6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е

Хроническая почечная недостаточность При акромегалии: агонисты Гипо- и гипертиреоз ТРГ, ГнРГ

Угнетающие эффекты некоторых факторов можно наблюдать только в присутствии стимуляторов.

Рис. 7—8. Изменения во время сна секреции пролактина (1) и СТГ (2). Повышение уровня СТГ сопровождает начало медленноволнового сна (ЭЭГ—стадии III и IV), который обычно наступает через 90—120 мин после засыпания. В отличие от этого, кривая секреции пролактина имеет пилообразную форму, причем максимальный уровень регистрируется в конце периода сна или вскоре после пробуждения (Sassin J. и соавт., Science, 1973, 177, 1205). REM — фаза быстрого движения глаз; стрелки указывают на время приема пищи.

Пероральное введение отдельных аминокислот (аргинина, лизина, лейцина и др.), смеси аминокислот или белков стимулирует выброс СТГ. Повышение уровня свободных жирных кислот в плазме, вызываемое путем инфузии жировой эмульсии с гепарином (для активации липопротеиновой липазы), остро подавляет секрецию СТГ. Напротив, быстрое уменьшение содержания свободных жирных кислот стимулирует секрецию СТГ. Механизм действия аминокислот и свободных жирных кислот, равно как и конкретные точки приложения их действия в ЦНС, еще предстоит выяснить.

Гормональная. На секрецию СТГ различными путями влияют многие гормоны. Эстрогены усиливают секреторную реакцию гормона роста на действие многих стимулов, что наблюдается и в отношении пролактина, гонадотропина и ТТГ. Считается, что прогестерон подавляет секрецию СТГ, но доказательства тому весьма ограничены. Реакции СТГ на стимуляцию тормозятся экзогенными глюкокортикоидами, эндогенным гиперкортизолизмом, гипер-и гипотиреозом. Хотя показано, что как стероиды, так и

на образование соматомединов (которое угнетается эстрогенами и глюкокортикоидами) и на другие эффекты СТГ. Сам СТГ по механизму обратной связи оказывает тормозное действие на собственную секрецию, хотя пока не известно, является ли это действие непосредственным или оно опосредовано каким-либо промежуточным веществом (например, соматомедином или одним из субстратов метаболизма). В пользу последней точки зрения свидетельствует существование карликовости Ларона [73], при которой резистентность к действию СТГ (дефект на рецепторном или пострецепторном уровне) сопровождается повышением уровня СТГ в крови.

Некоторые пептидные гормоны (вазопрессин, АКТГ и отдельные его фрагменты,

а также -МСГ) остро повышают секрецию СТГ. В настоящее время их эффект следует считать фармакологическим, который обусловлен, вероятно, взаимодействием этих пептидов с рецепторами СТГ-РФ на соматотрофах. В отличие от этого глюкагон влияет на секрецию СТГ не сразу и его действие, по всей вероятности, опосредуется

изменениями углеводного обмена.

Нейротрансмиттеры и нейрофармакологические препараты. Многочисленные данные о нейрохимической медиации секреции СТГ и об эффектах веществ, обладающих нейрофармакологической активностью, подробно рассматриваются в других публикациях [74, 75]. Многочисленные сведения, касающиеся секреции СТГ у человека, можно суммировать следующим образом: независимо от характера действующих факторов их эффекты опосредуются в ЦНС, а конкретнее — в гипоталамусе одним или несколькими нейротрансмиттерами, которые в конце концов обусловливают высвобождение СТГ-РФ или соматостатина. Некоторые существующие в литературе противоречия могут, вероятно, объясняться тем фактом, что эти нейротрансмиттеры высвобождаются локально и что для воспроизведения реакции необходимо возбуждение не одного, а двух или более нейронов с участием не одного, а нескольких нейротрансмиттеров (см. главу 6). Возможно также, что нейротрансмиттер, опосредующий стимулирующую реакцию в одной цепи нейронов, в другой опосредует тормозную реакцию. Имеются указания на роль почти всех классических нейротрансмиттеров (норадреналин, адреналин, дофа-

мин, серотонин и ацетилхолин) в регуляции секреции СТГ. -Адренергические рецепторы опосредуют, по-видимому, ингибиторные, а -рецепторы — стимулирующие влия-

