6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е

Эпифизэктомия в препубертатном возрасте приводит к преждевременному половому созреванию, а в гипофизе эпифизэктомированных животных обнаружено повышение количества ЛГ и ФСГ. У таких животных отмечалось и увеличение массы щитовидной железы, захвата 131I и секреции тиреоидных гормонов, а также появление признаков активации коры надпочечников, что проявлялось увеличением их массы и ускорением секреции гормонов (альдостерона, кортикостерона). Введение мелатонина купирует многие, но не все эти эффекты.

Острое внутрижелудочковое введение мелатонина крысам снижает концентрацию кортикостерона в крови, а инъекция вазотоцина в III желудочек мозга кошек тормозит выделение кортикотропин-рилизинг фактора, предположительно, серотонинергическиу механизмом.

Место приложения действия мелатонина, определяющее его эффекты, изучалось в основном в половой сфере. Мелатонин тормозит реакцию гипофизарного ЛГ на ГнРГ как in vivo, так и in vitro. Считают, что он подавляет функцию половых желез, действуя на ГнРГ в ЦНС. Показано, что внутрибрюшинное введение мелатонина повышает концентрацию серотонина в мозге, причем установлено также поглощение мелатонина ЦНС. Неясно, является ли это физиологическим или фармакологическим эффектом. К другим доказательствам влияния мелатонина на ЦНС относятся данные о том, что у кошек он вызывает характерные для определенных стадий сна сдвиги на ЭЭГ, причем сообщалось, что у кошек и человека он оказывает седативное действие и иногда даже вызывает сон. Мелатонин обнаружен в СМЖ, где его концентрация в равнозначных условиях превышает таковую в периферической крови. Это указывает (хотя и не доказывает) на возможность секреции мелатонина эпифизом непосредственно в СМЖ.

В определенных условиях у животных некоторых видов наблюдали и стимулирующее половые железы действие мелатонина. Роль мелатонина в регуляции функции половых желез у человека изучена недостаточно. Не следует считать, будто все эффекты эпифизэктомии опосредуются выпадением секреции мелатонина, поскольку, как уже отмечалось, в эпифизе присутствуют другие вещества, которые могут обладать свойствами гормонов.

ЭНДОКРИННЫЕ РИТМЫ И НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ ФУНКЦИЯ

К настоящему времени стало очевидным, что у представителей всех ступеней эволюционной лестницы существуют ритмические изменения многих компонентов организма. Генез, взаимоотношения и биологическое значение таких ритмов служат предметом предположений. Частотные характеристики этих ритмов широко варьируют. В основном они подразделяются на суточные, сезонные и годичные. Ритмы, имеющие приблизительно 24-часовую периодичность, называются циркадными. Ультрациркадными называют ритмы с периодами менее 24 ч, а инфрациркадными — с периодами, превышающими 24 ч. Считается, что эти ритмы могут быть либо эндогенными (возникающими внутри организма), либо экзогенными (зависящими от ритмических изменений окружающей среды). Некоторые эндогенные ритмы могут быть синхронными периодическим колебаниям влияний внешней среды («синхронизаторы»). Такие «синхронизаторы» могут быть связаны с приливами и отливами, изменениями дневной и ночной освещенности или фазами луны. Циркадные ритмы проявляются при «синхронизаторах» с 24часовой периодичностью. Если организм экранировать от соответствующих колебаний среды, то его эндогенные ритмы приобретают тенденцию к разбалансировке, т. е. их периодичность может отклоняться от периодичности изменений среды, определяющих 24-часовой ритм, почти на 3 ч.

Среди компонентов организма человека, подвергающихся периодическим изменениям, наиболее исследована именно эндокринная система. Хотя имеются доказательства периодичности функционирования на клеточном и органном уровне, но существует много данных об иерархии ритмов, причем показано, что ритмы могут «запускаться» и поддерживаться ЦНС через недостаточно выясненные анатомические и биологические пути. Циркадная периодичность нервной функции показана на клетках изолированных ганглиев; установлены также циркадные ритмы в реакции на сенсорные воздействия, равно как и в реакции определенных нейронов на метаболические стимулы. Собственная циркадная периодичность активности нейрональных клеток может совпадать с таковой других клеток тела. Однако в силу присущей им иерархической роли, нейроны модулируют более древние колебательные функции. Вполне может быть, что у животных разных видов ритмическую деятельность определяют разные области нервной

системы. Хотя у воробьев эпифизэктомия приводит к исчезновению ритма локомоторной активности, у крыс этого не происходит. Считается, что эпифиз может выступать в роли нейроэндокринного датчика, реагирующего на световой сигнал секрецией группы гормонов, которые влияют затем на другие центры, медиирующие или синхронизирующие другие биологические ритмы. Где находятся эти центры — область предположений.

