6 курс / Эндокринология / Бирюкова_М_С_Эндокринные_заболевания_и_синдромы_Вирилизм

лового созревания (рост молочных желёз, преждевременный рост волос на лобке и в подмышечных впадинах). Рост и развитие скелета значительно превышают паспортный. Появляются маточные кровянистые выделения типа менструальных, сменяющиеся периодами аменореи. В репродуктивный период у женщин наблюдаются различные расстройства менструального цикла, чаще типа меноили метрорагий. У женщин в менопаузе при возникновении опухоли возникают маточные ациклические кровянистые выделения вплоть до метрорагий. При объективном обследовании в области одного из яичников определяется округлой формы образование величиной от сливы до мужского кулака, кистозного или солидного характера. У женщин в менопаузе наружные половые органы и влагалище сочные, слизистая оболочка имеет нормальную окраску, как у женщин среднего возраста. Матка несколько увеличена, сочная. Соскоб со слизистой оболочки матки обычно обильный, гистологически определяется железистая гиперплазия, нередко полипоз. Опухоль обычно сопровождается повышением количества эстрогенов в моче и крови, резко снижающегося сразу после операции. Женщины в постменопаузе с гранулёзоклеточными опухолями обычно моложавы, с хорошим тургором кожи, отсутствует возрастная атрофия половых органов.

Следует отметить, что клинические проявления феминизирующего действия опухоли не зависят от её величины.

Таким образом, для больных с гранулёзоклеточными опухолями характерны более или менее длительная аменорея, сменяющаяся маточными кровотечениями, а также появление менструальноподобных кровотечений в детском возрасте с элементами преждевременного полового созревания. Несмотря на достаточно характерные симптомы, заболевание нередко в течение нескольких лет остаётся нераспознанным. В детском возрасте диагноз устанавливается легче в связи с более ярко выраженными клиническими признаками.

По характеру гранулёзоклеточные опухоли могут быть как доброкачественными, так и злокачественными. Необходимо также отметить, что хотя гранулёзоклеточная опухоль яичников относится к феминизирующим опухолям, в нашей практике встречались случаи развития опухоли с отчётливыми явлениями вирилизации— помимо нарушения менструального цикла отмечался выраженный гирсутизм.

В хирургическом отделении Украинского НИИ фармакотерапии эндокринных заболеваний за период с 1970 по 1997 год мы наблюдали 17 женщин в возрасте от 14 до 35 лет с гранулёзоклеточными опухолями яичников, при которых в клинической картине имелись выраженные явления маскулинизации — нарушение менструального цикла по типу олигоили аменореи от 1 года до 3 лет, у трёх больных — гипертрофия клитора. Экскреция 17-КС была на верхней границе нормы.

Наличие опухоли подтверждено при помощи ультразвукового исследования органов малого таза, пневмопельвиографии. Всем больным про-

114

ведено оперативное лечение— удаление придатков матки на стороне опухоли. Перед операцией больным, живущим половой жизнью, произведено диагностическое выскабливание полости матки. Гистологическое исследование подтвердило наличие гранулёзоклеточных опухолей яичников, но в одном случае выявлена низкая дифференциация клеток, в связи с чем проведена послеоперационная химиотерапия.

При оценке катамнеза обращает на себя внимание медленное обратное развитие явлений маскулинизации: у всех больных уменьшился, но не исчез полностью гирсутизм, менструации нормализовались у 13 больных,

ау двух женщин через 2 года после операции наступила беременность. Лечение гранулёзоклеточных опухолей яичника только хирургическое.

Необходимость радикального вмешательства остаётся дискуссионной. По мнению большинства авторов, необходима радикальная операция, как при злокачественных опухолях. В молодом возрасте вопрос должен решаться индивидуально. В ряде случаев можно воздержаться от удаления матки и второго яичника, если опухоль одного яичника доброкачественная, а второй не изменён. Женщинам пожилого возраста необходимо производить надвлагалищную ампутацию или экстирпацию матки с придатками ввиду частого двустороннего поражения яичников, возможности рецидивов заболевания и развития фибромиом матки.

ТЕКА-клеточные опухоли яичника (текомы) относятся к гормонально-

активным опухолям, выделяющим в большом количестве эстрогены и оказывающим, как правило, феминизирующее действие. Наиболее часто заболевание развивается в возрасте старше50-60 лет. У молодых женщин текома встречается редко.

Первым признаком заболевания являются маточные кровотечения после наступления менопаузы. При гинекологическом осмотре обнаруживается отсутствие признаков половой инволюции полового аппарата. Длительная гиперэстрогения приводит к пролиферации слизистой оболочки матки, влагалища, а также к частому развитию полипоза и фибромиом матки. Некоторую волнообразность клинических проявлений, в частности, появление кровотечений, можно объяснить периодическим повышением выработки эстрогенов. Это подтверждается гормональными исследованиями.