ния. Так, -рецепторные антагонисты (например, пропранолол) усиливают, а - рецепторные антагонисты (например, фентоламин) подавляют действие различных стимулов. Однако неспецифичность большинства применяемых в .клинике антагонистов рецепторов заставляет с осторожностью относиться к интерпретации отдельных результатов. Дофаминергические рецепторы опосредуют стимулирующие влияния, и такие агенты, как L-дофа (ближайший предшественник дофамина), апоморфин и бромкриптин (агонист дофаминовых рецепторов), стимулируют, тогда как хлорпромазин (аминазин )и пимозид (антагонисты дофаминовых рецепторов) препятствуют реакциям СТГ на многочисленные стимулы. Серотонинергические рецепторы также опосредуют стимулирующие метаболические сигналы, а возможно, и сигналы, обусловливающие секрецию СТГ, связанную со сном, хотя по этому вопросу еще имеются разногласия. В регуляции связанной со сном секреции СТГ участвуют, по-видимому, и холинергические механизмы. Аналоги энкефалина стимулируют секрецию СТГ [76], но роль эндогенных энкефалинов в регуляции секреции этого гормона пока не ясна. Кроме того, имеются данные о стимулирующем влиянии на его секрецию ГАМК-ергических нейронов [77].

ПРОЛАКТИН

Действие

Основной мишенью действия пролактина служит молочная железа, где он в сочетании с другими гормонами стимулирует развитие специфической ткани и лактацию. Пролактин необходим для нормального развития молочных желез у животных многих видов, но у человека его важность в этом отношении пока не установлена. Патологическое увеличение секреции пролактина обычно не сопровождается увеличением размеров молочных желез, а у мужчин гинекомастия развивается на фоне нормального уровня пролактина. Во время беременности пролактин в сочетании с эстрогенами, прогестероном и плацентарным лактогеном и в присутствии инсулина и кортизола обеспечивает дальнейшее развитие молочных желез, что приводит в конце концов к выработке молока. Пролактин специфически стимулирует синтез белков, в том числе лактальбумина, а также жиров и углеводов молока. В интактной ткани молочной железы были найдены и частично охарактеризованы рецепторы пролактина, которые локализуются на альвеолярных поверхностях клеток. Рецепторы пролактина выявлены также в ткани печени и почек, причем пролактин, по-видимому, может увеличивать число своих собственных рецепторов.

Начало лактации после родов обусловлено резким снижением уровня эстрогенов и прогестерона плацентарного происхождения. Действительно, эстрогены, будучи синергистами пролактина в отношении стимуляции развития молочных желез, одновременно являются его антагонистами в отношении влияния на лактацию. Этот феномен служит основой применения эстрогенов для угнетения лактации в послеродовом периоде, а также объясняет частое появление галактореи у женщин с гиперпролактинемией после прекращения приема оральных контрацептивов.

Для поддержания начавшейся лактации требуется непрерывная секреция пролактина. Ее торможение с помощью фармакологических или хирургических средств приводит к прекращению лактации. Секреция пролактина, стимулируемая актом сосания, в течение послеродового периода постепенно снижается до нормального уровня. Однако истинный рефлекс «выброса» молока опосредуется не пролактином, а секрецией окситоцина задней долей гипофиза. Окситоцин вызывает сокращение миоэпителпальных клеток вокруг терминальных ацинарных долек, которые выталкивают содержащееся в них молоко в протоки между дольками.

У крыс пролактин необходим для поддержания секреторной активности желтого тела и поэтому играет роль в сохранении беременности на ее ранних стадиях. У человека этот эффект, по-видимому, не является обязательным, хотя для продукции прогестерона клетками гранулезы человека все же нужны небольшие количества пролактина [78]. Высокий его уровень, напротив, обусловливает прогрессирующее торможение секреции прогестерона. Пролактин вместе с ФСГ и ЛГ присутствует в фолликулярной жидкости, причем есть данные, согласно которым он может блокировать стимулирующее влияние ФСГ на секрецию эстрогенов развивающимся граафовым пузырьком.

Помимо своего влияния на физиологию репродуктивной системы, пролактин у животных некоторых видов оказывает действие на поведение, а также на водноэлектролитный обмен, хотя в отношении человека данные о подобных эффектах пока не слишком убедительны. У птиц и мышей пролактин усиливает проявления материнского инстинкта, что играет существенную роль в жизненном цикле этих видов. Хотя у человека повышенный уровень пролактина сопутствует многим психическим ощущениям (см. далее), усиление секреции гормона является, по-видимому, следствием, а не причиной таких ощущений. У млекопитающих некоторых видов пролактин снижает также экскрецию натрия, калия и воды почками и потенцирует эффекты альдостерона и вазопрессина. Попытки обнаружить эти эффекты у человека пока не увенчались успехом.

