6 курс / Эндокринология / Детская_эндокринология_Парамонова_Н_С_,_Жемойтяк

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1 ТИПА

Сахарный диабет 1 типа является превалирующим типом диабета в детском возрасте. Установлено, что уровень заболеваемости СД 1 значительно различается в разных странах – от 0,7 до 45,0 на 100 000 детского населения в Японии и Финляндии, соответственно. Самая высокая заболеваемость СД 1 во всех возрастных группах (более 20 на 100 000 в год) отмечается в Скандинавских странах (Норвегия, Финляндия, Швеция), Сардинии (Италия), у йеменских евреев в Израиле. Минимальная заболеваемость (менее 3 на 100 000 в год) отмечается в странах ЮгоВосточной Азии (Китай, Корея), а также в Чили и Мексике. При этом в подавляющем большинстве стран регистрируется увеличение заболеваемости СД 1.

Заболеваемость СД 1 имеет тенденцию к поступательному росту, только не такому катастрофическому, как СД 2. Ежегодный темп роста СД 1 в Европе составляет в среднем около 3%.

Риск заболеваемости СД1выше для жителей районов с низкой среднегодовой температурой, имеет тенденцию к нарастанию в направлении к северу от экватора (феномен «северо-южного градиента»)исвостоканазапад(такназываемыйширотныйградиент).

Частота манифестации СД 1 зависит от времени года – наибольший риск начала СД приходится на осенне-зимний период.

Если раньше заболеваемость СД 1 была максимальной в возрасте 10–14 лет, то в последнее время отмечается отчетливая тенденция к увеличению количества детей СД дошкольного возраста и в том числе до 1 года (так называемое «омоложение СД

1».

Этиология

Современные достижения в области молекулярной биологии, генетики, иммунологии существенно расширили представления о причинах и механизмах формирования СД. Появилась возможность прогнозировать риск развития СД и обеспечить раннюю диагностику заболевания.

CД 1 относится к заболеваниям с наследственной предрасположенностью.

21

реже болеют СД 1 дети от матерей старше 25 лет;

чем раньше манифестировал СД 1 у пробанда, тем чаще болеют сибсы.

Риск развития СД 1 типа у ближайших родственников

можно уточнить с помощью иммунологического исследования. Аутоантитела к разным структурам β-клеток рассматриваются как иммунологические маркеры β-клеточной деструкции, в ряде случаев усиливающие ее, но не инициирующие этот процесс.

В настоящее время известны разные типы аутоантител (АТ), которые чаще всего используются для диагностики:

АТ к протеину островковых клеток – ICA,

АТ к инсулину – IAA,

АТ к ферменту глутаматдекарбоксилазе – GADА,

АТ к тирозинфосфатазе – IA-2.

Прогностический риск развития СД 1 типа при обнаружении любого из антител в отдельности составляет менее 50%, при сочетании IAA+GAD – около 80%, а при наличии IAA+GAD+ICA

– 100%. Наиболее прогностически неблагоприятно обнаружение GAD-антител. Поэтому, если обнаружены высокий титр антител и незначительные нарушения углеводного обмена, это означает, что манифестация СД очень близка.

Реализация генетических факторов, влияющих на возникновение СД 1 типа, не подчиняется законам Менделя. Имеется существенная зависимость от воздействия средовых факторов.

Факторы окружающей среды

Врезультате многочисленных исследований было выявлено множество инициирующих факторов, напрямую или опосредованно влияющих на возможность запуска процесса разрушения островковых клеток.

Внастоящее время не подвергается сомнению роль вирусов

винициации диабет-ассоциированной аутоагрессии у лиц с генетической предрасположенностью. Среди них основными считаются β-цитотропные вирусы (энтеровирусы, Коксаки В, ECHO, Эпстайна-Барр, ротавирусная инфекция, эпидемический паротит, краснуха (врожденная), цитомегаловирусы, менинговирусы, реовирусы, вирус лимфоцитарного хориоменингита, ретровирусы). Наиболее доказанным является участие энтеровирусов и вируса краснухи.

