6 курс / Эндокринология / Детская_эндокринология_Парамонова_Н_С_,_Жемойтяк
.pdfсоставляет 75% от всей массы гипофиза, промежуточную (железистую) – 1–2% и заднюю (нейрогипофиз) – 18–23% от всей массы гипофиза.
Аденогипофиз состоит из трех типов клеток: ацидофильных, базофильных (составляющих группу хромофилов) и хромофобов. Ацидофильные (эозинофильные) клетки вырабатывают гормон роста (соматотрофы) и пролактин (лактотрофы), базофильные клетки – тиреотропный гормон (тиреотрофы), адренокортикотропный гормон (кортикотрофы) и гонадотропины (гонадотрофы): фолликулостимулирующий, лютеинизирующий гормоны. Хромофобные клетки рассматривают как источник, из которого дифференцируются хромофилы.
В нейрогипофизе оканчиваются волокна гипоталамогипофизарного тракта, идущие от супраоптического и паравентрикулярных ядер гипоталамуса; на концах аксонов нейросекреторных клеток расположены аксовазальные синапсы, по которым в заднюю долю гипофиза поступают секретируемые в ядрах гипоталамуса вазопрессин (антидиуретический гормон) и окситоцин.
Аденогипофиз является ключевым регулятором эндокринной системы. Секретируемые им гормоны (ЛГ, ФСГ, ТТГ и АКТГ) регулируют функцию периферических эндокринных желез – гонад, щитовидной железы и коры надпочечников. Другие гормоны – СТГ или гормон роста (ГР) и ПрЛ, оказывают прямое действие на органы и ткани-мишени.
Пролактин (ПрЛ) – белковый гормон, основной физиологической функцией которого является стимуляция роста молочных желез во время беременности и обеспечение лактации после родов. Стимулирующее влияние на секрецию пролактина оказывает процесс кормления грудью. Основным ингибитором секреции пролактина является дофамин, синтезирующийся в гипоталамусе. Во время беременности лактогенный эффект пролактина блокируется эстрогенами и прогестероном.
Гормон роста (ГР, соматотропин, СТГ) – полипептидный гормон, физиологические эффекты которого принято разделять на прямые и непрямые.
Прямые эффекты СТГ:
стимуляция синтеза и секреции инсулиноподобного фактора роста (ИФР);
211
стимуляция липолиза в жировой ткани;
стимуляция глюконеогенеза в печени (контринсулярный эффект);
антинатрийуретическое действие.
Непрямые эффекты СТГ:
ростостимулирующее действие – ГР стимулирует продольный рост костей (преимущественно длинных трубчатых и, в меньшей степени, губчатых);
анаболическое действие – ГР стимулирует синтез белка и задержку азота, снижает распад аминокислот.
В отличие от других гипофизотропных гормонов, СТГ не имеет своей эффекторной эндокринной железы. Свои ростовые эффекты он оказывает не прямо, а опосредованно, через ИФР, в основном ИФР-1, основным источником которого является печень, синтез ИФР происходит также и в других органах и тканях организма (хрящевой ткани, почках, надпочечниках, легких, половых железах). ИФР-1 стимулирует рост кости, хряща и мягких тканей. Непрямые эффекты СТГ подавляются глюкокортикоидами.
Кроме того, СТГ угнетает утилизацию углеводов тканями, снижает чувствительность тканей к инсулину, способствуя развитию инсулинорезистентности на пострецепторном уровне, вызывает задержку фосфора, натрия, калия и кальция.
Синтез и секреция ГР контролируются двумя гипоталамическими нейропептидами – соматолиберином и соматостатином. В течение дня уровень ГР в плазме сохраняется низким; пик его содержания отмечается ночью, через 2–3 часа после засыпания. У растущих детей интегральная суточная продукция ГР существенно выше, чем у взрослых.
Лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий гор-
моны (ФСГ) регулируют синтез и секрецию половых гормонов и гаметогенез.
Лютеинизирующий гормон (ЛГ) – в яичниках стимулирует овуляцию и синтез прогестерона, рецепторы к ЛГ присутствуют на клетках внешней оболочки и гранулярного слоя фолликулов, на интерстициальных клетках; в яичках ЛГ стимулирует продукцию тестостерона, рецепторы к ЛГ присутствуют только на клетках Лейдига.
212
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) – в яичниках сти-
мулирует секрецию эстрогенов, рост и созревание фолликулов, рецепторы к ФСГ имеются только на клетках гранулярного слоя; в яичках ФСГ не влияет на синтез андрогенов, но вместе с тестостероном стимулирует сперматогенез, рецепторы к ФСГ обнаружены только на клетках Сертоли.