В качестве «главных часов» для многих ритмов организма могло бы выступать супрахиазматическое ядро. Повреждение .этой области снимает у крыс циркадную ритмичность двигательной активности и питьевого поведения, цикличность эструса и циркадную периодичность концентрации кортикостероидов в плазме. Наиболее веские доказательства контроля со стороны ЦНС за циркадными эндокринными ритмами имеются в отношении гипофизарно-адреналовой системы. Установлена нейротрансмиттерная регуляция секреции АКТГ. Деафферентация гипоталамуса, повреждение супрахиазматического ядра (как уже отмечалось) или введение средств, предположительно меняющих содержание нейротрансмиттеров в ЦНС, приводит у животных к прекращению циркадных колебаний концентрации в плазме как АКТГ, так и кортикостероидов. Содержание центральных нейротрансмиттеров, участвующих в регуляции секреции АКТГ, само подвержено циркадным колебаниям. Больные с поражением гипоталамо-лимбической области обнаруживают нарушенную периодичность концентрации кортикостероидов в плазме.

Гипофизарно-адреналовой системе присуща эндогенная периодичность функционирования. Современные данные указывают на то, что синхронизация этой периодичности с циркадным ритмом осуществляется с помощью механизмов, принимающих участие в формировании цикла сон—бодрствование, а не свет—темнота и, вероятно, также с помощью механизмов формирования пищевого цикла. Фазовые сдвиги ритма функционирования надпочечников возникают не тотчас же после фазовых сдвигов в циклах свет— темнота или сон—бодрствование. Разрыв во времени синхронизации этих ритмов

ритм секреции гормона роста, пролактина и пубертатного выброса Л Г, которые связаны со сном. Максимальный уровень каждого из этих гормонов достигается через свой собственный промежуток Бремени после наступления сна. Сдвиг времени сна немедленно сдвигает и время регистрации максимальной концентрации этих гормонов, причем временной промежуток между наступлением сна и появлением пикового значения концентрации каждого из них сохраняется. Как уже отмечалось, концентрация ЛГ характеризуется циркадной периодичностью только в пубертатный период. Отсутствуют доказательства существования циркадного ритма уровня ЛГ в плазме ни до этого периода, ни у взрослых. Несмотря на это, однако, надежно установлено, что у мужчин имеется циркадный ритм уровня тестостерона в плазме, характеризующийся, правда, низким размахом колебаний; существование такого ритма в отношении секреции половых гормонов у женщин не показано. На рис. 6—10 изображена периодичность колебаний содержания в плазме 9 гормонов. Остается выяснить, действительно ли существуют эндокринные ритмы только двух типов — циркадные и зависящие исключительно от сна, или между этими двумя крайностями имеются постепенные переходы.

Рис. 6—10. Циркадные ритмы содержания нескольких гормонов в плазме человека. Заштрихованные области — примерное время сна. а — средние показатели для указанного

числа наблюдений (р) при отборе проб не реже, чем с часовыми интервалами; б — средние индивидуальные показатели у разных лиц (Krieger D. Т., Aschoff J., Biological rhythms. — In: De Groot et al. (eds.). Textbook of Endocrinology. — New York, Grune a. Strattam, 1979).

Наиболее отчетливым инфрациркадным ритмом у человека является менструальный цикл. У женщин описана также циркадная периодичность поведения, сенсорных восприятии и сексуальной восприимчивости, что указывает на связь этой периодичности с характером колебаний гормональной секреции.