Метаболические эффекты пролактина у гипофизэктомированных животных напоминают таковые гормона роста и включают стимуляцию синтеза белка, калоригенеза и образования в хряще хондроитинсульфата. Введение овечьего пролактина людям с дефицитом гормона роста вызывает задержку азота, гиперкальциурию, мобилизацию липидов, нарушение толерантности к углеводам и некоторый рост скелета. У больных с гиперпролактинемией можно наблюдать и гиперинсулинемию, свидетельствующую об инсулинорезистентности, которая исчезает после подавления секреции пролактина

[79].

Методы определения

Биологические методы. Стимулирующее влияние пролактина на зобный мешок голубей легло в основу биологического определения этого гормона, применявшегося в течение многих лет. Чувствительность биологического определения удалось повысить путем регистрации синтеза лактозы или казеина в молочных железах мышей в середине беременности. Эти методы обеспечили получение многих данных о содержании пролактина в плазме, но впоследствии все же были вытеснены радиоиммунологическими методами.

Радиоиммунологические методы. Уже вскоре после идентификации пролактина человека в качестве отдельного гормона был разработан метод его радиоиммунологического определения с использованием антител к овечьему пролактину, которые дают перекрестную реакцию с гормоном человека [80]. В настоящее время вместо гетерологичных антител в соответствующих методах используют гомологичные антитела к пролактину человека. Специфичность этих методов относительно высока, и скольконибудь значительная перекрестная реакция с СТГ или плацентарным лактогеном человека отсутствует.

Радиорецепторные методы. Разработаны также радиолигандные методы определения пролактина, в которых чаще всего используют мембраны молочных желез беременных крольчих [81]. Хотя эти методы достаточно чувствительны для определения уровней пролактина в плазме, надежность их ограничивается тем, что мембраны связывают и СТГ, который вытесняет радиоактивный пролактин. Как и в отношении СТГ, сравнение результатов радиоиммунологического и радиорецепторного определений может помочь различить биологически активный и биологически неактивный пролактин, что имеет существенное значение при некоторых клинических состояниях.

Уровень гормона в гипофизе и плазме

Гипофиз. По данным радиоиммунологических определений в гипофизе человека содержится приблизительно 100 мкг пролактина. Это количество значительно меньше, чем количество СТГ (примерно 10% от содержания СТГ) и, кроме того, по отношению к СТГ меньше, чем у большинства видов млекопитающих. Приведенная цифра вызывает некоторые сомнения в отношении полноты экстракции, поскольку в сутки секретируется в несколько раз больше пролактина, чем содержится в гипофизе (см. далее), что отличается от ситуации в отношении других гормонов передней доли гипофиза.

Плазма. Уровень пролактина в плазме, определяемый в разных лабораториях, варьирует, причем в последние годы с применением более специфических антисывороток к пролактину наметилась тенденция к снижению находимых его концентрацией. Средний уровень пролактина составляет примерно 5 нг/мл у мужчин и 8 нг/мл у женщин, и, по данным большинства лабораторий, верхняя граница его содержания достигает 15—20 нг/мл. Пролактин в плазме удается определить у всех здоровых людей.

У плода уровень пролактина в плазме очень высок и после 20-й недели беременности может превышать 300 нг/мл. В момент родов в крови пупочной вены содержится больше пролактина, чем в материнской крови, что убедительно свидетельствует о секреции пролактина именно плодом. У анэнцефалов определяют аналогичные концентрации гормона, что указывает на необязательность сохранности гипоталамуса для развития пролактинсекретирующей функции плода. Пролактин секретируется также хориондецидуальной тканью плаценты, и в амниотической жидкости он содержится в высокой концентрации [82].

За несколько первых месяцев жизни содержание пролактина у новорожденных снижается до уровня, наблюдаемого у взрослых. Половые различия в содержании пролактина возникают в пубертатном периоде и обусловливаются главным образом эффектами эстрогенов. У женщин в менопаузе уровень пролактина снижается. Его реакции почти на все стимулы секреции пролактина у женщин выше, чем у мужчин, а введение эстрогенов мужчинам усиливает эти реакции. На протяжении беременности содержание пролактина непрерывно увеличивается вплоть до родов, после которых оно начинает снижаться, и даже при продолжающемся кормлении грудью через несколько месяцев возвращается к уровню, характерному для небеременных.