Тиреотропный гормон (ТТГ) синтезируется в тиреотропных клетках. Основной функцией ТТГ является стимуляция синтеза и секреции гормонов щитовидной железы, а также трофическое воздействие на тиреоциты. ТТГ контролирует почти все этапы биосинтеза тиреоидных гормонов, в том числе, присоединение неорганического йода к тиреоглобулину и образование Т3 и Т4 из моно- и дийодтирозина (см. гл. 3).
Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин)
является стимулятором продукции кортизола в пучковой и андрогенов в сетчатой зонах коры надпочечников (см. гл. 5), синтеза меланина в меланоцитах. Кроме того, выброс АКТГ из кортикотропных клеток или введение большой дозы АКТГ может вызвать кратковременный подъем уровня альдостерона.
Хуже других изучены функции меланоцитостимулирующе-
го гормона (МСГ) и β-липотропина. Установлено, что α-МСГ стимулирует синтез меланина в меланоцитах, γ-МСГ – синтез альдостерона в коре надпочечников, β-липотропин – стимулирует синтез кортикостероидов, причем эффект β-липотропина опосредуется рецепторами АКТГ.
Регуляция секреции гормонов аденогипофиза осуществляется положительным стимулирующим действием рилизинггормонов гипоталамуса и отрицательной обратной связью со стороны эндокринных желез-мишеней.
Система обратной связи: ТТГ, АКТГ, ФСГ и ЛГ стимули-
руют секрецию гормонов в эндокринных железах-мишенях. В свою очередь гормоны желез-мишеней подавляют секрецию соответствующих гормонов аденогипофиза, так повышение уровня кортизола в крови тормозит секрецию АКТГ. Аналогичные связи установлены между тиреоидными гормонами и ТТГ, между половыми и гонадотропными гормонами. Гормоны, подавляющие секрецию СТГ и пролактина, пока не обнаружены, хотя установлено, что ИФР-1 тормозит секрецию СТГ.
213
Но секреторная активность клеток аденогипофиза зависит не только от уровня гормонов эндокринных желез-мишеней.
Либерины и статины гипоталамуса (см. выше) также иг-
рают важную роль в регуляции секреторной активности клеток передней доли гипофиза, причем секреция либеринов гипоталамусом, как и секреция соответствующих тропных гормонов аденогипофизом, регулируется уровнем гормонов периферических эндокринных желез (например, эстрогены подавляют не только секрецию ЛГ и ФСГ, но и секрецию гонадолиберина).
Самостоятельной и во многом автономной системой является нейрогипофиз, состоящий из аксонов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса.
Вазопрессин (аргинин-вазопрессин, антидиуретический гормон, АДГ) является белком, состоящим из 9 аминокислот. Рецепторы АДГ находятся в дистальных канальцах нефрона; их активация приводит к усилению реабсорбции воды. В физиологических условиях секреция АДГ регулируется осморецепторами гипоталамуса: гиперосмолярность плазмы приводит к стимуляции секреции АДГ. Другими непрямыми стимуляторами секреции АДГ являются гиповолемия и артериальная гипотензия.
Окситоцин так же, как и вазопрессин, состоит из 9 аминокислот, но отличается от него двумя аминокислотными остатками. Окситоцин, воздействуя на мускулатуру матки, увеличивает силу ее сокращений, обеспечивая, таким образом, родовую деятельность и послеродовое сокращение матки. Стимулируя сокращение миоэпителиальных клеток альвеол молочных желез, окситоцин способствует поступлению молока в млечные протоки. Физиологические стимуляторы секреции окситоцина – растяжение половых путей женщины и кормление грудью.
НИЗКОРОСЛОСТЬ У ДЕТЕЙ
Длина тела ребенка является одной из основных характеристик детского возраста и представляет собой интегральный показатель, отражающий влияние генетических, гормональных, тканевых и внешних факторов на кость и другие ткани организма. При этом необходимо учитывать, что генетически обусловленный процесс увеличения линейных и объемных размеров организма ребенка возможен только при сбалансированном поступ-
214
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
лении в организм пищевых ингредиентов и благоприятных условиях внешней среды.
В младенческом и раннем детском возрасте основное влияние на рост оказывают питание ребенка, гормоны щитовидной железы и инсулиноподобные факторы роста (ИФР); в возрасте 4– 10 лет – гормон роста, в период пубертата – половые гормоны.
Нарушение роста, в частности, низкорослость, является серьезной медицинской проблемой, приводящей к нарушению социальной адаптации данной категории детей. Частота встречаемости задержки роста различного генеза в детской популяции, по данным масштабных антропометрических исследований, составляет от 2 до 3% [Солнцева А.В., 2008].