23

Суммарные результаты многоцентрового популяционного исследования EURODIAB Substady-2 свидетельствуют, что перинатальные и ранние неонатальные инфекции ассоциированы со статистически достоверным риском развития СД 1. А вот инфекционные заболевания в дошкольном возрасте имеют протективный эффект, возможно, через «тренирующее» воздействие на развивающуюся иммунную систему. Не получены доказательства влияния на частоту СД 1 вакцинаций.

Коровье молоко. Имеется статистически значимая взаимосвязь раннего прекращения грудного вскармливания (в возрасте до 3 месяцев) и повышением риска СД 1. Механизмом индукции аутоиммунного процесса является молекулярная мимикрия (участок белка коровьего молока на 80–82% идентичен участку молекулы IA-2, являющейся одним из основных антигенов β-клеток.

Химические вещества. Триггерами могут быть: токсины (аллоксан, стрептозотоцин), вакцинация, стресс, характер питания. Обсуждается возможное влияние инфицирования овощей и корнеплодов почвенными бактериями, не исключается негативное влияние малых доз ионизирующей радиации. Имеются указания на влияние на заболеваемость СД 1 химических загрязнений, в том числе пестицидов и минеральных удобрений, N- нитрозосоединений, содержащихся в копченостях и плохо очищенной воде, однако до сих пор не получено убедительных доказательств, что какой-либо из этих факторов вызывает эпидемические вспышки.

Доказано снижение риска заболевания СД 1 у детей, получающих профилактические дозы витамина Д и возрастание риска манифестации СД 1 у детей с рахитом.

Профилактика СД 1

Все известные ныне факторы, влияющие на развитие СД 1 можно разделить на две группы – повышающие риск и снижающие его:

Факторы, повышающие риск:

вирусные инфекции (в т. ч. перенесенные внутриутробно),

наследственность,

раннее искусственное вскармливание,

24

воздействие токсических веществ (например N-нитро- зосоединений и др.),

этническая принадлежность – европейцы болеют чаще, чем выходцы с других континентов,

наличие других аутоиммунных заболеваний,

регион проживания – в холодном климате бывает чаще,

возраст матери старше 40 лет,

стресс,

чрезмерное ограничение контактов ребенка с окружающей средой и низкий уровень интекурентных инфекций нарушают формирование иммунно системы и может являться фактором риска развития СД 1 типа.

Снижают риск СД 1:

грудное вскармливание,

низкая масса/длина тела при рождении,

раннее назначение витамина Д,

сопутствующие атопические заболевания,

ранний контакт с инфекционными агентами.

Доклиническая диагностика СД 1 в семьях пациентов с СД 1 может включать, как генетическое обследование всей семьи, так и мониторинг иммунологических маркеров заболевания. Кроме того, иногда целесообразно проведение внутривенного глюкозотолерантного теста. Однако, на сегодняшний день не существует эффективного профилактического средства, которое можно было бы назначить ребенку с выявленным высоким риском СД 1 для предотвращения его развития. Препараты, которые могли бы индуцировать иммунологическую толерантность и предотвратить гибель β-клеток находятся в стадии исследавания.

Биологические эффекты инсулина

Для понимания патофизиологии нарушений, связанных с дефицитом инсулина, необходимо остановиться на биологиче-

ских эффектах этого гормона.

Наиболее важными среди них представляются метаболические эффекты которые могут быть объединены в 4 группы:

очень быстрые (секунды): гиперполяризация мембран клеток, изменение мембранного транспорта глюкозы и ионов;

25

быстрые (минуты): активация или торможение ферментов, что приводит к преобладанию анаболических процессов (гликогенеза, липогенеза и синтеза белка) и ингибирование катаболических процессов;

медленные (от минут до часов): повышение поглощения аминокислот клетками, избирательная индукция или репрессия синтеза ферментов;

самые медленные (от часов до суток): митогенез и раз-

множение клеток (синтез ДНК, транскрипция генов).

Инсулин является единственным гормоном, который обеспечивает поступление глюкозы (основного энергетического субстрата) из крови в клетки (таким образом, снабжая организм энергией). Он тормозит распад жира и активизирует синтез белка (повышает транспорт АМК через мембраны клеток).

Основные органы-мишени инсулина – это печень, мышцы и жировая ткань (так называемые инсулинзависимые ткани). В них он оказывает свое анаболическое и антикатаболическое действие.