Опухоль обычно поражает один из яичников. Величина опухоли варьирует от нескольких сантиметров в диаметре до размеров мужского кулака. При гинекологическом исследовании обычно в области придатков с одной стороны пальпируется плотная, с неровной поверхностью опухоль, подвижная, безболезненная, напоминающая фиброму яичника.

В редких случаях при наличии текомы наблюдаются симптомы вирилизации — аменорея, гирсутизм, облысение головы, огрубение голоса, увеличение клитора. Клинические симптомы развиваются медленно, особенно в постменопаузе. Текома относится к опухолям, наиболее часто перерождающимся в злокачественные. При наличии текомы у пожилых жен-

115

щин и вероятности малигнизации показана радикальная операция— надвлагалищная ампутация или экстирпация матки с придатками. Прогноз в большинстве случаев благоприятный.

Мы наблюдали пять женщин в возрасте30-43 лет с текомами яичников, у которых имелись признаки как феминизации, так и маскулинизации. В анамнезе у этих больных были роды, в клинической картине — нарушение менструального цикла(олигоменорея с интервалами в2-3 месяца с последующими метрорагиями у трёх и аменорея от1 до 4 лет у двух женщин), умеренно выраженный гирсутизм, артериальная гипертензия в пределах 18,7/12-21, 3/10,7 кПа (140/90-160/80 мм рт.ст.).

При обследовании у всех больных выявлена опухоль одного из яичников, подтверждённая ультразвуковым методом исследования и пневмопельвиографией. Экскреция 17-КС и 17-ОКС была в пределах нормальных показателей. Больным произведено оперативное лечение. Объём операции: у четырёх — удаление придатков матки со стороны опухоли и резекция противоположного яичника, одной больной произведена надвлагалищная ампутация матки с придатками в связи с наличием опухоли больших размеров и фибромиомы матки. При гистологическом исследовании выявлены текомы в удалённых и нормальная структура в противоположных яичниках, а также подтверждено строение фибромиомы матки.

Катамнез свидетельствует о полном выздоровлении четырёх больных

— у них восстановился менструальный цикл, значительно уменьшился гирсутизм, нормализовалось артериальное давление, через 2-3 года у трёх наступили беременности, окончившиеся нормальными родами. У пятой больной имелись клинические проявления посткастрационного синдрома, купирующиеся консервативным медикаментозным лечением.

Маскулинизирующие опухоли

К маскулинизирующим опухолям по характеру гистологической структуры и клиническим проявлениям относят арренобластомы, опухоли хилюсных клеток и смешанные опухоли.

Арренобластома. Арренобластома происходит из эмбриональных элементов мужского типа, встречается редко, составляя 5-10% общего числа опухолей яичников. Гистологическое строение очень разнообразно: арренобластома с клетками Сертоли, с клетками Лейдига, промежуточные переходные формы, содержащие тестикулярные элементы.

Обычно опухоль располагается в корковом веществе или в области ворот яичника, односторонняя, иногда достигает больших размеров, однако встречаются маленькие, трудно диагностируемые опухоли, располагающиеся в собственной связке яичника.

Арренобластома продуцирует большое количество андрогенов, преимущественно тестостерона, что вызывает дефеминизацию с последующей маскулинизацией. Гирсутизм может быть значительным.

116

Появляются вторичные мужские половые признаки — мышечный тип телосложения, мужской голос, рост волос на лице в виде бороды и усов, облысение головы, чрезмерное оволосение туловища и конечностей, увеличение клитора. Нередко первым признаком заболевания является аменорея и атрофия молочных желёз (Рис. 4.11 — собственное наблюдение).

Арренобластома может возникнуть у женщин любого возраста, чаще от 25 до 38 лет. Из анамнеза удаётся установить, что развитие женского организма до начала заболевания происходило совершенно нормально, у большинства женщин были беременности, окончившиеся родами или абортами.

По микроскопическому строению различают арренобластомы тубулярного, тубулярно-диффузного и недифференцированного строения. Опухоли недифференцированного строения обладают более выраженным вирилизирующим действием, в то время как дифференцированные опухоли могут оказывать как слабо выраженный маскулинизирующий эффект, так и феминизирующее влияние.

Злокачественное течение наблюдается главным образом при арренобластомах промежуточного и недифференцированного типа. Все остальные виды арренобластом рассматриваются как доброкачественные. Злокачественные арренобластомы склонны к рецидивам и метастазам.