О низкорослости можно говорить при отставании длины тела от средних показателей на 2 и более стандартных отклонения
(2SDS– standard deviation score) – ниже 3 перцентили от среднего значения для данной популяции по антропометрическим показателям.
При задержке роста от 1 до 2 SDS показанием для обследования может служить:
снижение скорости роста за последние 12–18 месяцев более чем на 2SD,
задержка роста у ребенка, если его родители имеют средний или выше среднего рост.
Чтобы классифицировать ребенка как низкорослого, необходимо провести сравнение его роста с региональным стандартом среднего значения для соответствующего пола и возраста. Наиболее оптимальной формой оценки соответствия индивидуального (фактического) значения роста ребенка референтным для возраста и пола данным (среднему значению), а также для анализа динамики линейного роста является построение индивидуальной кривой роста (соматограммы). Применяют соматограммы с указанием коэффициентов стандартного отклонения (SDS – standard deviation score). Для оценки роста детей с генетическими синдромами применяют соматограммы для данного заболевания.
Таким образом, для постановки диагноза «низкорослость» необходимы фактический рост ребенка и построенная индивидуальная кривая роста.
215
Низкорослость может быть проявлением целого ряда заболеваний, при которых отмечается снижение синтеза, секреции, регуляции или биологической активности гормона роста, а также одним из клинических симптомов ряда генетических синдромов или следствием врожденных пороков развития и хронических соматических заболеваний. Хотя в клинической практике низкорослость зачастую отождествляется исключительно с дефицитом гормона роста (ДГР), это мнение является ошибочным. Согласно проведенным крупномасштабным исследованиям, среди детей с низкорослостью доля лиц с ДГР составляет не более 5% [Lindsay
R. et al., 1994].
Клинически можно выделить следующие формы нарушений роста у детей.
Классификация низкорослости у детей [Солнцева А.В.,
2008]
I. Первичные нарушения роста
1.Скелетные дисплазии.
2.Хромосомные нарушения, сочетающиеся с низкорослостью.
3.Внутриутробная задержка роста.
II. Вторичные нарушения роста
1.Хронические соматические заболевания органов и систем:сердечно-сосудистой;бронхолегочной;
центральной нервной системы;почек;желудочно-кишечного тракта.
2.Эндокринные заболевания:
гипотиреоз;
гиперкортицизм;
синдром Мориака;
псевдогипопаратиреоз;
витамин Д резистентный рахит. 3.Голодание.
4.Ятрогенные нарушения.
5.Психосоциальный нанизм.
216
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
III. Конституциональная задержка роста и пубертата. IV. Семейная низкорослость.
V. Дефицит гормона роста.
Врожденные формы:
1.Наследственный дефицит гормона роста:
изолированная недостаточность ГР (ИНГР): дефект гена ГР, дефект рецептора ГР-РГ, другие формы ИНГР;
множественная недостаточность гормонов аденогипофиза: дефект гена Pit-1, дефект гена Prop-1, другие формы;
наследственный пангипопитуитаризм. 2.Врожденные пороки развития ЦНС:
септо-оптическая дисплазия;
синдром пустого турецкого седла;
дисплазия гипофиза;
арахноидальные кисты;
гидроцефалия.
3.Идиопатический дефицит ГР.
4.Периферическая нечувствительность к ГР:
дефект рецептора ГР (синдром Ларона);
биологически неактивный ГР.
5.Пострецепторная нечувствительность к ГР:
резистентность к ИФР-1 (карликовость пигмеев);
дефицит ИФР-1
Приобретенные формы:
1.Опухоли гипоталамо-гипофизарной системы:краниофарингиома;герминома;аденома гипофиза;гамартома.
2.Опухоли других отделов мозга:
астроцитома;
эпендимома;
глиома;
медуллобластома.
3.Результат лучевой терапии.
4.Другие причины:
травмы черепа;
сосудистая патология;
217
нейроинфекции;
инфильтративные болезни;
гидроцефалия.
Дифференциально-диагностический алгоритм поиска причины задержки роста у пациента сложен и включает несколько этапов.
