6 курс / Эндокринология / Бирюкова_М_С_Эндокринные_заболевания_и_синдромы_Вирилизм

ется превращениям, описанным выше (17-кето-путь). В моче обнаруживается и некоторое количество нейтральных 11-окси-17-кетостероидов. Как 17-КС, так и 11-ОН-17-КС являются частично продуктами превращений кортикостероидов, поэтому в стрессовых ситуациях их выделение резко возрастает.

Рис.1.4. Пути метаболизма тестостерона: 17-кето-путь и 17-гидрокси-путь. Изомеры, доминирующие у человека: андростерон, этиохоланолон. 5аандростанЗа, 17в-диол и 5в- андростан-За, (Б.П. Покровский, 1976)

Суточное выделение нейтральных17-КС у мужчин больше, чем у женщин. Содержание 17-КС в суточном количестве мочи зависит от возраста. У людей обоего пола максимальная экскреция 17-КС отмечается в молодом возрасте. Так, у женщин в возрасте 20-40 лет выделяется с мочой суммарных 17-КС в среднем 42 (от 17 до 62 мкмоль/сут.), в возрасте старше

40лет— до 21(14-24мкмоль/сут.).

Удетей в возрасте 3-10 лет заметные половые различия в экскреции 17-КС не обнаруживаются. В 3 года она составляет 3,5 мкмоль/сут; в 3-7 лет — 5,2- 6,9 мкмоль/сут; в 8 -9 лет — до 10 мкмоль/сут.Затем у мальчиков суточное выделение 17-КС быстро нарастает и к 11-12 годам достигает

32мкмоль/сут; в этом же возрасте у девочек— 24 мкмоль/сут. Поскольку 17-КС в моче состоит из нескольких соединений, выра-

батываемых надпочечниками и половыми железами с различной биологической активностью, мы считаем, что их суммарное определение недостаточно показательно. Диагностически значительно более ценным представляется исследование отдельных фракций.

При хроматографическом исследовании мочи обнаруживают пять основных фракций 17-КС:

1)11-оксигенированные 17-КС, образующиеся главным образом из глюкокортикоидов надпочечников и составляющие у взрослых 10-20% от суммы всех фракций;

2)этиохоланолон — 26%;

3)андростерон — 20%;

4)ДГЭА составляет в норме 15-25%;

5)эпиандростерон (андростан-Зр-ол-17-он-) — 3%.

Все указанные соединения составляют группу17-кетостероидов, т.е. стероидов, имеющих кетогруппу у 17-го атома углерода. Считают, что у женщины 17-КС представлены в основном продуктами превращения стероидов надпочечникового происхождения, тогда как у мужчин2/3 этих веществ — продукты превращения стероидов, синтезируемых в яичках. Поскольку биологическая активность указанных соединений значительно ниже, чем у тестостерона и все они выводятся с мочой, 17-кетопуть метаболизма мужского полового гормона считается путем инактивации.

Суточная экскреция индивидуальных 17-КС зависит от возраста. Так, фракция 11 -ОН-17-КС у детей в возрасте 1 -7 лет составляет 30% от суммы фракций. С 8-го года жизни удельная доля этой фракции уменьшается и у детей в возрасте 14 лет составляет 25-21%. Фракция ДГЭА у детей в возрасте 1-7 лет равняется 10-13% от суммы фракций, в возрасте 7-10 лет — до 24%.В препубертатном (11-13 лет) и пубертатном (14-16 лет) периодах содержание ДГЭА в сумме фракций снова падает до 13%.

Количество этиохоланолона и андростерона с возрастом до пубертатного периода у детей обоего пола увеличивается равномерно. При этом

коэффициент этиохоланолон/андростерон составляет1,7-2. В пубертатный период у мальчиков, в связи с активацией функций яичек, экскреция андростерона возрастает, и коэффициент снижается до1,5 (Т. П. Безверхая, 1984).

Необходимо помнить, что в мужском и женском организме небольшая часть тестостерона (менее 1%) в процессе обмена путем ароматизации превращается в эстрогены. Естественно, что для женского организма этот путь образования эстрогенов имеет большее физиологическое значение: андрогены являются промежуточной стадией биосинтеза эстрогенов. Непосредственным предшественником эстрогенов является тестостерон и в еще большей степени — андростендион. В норме между концентрацией андростендиона и 17р-эстрадиола обнаруживается прямая коррелятивная связь (23).

Основной орган, где происходит инактивация тестостерона — печень. Однако целый ряд органов и тканей у мужчин и женщин содержит набор ферментов, способных восстанавливать двойную связь в кольце А, что приводит к образованию 5а-дигидротестостерона — первого метаболита тестостерона по пути 5а-восстановления.