По данным гормональных исследований, выявлено увеличение содержания Т, экскреция же 17-КС — в норме, в некоторых случаях — немного повышена. Однако следует помнить, что суммарные 17-КС являются лишь косвенным показателем продукции андрогенов. Выделение Т возрастает значительно, а на величине экскретируемых с мочой суммарных 17-КС это

холанолона. Содержание ДГЭА и гонадотропинов в моче остаются в пределах нормы.

Лечение арренобластомы только - рургическое. Опухоль удаляется вместе поражённым яичником. У пожилых старых женщин удаляют матку с -

Окончательный диагноз устанавливается при гистологическом исследовании опухоли. После операции могут исчезнуть все признаки вирилизации — исчезает гирсутизм, восстанавливается менструальный цикл, начинают увеличиваться молочные железы.

Втечение 20 лет мы наблюдали 19 женщин в возрасте от 25 до 56 лет

сарренобластомой яичника. Дифференциальная диагностика проводилась с заболеваниями надпочечников— синдромом Иценко-Кушинга, опухолями и адреногенитальным синдромом, а также с синдромом СКЯ.

Учитывая идентичность многих клинических, анатомических и гормональных изменений при синдроме СКЯ, синдроме Иценко-Кушинга, адреногенитальном синдроме, опухолях надпочечника и арренобластоме яичника, нами выявлен и описан дополнительный тест диагностики — наличие фиброматоза или фибромиомы матки при арренобластоме, что является парадоксальным при длительной аменорее и выраженной андрогенизации и может быть объяснено нарушением метаболизма андрогенов и эстрогенов в женском организме при наличии патологических состояний (4).

После операции у всех больных наступила феминизация (Рис.4.12 — собственное наблюдение).

Маскулинобластома. Липоидоклеточные маскулинизирующие опухоли встречаются крайне редко. Опухоли, объединённые в эту группу, описаны как «лютеомы», «маскулинобластомы».

Опухоли возникают из клеток коркового вещества надпочечников, дистопированных в яичник. В связи с этим, по гистологическому строению опухоль напоминает корковое вещество надпочечников. Опухоль состоит из крупных клеток, содержащих липи-ды. В опухоли часто

нальной активностью элементов коркового вещества надпочечников в яичнике. При этом, наряду с признаками вирилизации, наблюдаются явления гиперкортицизма.

По данным гормональных исследований, повышается содержание Т, уровень 17-КС, в частности, за счёт андростерона и этиохоланолона. Опухоль секретирует также несколько повышенное количество17-ОКС.

Опухоли клеток Хилюса. Опухоли клеток Хилюса яичников происходят из клеток Лейдига и относятся к очень редким гормонально-активным опухолям яичников.

В типичных случаях также отмечаются признаки дефеминизации и маскулинизации. При гинекологическом осмотре обнаруживают атрофию половых органов, гипертрофию клитора. К характерным симптомам относятся облысение головы и усиление роста волос на теле.

При лабораторных исследованиях определяется увеличение экскреции 17-КС и Т при нормальном выделении гонадотропинов.

Клинические симптомы маскулинизации развиваются очень медленно, а из-за малых размеров и медленного развития распознавать опухоль трудно.

Лечение заболевания обычно оперативное. Удаляется опухоль вместе с поражённым яичником. После удаления опухоли клинические симптомы маскулинизации исчезают, однако часто остаётся гипертрофия клитора.

Опухоли яичников смешанного строения. Опухоли яичников сме-

шанного строения являются вариантом гормонально продуцирующих опухолей яичников, в которых сочетаются структурные элементы гранулёзоклеточной опухоли и текомы. При этом возможны совершенно разные сочетания компонентов и количественного соотношения той или другой опухоли. Этим и объясняется многообразие клинических проявлений. Наиболее часто опухоли появляются в климактерический и постменопаузальный периоды, но могут изредка возникать в любом возрасте.

Клинически опухоль может проявляться симптомами как феминизации, так и маскулинизации. Первым симптомом заболевания обычно является нарушение менструального цикла; при этом у одних больных сначала наблюдается аменорея, азатем маточные кровотечения, у других, наоборот, периоды маточных кровотечений могут сменяться стойкой аменореей.

Часто симптомы вирилизации сочетаются с маточными кровотечениями. По данным гормональных исследований, повышается экскреция суммарных 17-КС в моче.

Течение опухолей смешанного строения доброкачественное. Однако опухоль склонна к рецидивированию; через большие сроки (5-15 лет) после хирургического лечения опухоль может рецидивировать. Лечение смешанных опухолей яичников только хирургическое. Предлагается удалять один яичник или оба, если имеется поражение обоих яичников. Матка, как правило, не удаляется.