Помимо циркадной ритмичности эндокринных функций в отношении них отмечен и ультрациркадный ритм. Существует, по-видимому, приблизительно 90-минутный цикл в отношении фазы быстрого движения глаз на ЭЭГ, регистрируемой в период сна, а также двигательной и жевательной активности. Сходные колебания могут наблюдаться и в отношении так называемой эпизодической секреции гормонов. Пока отсутствуют убедительные доказательства периодичности такой эпизодической секреции и все еще не исключена возможность, что она имеет случайное распределение. В отношении ЛГ, по-видимому, все же существует ритмический процесс, определяющий эти колебания, со средним интервалом между эпизодами примерно в 150 мин. Описана и эпизодическая секреция кортикостероидов; в одном случае наблюдалась корреляция между соответствующими эпизодами и сроками приема пищи на протяжении дня. Физиологическая основа и значение такой эпизодической секреции по большей части неизвестны. Неизвестно также, имеет ли эта периодичность нервный или гипофизарный генез. У 3 из 5 овариэктомированных обезьян, у которых перерезали ножку гипофиза и в воротную вену гипофиза с постоянной скоростью вводили ГнРГ, наблюдались признаки эпизодической секреции ЛГ.

Одной из отличительных особенностей некоторых эндокринных заболеваний является отсутствие нормальной периодичности секреции гормонов. Это справедливо в отношении АКТГ и кортизола при болезни и синдроме Кушинга и для концентрации гормона роста в плазме при акромегалии. Такие наблюдения наряду с другими признаками нарушения регуляции гормональной секреции со стороны ЦНС при этих заболеваниях позволили предположить, что в основе их возникновения (и развития в конечном счете гиперплазии или даже аденоматоза) лежат функциональные сдвиги в ЦНС, связанные, вероятно, с изменением действия или содержания нейротрансмиттеров. При синдроме Штейна—Левенталя наблюдается стабильно высокий уровень ЛГ с отсутствием его максимального повышения в середине лютеальной фазы и ановуляцией, что напоминает состояние неонатально андрогенизированных крыс-самок. Счи-

тается, что в основе этого заболевания лежит «маскулинизация» гипоталамуса, приводящая к постоянной, а не циклической секреции ЛГ.

Более глубокое понимание основы таких гормональных ритмов могло бы создать предпосылки к успешной нейрофармакологической терапии соответствующих заболеваний, характеризующихся нарушением ритмичности секреции гормонов.

Глава 7. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРЕДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

Л. А. ФРОМЕН (L. A. FROHMAN)

ГИПОФИЗ

АНАТОМИЯ

Гипофиз располагается в основании черепа в седловидной костной полости, называемой турецким седлом, которая является частью основной кости. Передний отдел седла состоит из лежащего по средней линии бугорка седла и передних отклоненных отростков, являющихся задними проекциями крыльев основной кости. Сзади седло ограничено спинкой седла,, боковые углы которого образуют задние отклоненные отростки. Крыша седла образована утолщенным выпячиванием твердой мозговой оболочки —диафрагмой седла, прикрепляющейся к отклоненным отросткам. Наружный слой твердой мозговой оболочки входит внутрь седла, образуя надкостницу гипофизарной ямки. Через отверстие в этой мембране, которая может быть несплошной или решетчатой, проходит ножка гипофиза с сопутствующими кровеносными сосудами

(рис. 7—1).

Форма гипофиза варьирует от яйцевидной, когда поперечный диаметр превышает продольный, до полностью сферической. Конфигурация гипофиза определяется формой турецкого седла, что в придает размерам железы некоторую вариабельность. Отмечена также зависимость строения турецкого седла от возраста и пола. В связи с этим нередко принимаемые за норму размеры его 10х13х6 мм следует считать как средние. По рентгенологическим данным, средний объем гипофиза составляет около 600 мм3, хотя эта величина может существенно колебаться [1]. Масса гипофиза варьирует от 0,5 до 0,7 г, причем у женщин она несколько больше,. чем у мужчин. Во время беременности масса передней доли гипофиза, обычно составляющая 75% от массы всей железы, может увеличиваться вдвое.