Метаболический клиренс и секреция

Ограниченная доступность пролактина человека препятствует широким исследованиям скорости метаболического клиренса этого гормона. Данные, полученные с помощью меченого пролактина, свидетельствуют о том, что скорость его метаболического клиренса составляет примерно 40 мл/м2 в 1 мин или около Уз таковой СТГ [83]. Почки определяют приблизительно 25% клиренса пролактина, а остальная его часть, как считают, осуществляется печенью. Период полужизни пролактина в плазме равен примерно 50 мин, т. е. почти в 3 раза превышает таковой СТГ. Скорость секреции пролактина, вычисляемая на основании результатов изучения метаболического клиренса, составляет примерно 400 мкг в сутки, Регуляция секреции

В отличие от того что наблюдают в отношении других гормонов передней доли гипофиза, нейроэндокринная регуляция продукции пролактина имеет в основном ингибиторный характер. Нарушение целостности гипоталамо-гипофизарной оси, будь то вследствие перерезки ножки гипофиза, разрушения гипоталамуса или пересадки гипофиза (у экспериментальных животных) в другую область организма, приводит к повышению секреции пролактина. Выделение гипоталамического ингибитора (пролактинингибирующий фактор, или ПИФ) находится под дофаминергическим контролем и, по мнению некоторых исследователей, им может быть сам дофамин. Дофамин обнаруживается в крови воротных сосудов гипофиза крыс и связывается со специфическими рецепторами на лактотрофах, что приводит к непосредственному торможению секреции пролактина. Однако дофамин, образующийся вне мозга, по-видимому, играет минимальную роль в регуляции секреции пролактина.

Как и в отношении гормона роста, существует двойная регуляция секреции пролактина: стимулирующий и тормозной компоненты. Вначале стимулирующим фактором, выделение которого контролируется серотонинергическими механизмами, принято было считать ТРГ, столь же сильно стимулирующий секрецию пролактина, что и ТТГ. Рецепторы лактотрофов связывают ТРГ, который активирует аденилатциклазу и увеличивает как синтез, так и секрецию пролактина. Однако опосредуемая нейроэндокрин-

ными механизмами секреция пролактина и ТТГ чаще не совпадает, чем оказывается согласованной; например, при охлаждении повышается секреция ТТГ, но не пролактина, а у кормящей женщины, а также при стрессе повышается секреция пролактина, но не ТТГ. Эти данные свидетельствуют о том, что пролактинстимулирующим фактором является не ТРГ. Отличный от ТРГ гипоталамический фактор, стимулирующий секрецию пролактина, уже описан, но его структура и физиологическая роль еще ждут своей оценки [84].

Факторы, влияющие на секрецию пролактина, перечислены в табл. 7—5. К физиологическим стимулам, кроме упомянутых беременности и кормления грудью, относятся раздражение соска молочной железы как у мужчин, так и у женщин и половые сношения (что отчасти также связано с раздражением соска молочной железы). Легко можно наблюдать повышение секреции пролактина во время сна, начинающееся через 60—90 мин после засыпания. Вспышки секреции пролактина продолжаются в течение всего периода сна, что обусловливает максимальное содержание гормона в плазме через 5—8 ч после засыпания. В отличие от того что наблюдают в отношении СТГ, секреция пролактина происходит не во время глубокого сна (стадии III и IV) (см. рис. 7— 8). Напряженная физическая работа также стимулирует секрецию пролактина, возможно, с помощью тех же механизмов, которые участвуют в стимуляции секреции СТГ, поскольку, подобно секреции последнего, выделение пролактина стимулируется в условиях гипогликемии и часто тормозится в условиях гипергликемии.

Таблица 7—5. Факторы, влияющие на секрецию пролактина

Патологические

Хроническая почечная недостаточность Цирроз печени Гипотиреоз

1 Эффект наблюдается не всегда

На секрецию пролактина влияют многие гормоны. Эффекты эстрогенов замыкаются непосредственно на лактотрофах, заключаются в повышении как исходной, так и стимулируемой секреции и могут наблюдаться в течение 2—3 дней. Глюкокортикоиды снижают реакцию пролактина на ТРГ, причем их действие также локализуется на уровне гипофиза. При введении тиреоидных гормонов не изменяется исходный уровень пролактина, но подавляется его реакция на ТРГ. Эта реакция усиливается при гипотиреозе, снижается при гипертиреозе и нормализуется при адекватном лечении этих состояний. У небольшого числа больных с первичным гипотиреозом отмечается гиперпролактинемия, а у некоторых — и галакторея.