119

Глава 5. ВИРИЛЬНЫЙ СИНДРОМ ПРИ ПОРАЖЕНИЯХ ГИПОТАЛАМО - ГИПОФИЗАРНОЙ ОБЛАСТИ

Накопление знаний о взаимоотношениях центральной нервной системы (ЦНС), гипоталамуса, гипофиза и периферических эндокринных желез в течение последних 30 лет способствовало возникновению новой области науки — нейроэндокринологии.

В настоящее время изучение нейроэндокринных корреляций не оставляет сомнения в том, что деятельность желез внутренней секреции находится под контролем гипоталамуса при регулирующей роли высших отделов ЦНС.

Условно можно выделить четыре основных уровня регуляции стероидогенеза:

•центральный, включающий кору головного мозга, подкорковые образования (лимбическая система, гиппокамп, миндалины, ядра гипоталамуса— преоптическая, перивентрикулярная, аркуатная, дорсальная

идр. области);

•аденогипофизарный, где происходит синтез тропных гормонов;

•периферические эндокринные железы (надпочечники и половые железы);

•тканевой уровень, включающий специфические рецепторы стероидных гормонов в органах «мишенях».

Гипоталамус — область ЦНС, высший центр вегетативной регуляции, который посредством нейротрансмиттеров, а также симпатической и парасимпатической частей вегетативной нервной системы интегрирует деятельность гипофиза, периферических эндокринных желез, поддерживает оптимальный уровень обмена веществ и энергии, регулирует температурный баланс организма, деятельность пищеварительной, сердечнососудистой, дыхательной и выделительной систем организма, адаптирует

функционирование организма как единой целостной системы к различным условиям внешней среды. Основными биологическими веществами, обеспечивающими функционирование центрального звена регуляции стероидогенеза, являются моноамины, прежде всего катехоламины и индоламины, и нейропептиды — либерины и статины. Гипоталамические нейрогормоны являются веществами пептидной природы

ипоступают в гипофиз через систему сосудов первичной капиллярной сети. В настоящее время разработаны радиоиммунологические методы определения этих гормонов. Наиболее точно установлена химическая структура пяти гипоталамических гормонов: тиреотропин-рилизинг-

120

гормона (ТРГ), люлиберина (ЛГ-РГ), соматотропин-ингибирующего фак-

также обратной ультракороткой(замыкающейся в той же структуре, в которой идет выделение гормона) и длинной (между органом-мишенью и гипоталамусом и/или гипофизом) связей (1, 2, 18, 28).

Биосинтез и секреция тесно взаимосвязаны. Выделение гормонов происходит обычно спонтанно, дискретными порциями, что, по-видимому, обусловлено цикличностью процессов биосинтеза, внутриклеточного депонирования и транспорта гормонов. В условиях физиологической нормы в организме устанавливается определенный базальный уровень гормонов в циркулирующих жидкостях. Секреция гипофизарных гормонов зависит от влияния нейромедиаторов адренергической и холинерги-ческой

При поражениях гипоталамо-гипофизарной области(нейроинфекция, опухолевый процесс, воздействие физических факторов и др.) происходит нарушение регуляции всей цепи биосинтеза, секреции и метаболизма гормонов. В гонадах и надпочечниках возникают вторичные изменения, нарушается процесс синтеза андрогенов, каки следствие этого, — вирилизация женского организма (27, 28, 29).

В результате многообразия гипоталамических влияний обнаруживается значительный полиморфизм клинической симптоматики диэнце-фальных синдромов. Клинические синдромы, обусловленные поражением гипоталамо-гипофизарной области и сопровождающиеся только явлениями вирилизма, практически отсутствуют. Это объясняется отсутствием чёткой изолированности отдельных гипоталамических центров, и поражение одного из них ведет к дисрегуляции всей нейроэндокрин-ной системы, что и проявляется клинической симптоматикой заболевания.

Так, при изменениях в механизме контроля секреции АКТГ развивается клиническая картина болезни Иценко-Кушинга. При этом снижается дофаминергическая активность гипоталамических структур, обладающих ингибирующим влиянием на секрецию КРГ и АКТГ и стимулирующим— на синтез ПРЛ, в то же время повышается тонус серотонинергической

системы нейрорегуляции. Вследствие этого изменяется суточный ритм секреции КРГ, АКТГ, кортизола, нарушается регуляторный принцип «об-

121

ратной связи», усиливается синтез и секреция АКТГ и кортизола, кортикостерона, альдостерона, андрогенов. Повышенная выработка надпочечниками андрогенов может вызвать явления вирилизации.