КРОВОСНАБЖЕНИЕ И ИННЕРВАЦИЯ

Современные исследования с использованием сканирующей электронной микроскопии коррозионных препаратов сосудов наряду с прямыми наблюдениями за направлением кровотока по сосудам воротной системы и определением концентрации гипофизарных гормонов в них привели к пересмотру прежних представлений о кровоснабжении гипофиза. Гипофиз получает артериальную кровь из внутренних сонных артерий через анастомозирующую сеть ветвей виллизиева круга (артериальный круг большого мозга) и верхние средние и нижние артерии гипофиза (рис. 7—2). Эта сеть сосудов формирует уникальное воротное кровообращение, связывающее срединное возвышение и гипофиз. Ветви первых трех сосудов, анастомозируя друг с другом, образуют капиллярные петли (наружное сплетение) на внешней части срединного возвышения (воронка) и верхней части ножки гипофиза. Эти петли вместе с капиллярами из внутренних слоев срединного возвышения (внутреннее сплетение) переходят в несколько длинных воротных сосудов, которые пересекают ножку гипофиза, главным образом по ее передней поверхности и оканчиваются плотной сетью синусоидальных капилляров в передней доле гипофиза. Средние и нижние артерии гипофиза, обеспечивающие кровоснабжение ножки гипофиза и задней его доли, не проникают по пути в вещество передней доли. Таким образом, передняя доля гипофиза, очевидно, не имеет прямого

артериального кровоснабжения, а вся артериальная кровь вначале проходит через сплетение воротных сосудов [2].

Рис, 7—1. Схематическое изображение расположения гипофиза человека по отношению к окружающим структурам. Подробное описание в тексте.

Венозный отток из гипофиза может происходить по нескольким путям. Редкие латеральные вены, по-видимому, не играют существенной роли в дренировании передней доли гипофиза. Другие вены сливаются с венами заднего гипофиза и направляются в пещеристый синус. Они, однако, имеют недостаточные размеры, чтобы обеспечить отток всей крови, поступающей в гипофиз. Венозная кровь переднего гипофиза поступает в капиллярное русло заднего гипофиза, которое соединяется как с длинными, так и с короткими воротными сосудами на задней части ножки гипофиза. В этих сосудах наблюдается ретроградный кровоток из заднего гипофиза в срединное возвышение, а концентрация гормонов передней доли гипофиза намного превышает их уровень в системной циркуляции. Таким образом, большая доля венозного оттока из аденогипофиза направляется, по-видимому, обратно в мозг по сосудам, идущим вдоль ножки гипофиза.

Рис. 7—2. Васкуляризация гипофиза обезьяны-резус (вид сзади), реконструированная по фотографиям коррозионных препаратов после внутривенного введения метил-метакрилата.

В — воронка: СВ — стебель воронки: 0В — отросток воронкиГТ — гипоталамус-ВАГ — верхние артерии гипофиза; САГ — средняя артерия гипофизаНАГ нижняя артерия гипофиза: ВСА — внутренняя сонная артерия, ДВВ — длинная воротная вена: КС — кавернозный синус. Можно видеть отсутствие прямого артеоиального кровоснабжения передней доли гипофиза и скудный венозный отток (только через ножку гипофиза (стебель воронки)

Кровоток, направленный из гипоталамуса в гипофиз, является основой ворот- но-сосудистой хемотрансмиттерной гипотезы гипоталамической регуляции функций передней доли гипофиза (см. главу 6). Ретроградный кровоток обеспечивает вероятный путь замыкания обратной гормональной связи переднего гипофиза с гипоталамусом. Кровоток в переднем гипофизе составляет 0,8 мл/г в 1 мин, что превышает кровоток во всех тканях млекопитающих.

Иннервация переднего гипофиза крайне скудна и представлена почти исключительно постганглионарными симпатическими волокнами, сопровождающими разветвления артериол и оканчивающимися на кровеносных сосудах. Однако существует мало доказательств изменения скорости кровотока в гипофизе при изменениях активности симпатической нервной системы. Описаны также нервные связи между задней и передней долями гипофиза, хотя их функция неизвестна.