Уровень пролактина изменяется под влиянием разнообразных средств, обладающих нейрофармакологической активностью [74]. Все вещества, повышающие дофаминергическую активность, например L-дофа (предшественник), бромокриптин и апоморфин (дофаминергические агонисты), а также сам дофамин, подавляют секрецию пролактина. Дофамин влияет непосредственно на гипофиз, тогда как другие агенты действуют как на гипофизарном, так и на центральном уровнях. Антагонисты рецепторов дофамина, к которым относятся прежде всего нейролептики, фенотиазины [хлорпромазин (аминазин), прохлорперазин] и бутирофенолы (галоперидол), повышают уровень пролактина и иногда вызывают галакторею. Пролактинповышающие эффекты этих соедине-

ний тесно коррелируют с их антипсихотической активностью [85], хотя максимальная стимуляция секреции пролактина наблюдается под влиянием более низких доз, чем те, которые необходимы для воспроизведения психотропных эффектов, несмотря на данные, указывающие на различия дофаминовых рецепторов в гипофизе и ЦНС [.86]. Сходным стимулирующим действием обладает и резерпин, снижающий запасы катехоламинов в ЦНС.

-аминомасляная кислота (ГАМК) непосредственно не влияет на секрецяю пролактина, но недавно полученный аналог ГАМК мусцимол, проникающий через гематоэнцефалический барьер после системного введения, стимулирует выделение пролактина [77]. Влияние гистамина на секрецию пролактина изучено недостаточно. Циметидин, блокатор гистаминовых Н2-рецепторов, равно как и сам гистамин, стимулируют выделение пролактина, действуя опосредованно через центральные механизмы, что указывает на сложную роль этого нейротрансмиттера [87, 88а]. Поскольку блокаторы серотониновых рецепторов угнетают реакции пролактина на стресс и кормление грудью, считается, что в этих реакциях принимают участие и серотонинергические механизмы. Опиаты и эндорфины повышают секрецию пролактина [76].

Усиление секреции пролактина при хирургическом стрессе наиболее отчетливо проявляется в условиях операций, производимых под общей анестезией, и эта реакция частично (хотя и не полностью) может быть результатом применения определенного анестезирующего средства. Повышение секреции пролактина, наблюдаемое после травм грудной клетки и операций на органах грудной полости, также может обусловливаться не только стрессорными механизмами, но и стимуляцией афферентных нервов, отходящих от области соска молочной железы.

У65% больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, встречается гиперпролактинемия, причем у женщин при этом часто развивается галакторея [88Ь].

Утаких больных обнаруживают нарушение реакций пролактина на кратковременное дофаминергическое угнетение, а также на стимуляцию ТРГ и хлорпромазином (аминазин). Хотя при; уремии тормозится метаболический клиренс пролактина, но повышается скорость его секреции, что свидетельствует о нарушении в системе обратной связи [83]. Пересадка почки обычно сопровождается нормализацией уровня пролактина.

ГИПОПИТУИТАРИЗМ

В основе гипопитуитаризма могут лежать различные причины,, приводящие к частичной или полной утрате функций передней а задней долей гипофиза. Клинические проявления гипопитуитаризма широко варьируют в зависимости от возраста в момент заболевания, скорости его развития, вовлечения в процесс того или иного гормона и степени нарушения его секреции, равно как и от характера первичного патологического процесса. В своей наиболее легкой форме гипопитуитаризм может в течение многих лет оставаться нераспознанным, тогда как при полном выпадении гормональной секреции может возникнуть угроза для жизни больного-и потребоваться неотложная помощь.

ЭТИОЛОГИЯ

Гипопитуитаризм можно разделить на первичный и вторичный» Первичный гипопитуитаризм является следствием отсутствия или разрушения секретирующих гормон клеток гипофиза. тогда как вторичный обусловлен дефицитом стимулирующих влияний на секрецию гипофизарных гормонов, вызванных нарушением сосудистых и/или нервных связей с мозгом на уровне ножки гипофиза, гипоталамуса.или внегипоталамических областей ЦНС. Недостаточность секреции гормонов передней доли гипофиза в таких случаях является результатом отсутствия соответствующих рилизинг-факторов, тогда как снижение секреции гормонов задней доли — результатом отсутствия синтеза и аксонального транспорта гормонов из места их образования в переднем гипоталамусе; последняя проблема подробнее рассматривается в главе 9.

В табл. 7—6 перечислены различные заболевания, сопровождающиеся гипопитуитаризмом. В силу того что больной с гипопитуитаризмом может предстать во многих

обликах невозможно надежно оценить вероятность развития гипопитуитаризма при том или ином патологическом процессе.