При уменьшении секреции инсулина, снижении его активности или нарушении секреции нарушаются все виды обмена (углеводного, жирового, белкового).

Нарушения углеводного обмена

Снижается поступление глюкозы в клетку. Увеличивается содержание глюкозы в крови (гипергликемия).

Активируются неинсулиновые пути усвоения глюкозы: сорбитоловый (полиоловый) шунт. Накопление избыточного количества сорбита увеличивает осмотическое давление, вызывает клеточный отек, нарушает функции клеток нервной системы, сетчатки, хрусталика, поджелудочной железы, почек, нарушает микроциркуляцию. Гликирование белков сопровождается повышением содержания гликированного гемоглобина.

Изменяются белки базальной мембраны, повышается их содержание в эндотелиальных клетках, коллагене аорты, почечных клубочков. Это приводит к нарушению функции клеток, образованию антител к измененным белкам сосудистой стенки с образованием иммунных комплексов.

Глюкуронатный путь обмена углеводов сопровождается образованием гликозоаминогликанов, которые составляют основу

26

артропатий при сахарном диабете. Интенсивный синтез гликопротеидов способствует прогрессированию артропатий.

Все пути неинсулинового усвоения глюкозы не обеспечивают основную функцию углеводов – энергетическую!

Нарушения белкового обмена

Снижается биосинтез рибонуклеотидов, циклических нуклеотидов, ДНК и РНК

Активируется распад белка с преобладанием катаболических процессов.

Нарушения жирового обмена

Активируется распад липидов (глюконеогенез). Усиливаются процессы перекисного окисления с накопле-

нием токсичных субстратов.

Угнетается цикл Кребса, в крови накапливаются промежуточные продукты метаболизма липидов – ацетоуксусная и бетаоксимасляная кислоты, что приводит к развитию кетоацидоза.

Патогенез СД 1

По современным представлениям, события (патогенез) при СД 1 развиваются следующим образом:

генетическая предрасположенность необходима для раз-

вития заболевания, однако реализуется менее чем у половины генетически идентичных близнецов и у 2–5% сибсов;

такие факторы внешней среды, как токсины, вирусы или чужеродные белки повреждают бета клетки. Есть предположение, что аутоиммунный процесс при СД 1 начинается в перинатальном периоде;

продукты разрушения β-клеток инициируют активный аутоиммунный процесс, при котором после периода первоначально сохраненной секреции инсулина происходит ее снижение;

скорость разрушения β-клеток может быть различна. Как правило, она высока у маленьких детей и протекает более медленно у подростков и у взрослых. Клиническая манифестация заболевания появляется лишь после гибели более 70–80% массы β- клеток;

конечным итогом патологического процесса является их

полная деструкция.

27

Инсулин – главный гормон, обеспечивающий энергетические и пластические процессы в организме. Он осуществляет свое действие на цитоплазматических мембранах, связываясь со специфическими рецепторами. Это приводит к активации транспорта глюкозы через мембрану клетки, благодаря стимуляции инсулином перемещения глюкозных транспортеров на плазматическую мембрану, а дальше транслокации комплексов инсулин – рецептор с клеточной мембраны на мембраны внутриклеточных органелл.

Дефицит инсулина приводит к нарушению утилизации глюкозы инсулинзависимыми тканями и, соответственно этому, – к гипергликемии.

Развивается парадокс метаболизма – кровь насыщена глюкозой, а клетки испытывают энергетический голод!

Внутриклеточный дефицит глюкозы приводит к усилению секреции всех контринсулярных гормонов: гормона роста, глюкагона, адреналина и кортизола. Они усиливают процессы глико-

генолиза (распад гликогена до глюкозы) и глюконеогенез: протеолиз с синтезом глюкозы из аминокислот, образующихся при распаде белка и липолиз, приводящий к нарастанию уровня жирных кислот и глицерина (глицерин, в свою очередь, еще больше стимулирует глюконеогенез). Снижается утилизация глюкозы тканями, как из-за дефицита инсулина, так и из-за инсулинорезистентности. Таким образом, действие контринсулярных гормонов приводит к росту гипергликемии и нарушению использования глюкозы тканями.