ЭМБРИОЛОГИЯ

Анализ эмбриогенеза гипофиза во многом способствует пониманию анатомического распределения в нем клеток разного тина, развития различных врожденных аномалий, а также образования и направления роста гипофизарных опухолей. Железистая часть гипофиза— аденогипофиз — образуется из кармана Ратке, представляющего собой впячивание эктодермы верхнего отдела глотки, который в конце концов соединяется с выбуханием области III желудочка промежуточного мозга развивающегося эмбриона. Эта часть промежуточного мозга дифференцируется в нейрогипофиз или

заднюю долю гипофиза. Тот участок кармана Ратке, который не контактирует с промежуточным мозгом, увеличивается, образуя переднюю долю гипофиза. На ранних стадиях развития два латеральных выроста ткани из передних долей сливаются по средней линии и распространяются вдоль ножки гипофиза. У животных некоторых видов эта структура, называемая туберальной частью, образует полный окружающий ножку чехол, но у человека она ограничена группой клеток, располагающихся вдоль передней области ножки гипофиза. Та часть кармана Ратке, которая непосредственно контактирует с нейрогипофизом, развивается менее интенсивно, чем противоположная стенка кармана, и образует промежуточную долю. У животных некоторых видов, например у крыс, эта доля и в зрелом возрасте сохраняется в виде отдельного анатомического образования, которое легко распознать. У человека же клетки промежуточной доли смешиваются с клетками передней доли и образуют объединенную структуру, называемую дистальной частью.

Клетки промежуточной доли, развиваясь, приобретают способность секретировать кортикотропин (АКТГ), меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), липотропин и эндорфины, тогда как клетки передней доли начинают секретировать гормон роста (СТГ), пролактин, АКТГ, тиротропный (ТТГ), лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны. Недавно полученные при микрохирургическом удалении опухолей гипофиза данные свидетельствуют о том, что эмбриогенез клеток, вовлеченных в патологический процесс, в определенной степени позволяет предвидеть локализацию гормонально активных опухолей.

У человека полость кармана Ратке облитерирует, заполняясь развивающимся гипофизом. На границе нейрогипофиза могут сохраняться остатки этой полости в виде щели или небольших заполненных коллоидом кист, которые у детей выражены четче, чем у взрослых. Уже на очень ранней стадии развития врастание мезенхимы, образующей основную кость, нарушает контакт кармана Ратке с передней частью глотки. Однако даже у взрослых в основной кости или вблизи нее может сохраняться несколько клеток нижней части кармана, которые образуют так называемый глоточный гипофиз. Эти клетки содержат секреторные гранулы, в которых присутствуют по крайней мере СТГ и пролактин, причем не исключено, что в условиях удаления или разрушения дистальной части данная структура может обнаруживать заметную эндокринную функцию.

Закладка гипофиза у плода человека впервые выявляется на 4—5-й неделе беременности, причем его клеточная дифференцировка происходит очень быстро; базофильные клетки появляются на 7-й, а ацидофильные—на 9—10-й неделе. Дифференцируется и гипоталамус, где на 13-й неделе удается наблюдать флуоресценцию моноаминов в срединном возвышении, а вскоре развивается первичное сплетение воротных сосудов. К 20-й неделе гипоталамо-гипофизарная ось выглядит уже вполне зрелой.

Секреторные гранулы в гипофизе плода удавалось наблюдать уже в конце I триместра беременности, а уже на 7-й неделе иммунохимически определяются гормоны гипофиза. Имеются убедительные данные (заключающиеся главным образом в снижении массы надпочечников у анэнцефалов и деформации гениталий в связи с избыточной секрецией АКТГ и надпочечниковых андрогенов при адреногенитальном синдроме) о значении секреции гормонов передней доли гипофиза и ее регуляции со стороны ЦНС на ранних стадиях внутриутробного развития. Однако истинное функциональное созревание — это постепенно развивающийся феномен, причем многие аспекты регуляции по принципу обратной связи формируются только на протяжении постнатальной жизни.

ТИПЫ КЛЕТОК

Передний гипофиз состоит из клеток разных типов, в каждом из которых происходит преимущественный синтез, накопление и секреция особого гормона (гормонов). За последнее десятилетие широкое применение новых гистохимических реакций, электронной микроскопии и, что более важно, иммуноцитохимических методов исследования в корне изменило методы идентификации клеток передней доли гипофиза. Классические способы окраски, применявшиеся в течение многих лет, позволили выделить три типа клеток: ацидофильные, базофильные и хромофобные. Применение гистохимических красителей обнаружило глпкопротеиновую природу продуктов базофильных клеток, а комбинация методов позволила установить, что как базофилы, так и ацидофилы бывают клетками различных типов [4]. Было выделено не только два типа ацидофильных клеток, секретирующих СТГ и пролактин, но и несколько типов базофильных клеток. Считается, что бета1- и бета2-клетки секретируют ТТГ и АКТГ, a

мелкие гранулы; остальные окрашиваются только тетраокисыо осмия (любезно предоставлено Т. Duello, Университет штата Колорадо).