На начальном этапе проводится:
оценка роста, скорости роста и массы тела ребенка, расчет
ИМТ;
измерение роста родителей;
построение индивидуальной кривой роста с отметкой прогнозируемого конечного роста;
подробный анамнез, включая семейный (с анализом скорости роста с рождения до момента обращения, динамики роста отца/матери, примерных сроков пубертатного скачка родителей); акушерский анамнез (срок гестации, течение беременности, родов, длина и масса тела ребенка при рождении);
общий осмотр по органам и системам с оценкой индекса стигматизации, описание особенностей дисморфогенеза;
оценка стадии полового развития по Таннер;
стандартное обследование для исключения наиболее распространенных соматических заболеваний (общий анализ крови; общий анализ мочи; копрограмма; исследование биохимических показателей – общий белок и его фракции, креатинин, мочевина, печеночные пробы, глюкоза, щелочная фосфатаза, холестерин, кальций, фосфор, калий, натрий, хлор; ЭКГ; УЗИ сердца, органов брюшной полости, почек, надпочечников, щитовидной железы, органов малого таза (по показаниям); измерение АД и т. д.
Если выявляются нижеизложенные признаки, можно приступать к следующие этапу диагностики:
выраженная низкорослость (менее 2σ);
рост ребенка значительно отстает от прогнозируемого конечного роста;
низкая скорость роста (менее 4 см/год);
отягощенный анамнез по хроническим заболеваниям;
множественные особенности дисморфогенеза (синдромы Шерешевского-Тернера, Нунан и др.);
218
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
гипогонадизм;
илипреждевременноеполовоесозревание.
На втором этапе пациентам с низкорослостью показано проведение следующих обследований:
кариотипирование (у девочек с низкорослостью обязательно);
определение ТТГ, свободного Т4; кортизола, АКТГ, пролактина; ЛГ, ФСГ, половых гормонов (у детей пубертатного возраста);
исследование базальных уровней ИФР-1, ИФР-СБ-3 в крови (особенно у детей старше 5 лет в качестве критерия для отбора детей с подозрением на дефицит СТГ для проведения стимуляционных тестов);
стимуляционные тесты для оценки секреции СТГ;
определение биологического («костного») возраста;
выполнение боковой рентгенограммы черепа для исключения краниофарингиомы, МРТ гипоталамо-гипофизарной области для исключения опухоли и морфоструктурных нарушений;
выполнение рентгенограммы грудной клетки, тазобедренных суставов, позвоночника, трубчатых костей для исключения костной дисплазии.
Определение биологического («костного») возраста является обязательным. Степень созревания скелета («костный возраст») оценивают с помощью рентгенограммы левой кисти и левого лучезапястного сустава. До 3–4-месячного возраста «костный возраст» лучше определять по рентгенограмме коленных, плечевых или тазобедренных суставов.
При низкорослости костный возраст может:
отставать от паспортного – при дефиците гормонов щитовидной железы, СТГ, гипогонадизме;
соответствовать паспортному – при конституциональ-
ной низкорослости, у детей с внутриутробной задержкой роста (примордиальный нанизм) старше 3–5 лет, при нарушениях роста костей и наследственных синдромах с низкорослостью;
опережать паспортный – при раннем и преждевременном половом развитии любого генеза.
Для удобства проведения дифференциального диагноза причины низкорослости можно сгруппировать по частоте встреча-
219
емости следующим образом:
семейная низкорослость;
конституциональная задержка роста;
низкорослость, обусловленная внутриутробной задержкой
роста;
дисморфические синдромы;
хронические соматические неэндокринные заболевания;
психологическая низкорослость;
эндокринные заболевания.
ДЕФИЦИТ ГОРМОНА РОСТА (ЦЕРЕБРАЛЬНОГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ)
Генетическая программа роста реализуется через гуморальную эндокринную систему, включающую все известные гормоны (тиреоидные, инсулин, надпочечниковые, половые), но основное значение имеет гипоталамо-гипофизарная регуляция роста, центральным звеном которой является соматотропин – сомато-
тропный гормон (СТГ) или гормон роста (ГР).
Популяционная частота дефицита гормона роста (ДГР) колеблется от 1:4000 до 1:10000 чел. Один из 3500 детей в возрасте от 5 до 12 лет жизни имеет ДГР [Бойко Ю.Н., 2011].
Заболевание проявляется выраженной низкорослостью вследствие снижения секреции СТГ в аденогипофизе (абсолютный ДГР) или вследствие развития к нему резистентности периферических тканей (снижения их ответа на нормальные или высокие уровни СТГ – относительный ДГР). В результате неадекватного действия гормона роста снижается секреция инсулиноподобных факторов роста (ИФР), оказывающих основной ростовой эффект на организм ребенка.
ДГР может быть:
врожденным или приобретенным в любом периоде детства;
первичным (вследствие дисфункции соматотропных клеток внутри гипофиза) или вторичным (в результате снижения продукции соматолиберина – СТГ-рилизинг-гормона (СТГ-РГ) гипоталамусом);
полным или частичным;
220
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/