В ряде исследований показано, что не только тестостерон, но и другие андрогены (андростендион, андростандион, ДГЭА, ДГЭАс и андростендиол), присутствующие в периферической крови, в андрогеночувствительных тканях превращаются в дигидротестостерон (2).

Дигидротестостерон обладает более высокой,чем тестостерон, андрогенной активностью и, по существу, представляет собой биологически активную внутриклеточную форму тестостерона. Именно 5а-дигидро- тестостерон с наибольшим сродством связывается со специфическими цитоплазматическими рецепторными белками, в результате чего образуется андроген-рецепторный комплекс (20,37).

Цитоплазматический андрогенорецепторный комплекс подвергается активации, сопровождающейся изменениями в его структуре. Считают, что такие изменения увеличивают сродство комплекса«андроген-рецеп- тор» к акцепторным местам на хроматине ядра, куда поступает этот комплекс (26). В результате связывания гормонорецепторного комплекса с хроматином возрастает матричная активность последнего, запускается механизм гормонозависимого синтеза клеточных белков. Подробнее молекулярные аспекты внутриклеточной реализации гормонального действия андрогенов описаны в ряде монографий и обзоров (6, 8, 1, 40).

Таким образом, образование дигидротестостерона является необходимым этапом реализации основной функции андрогенов— регуляции биосинтеза макромолекул в репродуктивных тканях и других андрогенозависимых и андрогеночувствительных органах как мужского, так и женского организма.

У здоровых женщин концентрация в плазме5а-дигидротестостерона составляет 150-170 нг/мл, т.е. всего в 3-4 раза меньше, чем у мужчин. В

активность превращения тестостерона в дигидротестерон, так как последний ещё больше, чем тестостерон, угнетает образование ЛГ и в той же мере, что тестостерон, снижает выделение ФСГ(по механизму отрицательной обратной связи).

Ниже будут детально описаны варианты нарушения биосинтеза и метаболизма андрогенных гормонов, лежащие в основе проявления тех или иных эндокринных синдромов. Отметим, что все эти состояния связаны с нарушением активности специфичных ферментных систем и скорости метаболического клиренса андрогенов. В результате этого изменяется баланс в организме андрогенов и их метаболитов либо в сторону повышения абсолютного количества секретируемых гормонов, либо в сторону преобладания андрогеноактивных метаболитов, или, наконец, в сторону торможения процесса ароматизации андрогенов и, следовательно, их превращения в эстрогены.

1.4. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ АНДРОГЕНОВ В ЖЕНСКОМ ОРГАНИЗМЕ

Андрогены играют чрезвычайно важную роль не только в мужском, но и в женском организме. Поскольку они являются половыми гормонами, естественно, что основное направление их физиологического действия— влияние на различные звенья репродуктивной системы. Помимо этого, андрогены обладают широким спектром общеметаболического действия.

Нарушения синтеза, секреции, транспорта и периферического метаболизма андрогенов лежат в основе целого ряда эндокринных забо-

леваний, а также синдромов, характерных для некоторых неэндокринных форм патологии.

Рис.1.5. Различные пути метаболизма тестостерона в коже(Seanger Р.; 1973)

Влияние андрогенов на половую сферу

Андрогены воздействуют на все звенья половой сферы женского организма. Известно, в частности, что андрогены осуществляют независимый контроль за синтезом и последующей трансформацией матричных РНК матки крыс (Н. А. Юдаев, Б.В. Покровский, 1971, 1973). Матка млекопитающих, наряду с рецепторами к эстрогенам, содержит специфические белковые рецепторные молекулы и для андрогенов. Аналогичные данные получены и при исследовании яйцеводов кур. Таким образом, для нормальной интенсивности биосинтеза специфических белков в клетках репродуктивной системы, по-видимому, необходима их индукция как женскими, так и мужскими половыми гормонами (R. Pahnites с соавт., 1971; A. Marguadt, 1973), в первую очередь тестостероном и его метаболитом—

тестостерон связывается с ядрами клеток-мишеней в виде комплекса с рецептором; иными словами, процесс внутриклеточного комплексирования андрогенов и их транспорта в ядро проходит стадию превращения тестостерона в дигидротестостерон.

Влияние на матку реализуется в условиях определенной эстрогенной насыщенности организма, т.е. до появления менопаузы. Эффект андрогенных гормонов, действующих на матку, существенно зависит от их количества: при введении в малых дозах в эндометрии происходят прегравидарные изменения, в больших дозах они уменьшают скорость кровотока, стимулируют явления фиброза и кистозно-железистой гиперплазии.

