрального механизма торможения (Fine S., Frohraan L. A. J. Clin. Invest, 1978, 61, 973 в модификации).

1 — введенние L-ДОФА и ИДД 8 больным с опухолью; 2 — введение L-ДОФА 10 здоровым: 3—введение L-ДОФА и ИДД 10 здоровым: 4 — введение L-ДОФА 8 больным с опухолью.

Непрерывные поиски методов выявления больных с пролактинсекретирующими опухолями привели к разработке других потенциально полезных подходов. Введение L-ДОФА в сочетании с ингибитором дофа-декарбоксилазы (карбидофа) обусловливает торможение декарбоксилирования дофа на периферии и повышенное поглощение L-ДОФА ЦНС. Длительное подавление секреции пролактина под влиянием комбинации этих агентов у здоровых лиц указывает на опосредованное через ЦНС тормозящее действие L-ДОФА. У больных с пролактинсекретирующими опухолями тормозящий эффект этих соединений заметно ослабляется, что свидетельствует о нарушении центрального эффекта L-ДОФА [202] (рис. 7—16). Первые данные, полученные в этом направлении, указывают, однако, на то, что у больных с идиопатической гиперпролактинемией реакции пролактина не отличаются от таковых у больных с опухолями.

Антагонист Н2-рецепторов гистамина циметидин увеличивает у здоровых лиц секрецию пролактина, действуя опосредованно через ЦНС [87, 88а]. Имеющиеся немногочисленные данные свидетельствуют о том, что больные с пролактинсекретирующими опухолями не реагируют на циметидин [88а].

Опубликованы данные о том, что номифензин (ингибитор обратного захвата дофамина синаптосомами) тормозит секрецию пролактина у здоровых женщин и при послеродовой гиперпролактинемии, но лишь у небольшого числа больных с идиопатической гиперпролактинемией или пролактинсекретирующими опухолями [204а, 204b]. Необходим дальнейший опыт применения этого агента, прежде чем можно будет определить степень его полезности для диагностики пролактинсекретирующих опухолей до появления рентгенологических изменений.

Дифференциальный диагноз

Пролактинсекретирующие опухоли присутствуют, вероятно, у большинства больных с хроническим повышением уровня пролактина, у которых это не находит других объяснений. Бесспорный диагноз пролактинсекретирующей опухоли требует выявления не только гиперпролактинемии, но и нейрорентгенологических признаков опухоли, причем последние чаще всего отмечаются у больных с чрезмерным повышением уровня пролактина. У больных, у которых уровень пролактина в крови превышает 200 нг/мл, этот диагноз будет почти наверняка правильным даже при отсутствии изменений на томограммах, а динамические пробы, направленные на определение секреции пролактина, в таких случаях, как правило, будут давать патологические результаты. У больных, у которых уровень пролактина в крови ниже 200 нг/мл, увеличивается необходимость обнаружения нейрорентгенологических изменений для принятия решения в отношении лечения. В литературе часто пользуются терминами «микроаденома» и «макроаденома» по отношению к пролактинсекретирующим опухолям. В общем смысле они отражают клиническую оценку размеров гипофизарной опухоли, основанную на нейрорентгенологических данных, и тем самым легкость постановки диагноза. К сожалению, эти термины неточны, применяются разными авторами для обозначения разных понятий, и их смысл меняется по мере того, как более новые и тонкие нейрорентгенологические методики позволяют обнаруживать все меньшие участки эрозии или деформации турецкого седла. Следует отдавать себе отчет в том, что эти термины применяются для обозначения разных стадий одного и того же процесса.

При отсутствии рентгенологических признаков опухоли гипофиза у больных с гиперпролактинемией необходимо учитывать воз-

Таблица 7—10. Дифференциальный диагноз гиперпролактинемии

I.Пролактинсекретирующая опухоль гипофиза