Лактотрофы: пролактинсекретирующие клетки

Лактотрофы формируют второй тип ацидофильных клеток. Их можно отличить от соматотрофов по неравномерной и грубой зернистости, видимой под световым микроскопом, иному окрашиванию при использовании крезазановой методики и сродству к эритрозину красному при тетрахромовом методе окраски. Иммунологические методы с применением антисыворотки к пролактину человека подтвердили присутствие пролактина в секреторных гранулах, которые при электронной микроскопии имеют меньшие размеры, чем гранулы соматотрофов (рис. 7—3). Лактотрофы располагаются в латеральной части передней доли гипофиза, обычно периферичнее соматотрофов. У беременных и плода процент лактотрофов увеличивается, что отражает эффекты повышенного уровня эстрогенов. Увеличение размеров гипофиза при беременности практически целиком обусловлено пролиферацией лактотрофов.

Тиротрофы: ТТГ-секретирующие клетки

Эти клетки, интенсивно воспринимающие базофильную окраску и имеющие форму многогранника, локализуются преимущественно вокруг переднего края гипофиза вблизи средней линии, хотя могут обнаруживаться и в более глубоких слоях железы. Секреторные гранулы тиротрофов имеют меньшие размеры, чем гранулы сомато- и лактотрофов (диаметр их составляет 50—100 нм), и большую неоднородность в отношении плотности [7]. В условиях нормы на долю тиротрофов приходится около 6% клеток переднего гипофиза. Однако при первичном гипотиреозе («тиропривное» состояние) эти клетки подвергаются выраженной гипертрофии, и в них возникают характерные для повышенной секреторной активности ультраструктурные изменения, в том числе расширение эндоплазматической сети и гипертрофия пластинчатого комплекса. Число секреторных гранул резко уменьшается, что указывает на снижение внутриклеточных запасов гормона. Такие гистологические особенности клеток легко различимы и обусловили появление термина «клетки тиреоидэктомин». В условиях длительной недостаточности тиреоидных гормонов может наблюдаться и неопластическая трансформация

[8, 9].

Гонадотрофы: ЛГ- и ФСГ-секретирующие клетки

Вначале считалось, что ЛГ и ФСГ продуцируются разными базофильными клетками. Однако в настоящее время, исходя из результатов иммуноцитохимических иссле-

дований с антисыворотками, специфичными по отношению к -субъединицам разных гонадотропинов, большинство авторов полагают, что эти гормоны продуцируются одними и теми же клетками. Гонадотрофы расположены в глубине латеральной части передней доли гипофиза рядом с ацидофильными клетками. После хирургической кастрации наблюдается гиперплазия гонадотрофов и изредка формирование опухолей из них, тогда как при беременности в связи с продукцией хорионического гонадотропина число этих клеток уменьшается.

Кортикотрофы: АКТГ-секретирующие клетки

По вопросу о том, секретируются ли АКТГ и МСГ одними и теми же или разными клетками, существуют большие разногласия. Эти клетки или клеточные группы вначале относили к хромофобным, но позднее было показано, что по характеру своего окрашивания они являются базофильными. С помощью антисыворотки к антигенным детерминантам АКТГ, отсутствующим в молекуле МСГ, было показано, что кортикотрофы эмбриологически происходят из промежуточной доли гипофиза, но чаще всего перемещаются в срединную мукоидную область передней доли. Другая группа кортикотрофов в процессе развития, по-видимому, мигрирует в те участки задней доли, которые контактируют с передней долей и туберальной частью. При ультраструктурных исследованиях обнаружили сильно варьирующие по размерам гранулы. Клетки, локализующиеся в передней доле, имеют скудную зернистость, они сравнительно плохо окрашиваются,