Аналогично, при синдроме персистирующей галактореи-аменореи (СПГА), обусловленном первичным поражением гипоталамо-гипофизар- ной области, отмечается нарушение тонического дофаминергического ингибирующего контроля секреции ПРЛ, что в свою очередь ведет к нарушению циклического выделения гонадотропинов и дисрегуляции в биосинтезе стероидных гормонов.

Таким образом, при назначении патогенетического лечения больным с вирильным синдромом, обусловленным поражением гипоталамогипофизарной области, врач может использовать различные схемы терапии с использованием как гормональных средств, так и их сочетание с препаратами , обладающими нейрогенными свойствами. Такими препаратами могут быть производные нейромедиаторов адренергической, холинергической природы, а также нейропептидов.

5.1. БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО —КУШИНГА

Болезнь Иценко-Кушинга — нейро-эндокринное заболевание, обусловленное первичным поражением подкорковых и стволовых образований (лимбическая зона мозга, гипоталамус) с последующим вовлечением гипофиза, коры надпочечников и развитием гиперкортицизма (16, 20).

Заболевание развивается преимущественно в возрасте20-40 лет, известны случаи его возникновения у детей и людей старше 50 лет, причем женщины болеют в 5 раз чаще.

От болезни Иценко-Кушинга следует отличать синдром ИценкоКушинга, наблюдаемый при опухолях надпочечников (см. гл. 3.).

Этиология и патогенез

Этиология этого заболевания не установлена. У женщин оно чаще всего возникает после родов. Анамнестические данные свидетельствуют о наличии у больных травмы черепа, сотрясения мозга, ушибов головы, а также энцефалитов, арахноидитов.

Патогенез болезни Иценко-Кушинга определяется нарушением гипо- таламо-гипофизарной регуляции деятельности коркового вещества надпочечников. Повышенное образование гипоталамусом кортикотропин- рилизинг-фактора вызывает активацию адренокортикотропной функции передней доли гипофиза, что ведет к гипертрофии и гиперфункции коркового вещества надпочечников, избыточному образованию глюкокортикоидов и андрогенов и развитию вторичного гиперкортицизма (7).

122

В большинстве случаев выявляются аденомы гипофиза, в основном - микроаденомы. К настоящему времени точно не установлено, являются ли опухоли при болезни Иценко-Кушинга первичным поражением гипофиза или их развитие связано с нарушением в вышележащих отделах центральной нервной системы. О последнем свидетельствует нарушение ритма не только АКТГ и кортизола, но и СТГ и пролактина, резистентность к экзогенным кортикостероидам, а против - восстановление суточной секреции АКТГ и кортизола после удаления опухоли гипофиза у большинства больных (11, 17).

При болезни Иценко-Кушинга имеется повышение секреции АКТГ гипофизом и повышенное выделение кортизола, андрогенов корой надпочечников (5).

Длительная гиперкортикозоленемия приводит к развитию симптомокомплекса гиперкортицизма - болезни Иценко-Кушинга.

Клиническая картина

Характерными являются следующие симптомы: своеобразное отложение жира на лице, (так называемое «лунообразное» лицо), плечах шее и животе, в то же время конечности теряют жировые отложения, истончаются. На коже живота, бедер, внутренних поверхностях плечей и бедер, в области молочных желез появляются розово-фиолетовые стрии

схарактерной атрофией кожи. У больных отмечена красно-синюшная окраска кожи, особенно на лице, мраморность кожных покровов, их истончение и сухость. Больные отмечают мышечную слабость в сочетании

сатрофией мышечной ткани.

Артериальная гипертензия является ранним и постоянным симптомом болезни Иценко-Кушинга. Она отличается высокими цифрами систологического и диастологического артериального давления. Патогенез артериальной гипертензии при рассматриваемом заболевании изучен недостаточно. Значительную роль играют нарушения центральных механизмов регуляции сосудистого тонуса. Большое значение имеет гиперсекреция глюкокортикоидов с выраженной минералокортикоидной активностью (12, 13).

У большинства женщин имеется вирильное оволосение, волосы на голове часто выпадают, отмечается облысение по мужскому типу. Наиболее частыми и выраженными являются изменения со стороны нервнопсихической сферы. Больные становятся очень раздражительными, у них ухудшается память, отмечается склонность к депресссивным состояниям.

В неврологическом статусе отмечаются расстройства чувствительности сегментарного типа, что вызвано электролитными нарушениями(концентрация калия в клетке снижается).

Остеопороз является частым, но более поздним симптомом болезни Иценко-Кушинга. Клинически он проявляется болями, особенно в ногах

123