Экзогенные андрогены тормозят пролиферацию слизистой оболочки влагалища, обусловленную эстрогенами; однако на фоне выпадения функции яичников большие дозы андрогенов вызывают некоторую пролиферацию слизистой оболочки влагалища. Таким образом, в зависимости от дозы, андрогены, как гестанты, выступают то в роли -си нергистов, то антагонистов эстрогенов.

Вводимые извне андрогенные гормоны могут подавлять рост и развитие фолликулов и образование желтого тела в яичниках, вызывать нарушения менструального цикла. И в этих случаях эффект зависит от дозы: в малых дозах они стимулируют образование гонадотропинов, что в свою очередь активирует созревание фолликулов в яичниках; в больших дозах —

половой дифференцировки, то после наступления половой зрелости эти гормоны обеспечивают репродуктивную функцию, т.е. максимальную pea-

лизацию соответствующего фенотипа. В связи с этим, одной из основных функций андрогенов в женском организме является участие в регуляции биосинтеза макромолекул в репродуктивной ткани. Для осуществления половой функции в женском организме, как и в мужском, необходима одновременная индукция клеток-мишеней андрогенами и эстрогенами. Андрогены принимают участие и в регуляции поведенческих реакций.

Избыточная продукция андрогенов в женском организме или повышение их уровня в крови в результате неадекватного метаболизма во

внутриутробном периоде могут способствовать развитию аномалий половых органов — гипертрофии клитора (в постнатальный период), преждевременному половому созреванию по гетеросексуальному типу, гирсутизму и другим проявлениям вирилизации.

Андрогенизация у девочек до периода полового созревания препятствует развитию вторичных женских половых признаков; наблюдаются недоразвитие матки, молочных желез, гирсутизм и другие признаки маскулинизации. После окончания пубертатного периода гиперандрогенизация приводит к явлениям дефеминизации (уменьшение размеров матки, обратное развитие молочных желез, склерокистоз яичников), подавлению роста фолликулов и образования желтых ;телв результате наступают расстройства менструального цикла и бесплодие.

Метаболические эффекты андрогенов

Изучение биосинтеза и метаболизма андрогенов в последнее десяти-

превращение его в метаболит или отдельные метаболиты сами по себе". Большое значение имело изучение влияния андрогенов не только на

половую сферу, но и на различные стороны обмена веществ в организме. Метаболические эффекты тестостерона и других андрогенов осущест-

вляются в рамках нейрогормональной регуляции внутриклеточных процессов, в основном через ферментные системы, участвующие в белковом, липидном и углеводном обмене.

Именно эта сторона физиологического эффекта андрогенов лежит в основе существенных половых различий в обмене веществ в мужском и женском организме.

К метаболическим эффектам андрогенов в первую очередь относится стимуляция синтеза белка (анаболическое действие).

Давно известно, что введение андрогенов в организм сопровождается

меченых аминокислот, удалось установить, что положительный азотистый баланс в рассматриваемых случаях обусловлен в основном не торможением распада белка, а стимуляцией белкового синтеза. При этом андрогены не только активируют процессы белкового синтеза внутри и вне половой сферы, но и блокируют вызываемое глюкокортикоидами торможение белоксинтезирующей активности рибосом мышечных клеток скелетных мышц, являющихся основным объектом анаболического воздействия андрогенов в нерепродуктивных органах. Полагают, что тестостерон не вызывает синтеза качественно новых белков в мышечной ткани, а только усиливает транскрипцию в процессе синтеза белков.

Следует особо подчеркнуть, что воздействие андрогенов на ядра клеток-мишеней также направлено именно на синтез специфического белка. В условиях эксперимента были получены доказательства того, что андрогенные гормоны осуществляют контроль за синтезом и последующей транскрипцией матричной РНК клеток половых органов (матки, яйцевода).

Для обеспечения нормальной скорости протекания процессов синтеза специфического белка в этих органах необходимо определенное соотношение андрогенных влияний.

Известно, что регуляция многих жизненно важных процессов в организме осуществляется гормонами на уровне генетической информации.

Это имеет прямое отношение и к андрогенам, обладающим способностью стимулировать синтез различных информационных РНК, которые передают заложенную в генах информацию и тем самым способствуют образованию соответствующих соединений.

Помимо скелетных мышц, анаболические эффекты андрогенов обнаруживают и в других тканях (миокарде, почках, костной ткани и др.). В частности, андрогены ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей, определяя "костный возраст" субъекта, поэтому по состоянию "зрелости" костей судят и об андрогенной насыщенности организма.

В литературе имеются данные о том, что для реализации анаболического эффекта андрогенов необходимо присутствие другого анаболического гормона — СТГ (соматотропного гормона).