Все эти процессы приводят к резкому нарастанию гипергликемии. Содержание глюкозы в крови превышает почечный порог – 9–10 ммоль/л – канальцы не в состоянии реабсорбировать всю глюкозу и она, являясь осмотически активным веществом, вместе с водой выводится из организма. Как следствие

увеличичения осмотического диуреза, развиваются дегидратация и теряются электролиты плазмы.

Уменьшающийся объем внеклеточной жидкости приводит к

снижению почечного кровотока и к еще большей задержке глюкозы.

Выраженная гипергликемия вызывает повышение осмо-

лярности крови, внутриклеточную дегидратацию.

28

Усиливается осмотический диурез, результатом которого является тяжелая внеклеточная дегидратация, которая может привести к гиповолемическому шоку.

Нарастает уровень свободных жирных кислот, которые поступают в печень, где из них образуются кетоновые тела (кетогенез), в результате чего развивается кетонемия, которая еще больше нарастает из-за снижения утилизации кетоновых тел в тканях. Это приводит к кетонурии. На нейтрализацию кетоновых тел в крови расходуется большое количество щелочных резервов, что превышает буферную способность тканей. Истощение щелочного резерва приводит к развитию тяжелого метаболическо-

го ацидоза.

Дегидратация и гиповолемия приводят к снижению мозгового, почечного и периферического кровотока. Нарастает гипоксия ЦНС и периферических тканей и появляется олиго- и анурия.

Гипоксия периферических тканей вызывает активацию в них анаэробного гликолиза и нарастание уровня лактата, что еще больше усиливает тяжесть метаболических нарушений (лактатацидоз).

Клинические проявления СД 1 типа

Основными клиническими симптомами диабета у детей яв-

ляются:

полиурия (обильное мочеиспускание);

полидипсия (жажда);

потеря массы тела.

Полиурия – первый и главный признак глюкозурии. Моча обычно светлая, с высокой относительной плотностью. Наиболее заметной обычно является ночная полиурия с нередко сопутствующим ей недержанием мочи, энурезом.

Полидипсия – результат раздражения центра жажды в головном мозгу из-за гиперосмолярности крови и обезвоживания организма.

Характерно снижение массы тела при нормальном или повышенном аппетите, которое возникает вследствие нарушения утилизации глюкозы клетками и энергетического голодания.

Реже наблюдаются (в порядке убывания по частоте признака):

сухость во рту,

29

утомляемость и слабость,

запах ацетона в выдыхаемом воздухе (следствие усиления липолиза и накопления кетоновых тел),

сухость кожи и слизистых,

рвота,

пониженный аппетит,

эмоциональная лабильность,

головная боль,

боли в животе,

зуд кожи, фурункулез, ячмени, кандидоз,

частые инфекции.

Тургор тканей обычно снижен, особенно при выраженном обезвоживании.

В 20% случаев первыми проявлениями у детей оказываются диабетический кетоацидоз или кетоацидотическая кома. Всегда должны настораживать ночная полидипсия, недержание мочи. Данные симптомы являются отражением компенсаторных процессов и способствуют снижению гипергликемии и гиперосмолярности. Может быть манифестация заболевания с признаками

псевдоабдоминального синдрома. Диабетический румянец являет-

ся следствием паретического расширения капилляров на фоне выраженной гипергликемии и отмечается, как правило, у детей с выраженным кетозом.

Спонтанные эпизоды гипогликемии в начале заболевания чаще после физической нагрузки или натощак. У ребенка появляется выраженное желание съесть много сладкого.

Синдром мальабсорбции встречается при СД 1 чаще чем в общей популяции. Считают, что до 10% детей с СД 1 имеют глютеновую энтеропатию. Течение СД у детей с синдромом мальабсорбции отличается тяжестью и выраженной лабильностью течения.

Довольно часто у детей выявляется гепатомегалия, что параллельно степени нарушения метаболизма, жировой инфильтрации печени как вследствие инсулиновой недостаточности.

Клиническая картина СД 1 типа имеет различия в разных возрастных группах

У детей грудного возраста выделяют два варианта манифестации СД 1:

30

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/