ПЕРВИЧНЫЙ ГИПОПИТУИТАРИЗМ

Впервые связь между клиническими проявлениями гипопитуитаризма и ишемическим некрозом гипофиза установил Simmoncb [89] в своем классическом описании случая тяжелого послеродового сепсиса, хотя первое описание острого некроза гипофиза появилось годом раньше [90]. Sinunonds подчеркнул термин «кахексия» и в течение многих десятилетий этот симптом ошибочно считали важным признаком заболевания. В действительности же как было установлено впоследствии, у единственного истощенного больного, фотография которого переходила из руководства в руководство, гипофиз не был изменен, и, по всей вероятности, он страдал нервной анорексией. Широкие исследования Sheehan [91] впервые позволили четко разграничить некроз гипофиза и гипопитуитаризм. Было показано, что следствием ишемического некроза и инфаркта гипофиза, часто развивающегося в результате послеродового кровотечения и сосудистого коллапса, является фиброз этой железы. Были представлены также доказательства того, что кахексия не обязательно или не часто встречающееся проявление этого заболевания. Механизм развития острого ишемического некроза не совсем ясен, но большинство исследователей считают, что он развивается вследствие спазма сосудов гипофиза. То ли изменения в гипофизе во время беременности, сопровождающиеся заметным увеличением его размера под действием эстрогенов, увеличивают чувствительность его сосудов к сосудосуживающим влияниям, то ли сама железа становится чувствительнее к гипоксии — неизвестно. Однако некроз гипофиза чаще всего развивается сразу после родов и связан с тяжелым кровотечением и снижением артериального давления. Гипопитуитаризм той или иной степени развивается почти у 32% женщин, в родах перенесших кровотечение и сосудистый коллапс [92]. Степень некроза гипофиза и последующего гипопитуитаризма зависит от тяжести кровопотери. Наиболее важным указанием на развитие некроза гипофиза служит отсутствие способности к лактации в послеродовом периоде и восстановления менструального цикла. Однако в силу медленного развития картины гипопитуитаризма и часто неполного его клинического проявления сохранение способности к послеродовой лактации не исключает, по крайней мере частичной, гипофизарной недостаточности. Расхождение частоты встречаемости ишемического некроза гипофиза и гипопитуитаризма делает очевидным существование больших резервных возможностей передней доли железы. Клинические проявления гипопитуитаризма не возникают до тех пор, пока не будет разрушено 70—75% ткани аденогипофиза, хотя при современных методах тестирования гормональной функции снижение гипофизарных резервов, вероятно, можно обнаружить при менее выраженной деструкции железы. Для развития полного гипопитуитаризма необходимо, чтобы было разрушено не менее 90% всего гипофиза. В связи с этим у многих больных с некрозом гипофиза минимальные признаки гипопитуитаризма могут быть не выявлены в течение длительного времени или вообще не обнаружены.

Таблица 7—6. Патологические состояния, приводящие к гипопитуитаризму

И. Синдром первично «пустого» турецкого седла

К. Метаболические расстройства (хроническая почечная недостаточность)

Л. Идиопатический (часто моногормональный и иногда семейный)

Впоследние 40 лет в связи с улучшением акушерской помощи синдром гипофизарного некроза стал встречаться гораздо реже. Следует подчеркнуть, однако, что значительная кровопотеря и шок, будучи важными предрасполагающими факторами, все же не являются абсолютно необходимым условием развития этого синдрома. Ишемический некроз гипофиза может развиться при многих других патологических состояниях, хотя и с весьма низкой частотой. Его находили при аутопсии у 2% умерших больных сахарным диабетом [93], хотя у большинства из них клинические признаки гипопитуитаризма отсутствовали. Развитие гипопитуитаризма у больных диабетом может существенно снижать потребность в инсулине главным образом вследствие дефицита глюкокортикоидов. Некроз гипофиза описан при эпидемической геморрагической лихорадке, но быстро наступающая смерть больных препятствовала оценке функции гипофиза у них. Его наблюдали также при других заболеваниях, в том числе при малярии, воспалении височной артерии, гемохроматозе, серповидноклеточной анемии, менингите, эклампсии, тяжелых авитаминозах, а иногда и в отсутствии какой-либо предрасполагающей болезни [94]. У некоторых больных гипофиз был достаточно разрушен, чтобы обусловить клинические проявления гипопитуитаризма, тогда как у других больных для выявления нарушений гормональной секреции требовалось провести подробное обследование.

Внастоящее время наиболее частой причиной гипопитуитаризма с множественной гормональной недостаточностью среди взрослого населения является опухоль гипофиза (что подробнее рассматривается далее). Параселлярные опухоли также могут инвазировать турецкое седло и вызывать такие разрушения гипофиза, которые обусловят гипопитуитаризм. К аналогичному разрушению могут приводить и аневризмы внутричерепных ветвей внутренней сонной артерии, причем, чтобы отличить аневризму от интраселлярной опухоли гипофиза, часто требуется провести ангиографию сонных артерий.