Препараты андрогенных стероидов, оказывающие преимущественно анаболическое действие, широко используют для лечения заболеваний, сопровождающихся снижением белоксинтезирующей активности в организме (кахексия), снижение резистентности к инфекционным заболеваниям, а также для усиления репаративных процессов в отдельных органах (после травмы, перенесенного инфаркта миокарда и др.).

Единственным органом, по отношению к которому андрогены проявляют катаболический эффект и, тем самым, выступают в качестве синергистов глюкокортикоидов, является вилочковая железа. Это и понятно, так как пубертатный период совпадает с началом инволюции вилочковой железы. Введение андрогенов закономерно ведет к уменьшению массы вилочковой железы, атрофии долек и исчезновению в них тимоцитов при одновременном снижении интенсивности синтеза белка.

Андрогены играют определенную роль и в регуляции белкового состава крови (уменьшение содержания а-глобулинов и увеличение концентрации в- и у - глобулинов). Определенное отношение к анаболическим эффектам андрогенов имеет и тенденция к задержке в организме под их влиянием некоторых катионов, участвующих в построении белковой молекулы.

Весьма существенное значение имеет гипохолестеринемический эффект андрогенов, в связи с чем андрогенсодержащие препараты с успехом используют для лечения атеросклероза. Гипохолестеринемическое действие оказывают не только нативные гормоны, но и их метаболиты, в частности андростерон, на основе которого создан активный гипохолестеринемический препарат атромид.

Попутно заметим, что у одних и тех же андрогеноактивных стероидов выраженность анаболического, гипохолестеринемического и специфического эффекта не одинакова, поэтому для лечения с целью анаболического, гипохолестеринемического и заместительного воздействия используют различные препараты данной группы.

Гипохолестеринемический эффект андрогенов выявляется и в"естественных" условиях: неоднократно отмечалось, что после кастрации значительно повышается уровень холестерина в крови, а у больных с адреногенитальным синдромом, сопровождающимся повышенным образованием андростерона, выявлено относительное снижение показателей холестеринемии.

Тестостерон преимущественно влияет на а-липопротеиды и уменьшает содержание в них холестерина и фосфолипидов; андростерон и дигидротестостерон, наоборот, снижают уровень холестерина во фракции в-липопротеидов.

Андрогены в определенной степени влияют и на обмен углеводов, повышая чувствительность тканей к инсулину и усиливая утилизацию глюкозы тканями.

Различные комбинации нарушений в сфере специфических и метаболических эффектов андрогенов в женском организме, как и нарушения биосинтеза, транспорта и метаболизма андрогенных гормонов, обусловливают многообразие вариантов клинической симптоматики гиперандрогенизации женского организма, укладывающихся в понятие вирильного синдрома.

Глава 2. МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С ВИРИЛЬНЫМ СИНДРОМОМ

Комплексное диагностическое обследование больных с ВС различного генеза включает, наряду с изучением данных анамнеза, клинический осмотр, биохимические, гормональные, рентгенологические, сцинтиграфические, ультразвуковые исследования. Определяют содержание половых гормонов, биогенных аминов, их предшественников и метаболитов в биологических жидкостях (крови, моче) с целью получить данные об уровне секреции гормонов и характере их метаболических превращений.

При ВС с нарушением половой дифференцировки необходимо также исследовать кариотип и определять половой хроматин.

Современная эндокринология располагает высокочувствительными радиоиммунологическими и иммуноферментными методами определения плазменной концентрации кортизола, половых стероидов, гонадотропных гормонов с использованием стандартных наборов различных химических форм. Наряду с этим, не утратили значения биохимические методы гормональных исследований: определение экскреции с мочой нейтральных17-КС и их фракций, суммарных и свободных 17-ОКС, тестостерона, прегнантриола, а также содержание уровня биогенных аминов в плазме крови (серотонин, дофамин, ДОФА) и продуктов их метаболизма в моче(1, 2).

В клинической практике нашли широкое применение функциональные пробы с введением дексаметазона, прогестерона, хориогонина и другие, позволяющие проводить дифференциальную диагностику различных форм ВС.

Наиболее целесообразна следующая схема обследования больных с вирильным синдромом:

•клинический осмотр, определение положения и размеров яичников, матки, состояния наружных половых органов и выраженности вто ричных половых признаков;

•исследование уровней гонадотропных, половых гормонов, АКТГ, ПРЛ, андрогенов надпочечников, биогенных аминов с учетом су точных и месячных ритмов;

•проведение функциональных проб с целью дифференциальной диагностики надпочечникового или яичникового генеза андрогенизации;

•цитологическое исследование мазков или биоптатов;