Гипопитуитаризм в той или иной степени может явиться результатом кровоизлияния в гипофиз (апоплексия гипофиза), связанного с функционирующими или нефункционирующими опухолями этой железы. Клинические проявления кровоизлияния широко варьируют. Если кровоизлияние происходит постепенно, приводя к сдавлению гипофиза, то преобладают симптомы гипопитуитаризма, если же остро, то оно проявляется головной болью, офтальмоплегией и явлениями субарахноидального раздражения. В типичных случаях у больных появляются признаки внезапного роста предсуществующей аденомы гипофиза. Состояние большинства больных улучшается без немедленного хирургического вмешательства, хотя в некоторых случаях появляется необ-

ходимость коррекции зрительных нарушений. У большинства больных происходит определенное снижение функции передней доли гипофиза [95], но функция задней доли почти всегда сохраняется. В течение острого периода следует проводить лечение глюкокортикоидами.

С изменением структуры заболеваемости и прогрессом в лечении инфекционных болезней за несколько последних десятилетий классические причины гипопитуитаризма, такие, как туберкулез и сифилис, стали встречаться крайне редко. С другой стороны, признаки гипофункции гипофиза начали выявляться при более подробном обследовании больных с другими заболеваниями. Почти у 50% больных с гемохроматозом, у которых частым и ранним симптомом является снижение половой функции, обнаруживаются признаки нарушения секреции гонадотропинов [96]. У некоторых больных отмечается также недостаточность коры надпочечников вследствие нарушения секреции АКТГ. Причина этих нарушений заключается в отложении железа в гипофизе, что часто наблюдается при гемохроматозе. Иногда причиной гипопитуитаризма могут быть также иммунологические повреждения гипофиза [97].

Все чаще причиной гипопитуитаризма (как первичного, так и вторичного) становится применение ионизирующего излучения при лечении злокачественных новообразований органов головы и шеи (рак носоглотки, опухоли мозга, профилактическое облучение черепа при лейкозе) [98, 99]. Наиболее частым проявлением гипопитуитаризма у детей в этих случаях бывает задержка роста или отсутствие полового созревания, тогда как у взрослых на первый план выступают симптомы гонадотропной недостаточности. Гипопитуитаризм можно обнаружить через 6—12 мес после облучения в дозе 3000 рад (30 Дж/кг). Интактный гипофиз у детей, по-видимому, более чувствителен к облучению, чем у взрослых, у которых для разрушения гипофиза при раке молочной железы или диабетической ретинопатии приходится применять значительно большие дозы облучения — 10 000—18 000 рад (100— 180 Дж/кг). Для лечения опухолей гипофиза применяют облучение в дозе 4500—5000 рад (45—50 Дж/кг), причем в ближайшие сроки после него гипопитуитаризм встречается относительно редко (см. далее). Однако для определения истинной частоты ятрогенного гипопитуитаризма в этих случаях требуется обследование облученных больных в отдаленные сроки.

В ходе хирургического лечения опухолей гипофиза или в случае воздействия на него при раке молочной железы или диабетической ретинопатии иногда приходится удалять всю железу, что вызывает пангипопитуитаризм, требующий неотложного лечения.

Гипопитуитаризм нередко сопровождает синдром первичного «пустого» турецкого седла, который подробнее рассматривается в разделе об опухолях гипофиза. Хотя среди больных с этим синдромом встречались лица, у которых при исследовании эндокринных функций была обнаружена недостаточность одного или нескольких гипофизарных гормонов, но частота клинического (предъявление жалоб) гипопитуитаризма в этих случаях обычно не превышает 10% [100, 101].

Гипопитуитаризм может встречаться и вне всякой видимой первичной патологии, причем чаще всего при этом наблюдается недостаточность одного или нескольких, но не всех, гипофизарных гормонов. Хотя такие случаи обычно встречаются спорадически, но имеются сообщения об аутосомных или Х-сцепленных рецессивных вариантах гипопитуитаризма с уменьшенным, нормальным или даже слегка увеличенным турецким седлом [102—104]. Проявления и подробная характеристика различных видов идиопатического гипопитуитаризма изложены далее при описании недостаточности отдельных гормонов гипофиза.

При хронической почечной недостаточности установлено нарушение секреции ТТГ и гонадотропинов, обусловленное сочетанными дефектами на гипофизарном и гипоталамическом уровнях [105, 106]. Конкретный фактор (факторы), вызывающий эти дефекты, пока не известен, но пересадка почки, по-видимому, ликвидирует такие нарушения.

ВТОРИЧНЫЙ ГИПОПИТУИТАРИЗМ

Вторичный гипопитуитаризм может явиться следствием многочисленных нарушений ЦНС, общим результатом которых является прекращение нормального поступления в гипофиз факторов, регулирующих его активность. Отдифференцировать первичный гипопитуитаризм от вторичного при отсутствии четких заболеваний гипофиза или ЦНС часто, но не всегда удается путем применения доступных в настоящее время рили-

зинг-факторов — ТРГ и ГнРГ. Критерии, на основании которых нарушения секреции СТГ, пролактина и АКТГ считают следствием патологии ЦНС, а не самого гипофиза, описаны в разделе, посвященном лабораторным анализам у больных с гипопитуитаризмом.

Ножка гипофиза чаще всего вовлекается в патологический процесс вследствие травмы. При переломах основания черепа ножка иногда разрывается, что приводит к перерыву как нервных, так и сосудистых связей гипофиза. Сильное сдавление ножки с нарушением кровотока в воротных сосудах и развитием гипопитуитаризма могут вызывать параселлярные опухоли и аневризмы. Иногда вместо гипофизэктомии производят перерезку ножки гипофиза с целью вызвать гипопитуитаризм. Результаты этой операции отличаются от результатов гипофизэктомии тем, что: 1 — уровень пролактина благодаря выпадению действия гипоталамического пролактинингибирующего фактора часто повышается и остается повышенным, если только сохраняется кровоснабжение, достаточное для обеспечения жизнедеятельности лактотрофов; 2 — если на месте пересечения ножки не оставить какой-либо преграды, то развивающаяся неоваскуляризация иногда приводит к восстановлению воротного кровообращения и функции гипофиза.

Гипопитуитаризм обусловливается и такими поражениями ЦНС, особенно гипоталамуса, которые сопровождаются нарушением секреции рилизинг-факторов. Воспалительные заболевания, такие, как саркоидоз и инфильтративные процессы, в том числе болезни отложения липидов и эозинофильная гранулема, часто приводят к нарушению секреции ТТГ, гонадотропинов, СТГ и реже — АКТГ и вазопрессина. Уровень пролактина нередко повышается, что подтверждает супраселлярную локализацию процесса. Частота множественной гормональной недостаточности как при этих, так и при других повреждениях гипоталамуса зависит от их размеров и локализации. Чем ближе к границе срединного возвышения, где проявляется туннельный эффект гипоталамуса, тем больше вероятность развития множественной гормональной недостаточности.

При тяжелых повреждениях черепа часто травмируется и гипоталамус. Признаки гипопитуитаризма нередко наблюдаются у больных с длительной комой [ 107], причем улучшение неврологического статуса обычно (но не всегда) сопровождается восстановлением функции гипофиза, хотя часто сохраняются остаточные явления его гипофункции.

Вещества, применяемые для лечения злокачественных новообразований (например, винкристин), могут оказывать токсическое влияние и на гипоталамус, приводя к нарушению секреции гипофизарных гормонов. Функциональные нарушения секреции АКТГ и гонадотропинов могут встретиться также при длительном лечении глюкокортикоидами и применении оральных контрацептивов вследствие постоянного торможения выделения специфических рилизинг-факторов по механизму усиленной отрицательной обратной связи. Эти нарушения обычно обратимы, хотя для восстановления функции гипофиза может потребоваться довольно длительное время. Восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы после удаления аденомы коры надпочечников может происходить в течение 18—24 мес; такого же срока может требовать восстановление циклической овуляции после отмены оральных контрацептивов. Хотя при длительном приеме экзогенных тиреоидных гормонов у эутиреоидных лиц удается наблюдать временное снижение гипофизарного резерва ТТГ, клинические признаки гипотиреоза в таких случаях наблюдаются редко.

К нарушению функции гипофиза могут приводить опухоли гипоталамуса и III желудочка или поражение гипоталамуса лимфоматозными и лейкозными инфильтратами. При успешном лечений основного заболевания можно добиться некоторого восстановления функций гипофиза.

Как и при первичном гипопитуитаризме, снижение секреции гормонов гипофиза может возникать и при таких нарушениях в ЦНС, которые не сопровождаются какимилибо субъективными или объективными признаками. В этих случаях гормональная недостаточность может быть изолированной или множественной, и заболевание может проявляться в любом возрасте. Наиболее частой причиной недостаточности гормона роста в детстве, будь то изолированная его недостаточность или сочетающаяся с недостаточностью ТТГ, гонадотропинов или АКТГ, является пока еще не идентифицированное нарушение секреции соответствующих гипоталамических рилизинг-факторов. У взрослых чаще всего наблюдается нарушение секреции гонадотропинов (гипоталамический гипогонадизм или гипоталамическая аменорея). Как у детей, так и у взрос-