6 курс / Эндокринология / Бирюкова_М_С_Эндокринные_заболевания_и_синдромы_Вирилизм

С целью подавления гиперпластических процессов эндометрия -при меняют комбинированные эстроген-гестагенные препараты(оральные контрацептивы). Приём гормональных контрацептивов по стандартной схеме в течение6-8 месяцев приводит к снижению повышенного уровня гонадотропинов, уменьшает гипертрихоз, в некоторых случаях уменьшает размеры яичников. Комбинированные эстроген-гестагенные препараты применяют также для лечения бесплодия в течение2-3 циклов, с целью rebaunt -эффекта.

Имеются сообщения о лечении парлоделом больных со СКЯ, однако данные об эффективности препарата не всегда одинаковы(46). Некоторые исследования указывают, что применение парлодела приводит к - зна чительному снижению уровня ЛГ, Т, уменьшению соотношения ЛГ,ФСГ, нормализации ЛГ у больных с синдромом СКЯ и нормопролактинемией. Другого мнения придерживаютсяК. Steingold с соавторами (51), которые считают, что на фоне нормопролактинемии, без галактореи, парлодел не влияет на секрецию гонадотропинов. По их мнению, парлодел оказывает терапевтическое действие только при ановуляции в результате -гипер пролактинемии, а у больных СКЯ чаще встречается функциональная гиперпролактинемия.

В литературе имеются противоречивые данные о лечении - глюко

почечниковой формой СКЯ успешно применяются препараты -глюко кортикоидного ряда (преднизолон, дексаметазон), доза которых зависит от уровня андрогенов. Для стимуляции овуляции к лечению добавляют кломифен по общепринятой методике. При повышенном уровне пролактина удаётся добиться овуляции комбинированным приёмом глюкокортикоидных препаратов и парлодела.

Применение синтетических прогестинов с целью регуляциимен струального цикла при этой форме заболевания требует осторожности, т.к.

Эти препараты нормализуют функцию гипоталамических структур, в частности, регулирующих секрецию люлиберина, кортиколиберина и

104

пролактина. Рекомендуется приём верошпирона, являющегося антиандрогеном, обладающего калийсберегающим диуретическим свойством и нормализующего артериальное давление.

После снижения массы тела на12-15% у женщин восстанавливается менструальный цикл, а для дальнейшего лечения с целью стимуляции овуляции назначается кломифен или парлодел в сочетании с кломифеном.

Применение синтетических прогестинов у данных больных также требует осторожности, поскольку эстрогеносодержащие препараты повышают уровень холестерина, липопротеидов низкой плотности, что способствует дальнейшему нарушению жирового и углеводного обменов. Применение комбинированных препаратов рекомендуется на фоне строгой диеты только у больных с гиперпластическими процессами эндометрия, как профилактика рецидивирующей гиперплазии и развития атипии эндометрия, под контролем гистологического и цитологического исследования.

Признано, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия играют ключевую роль в развитии метаболических нарушений и могут приводить к развитию гиперандрогении и менструальных нарушений. В литературе

имеются сообщения о положительном терапевтическом эффекте метформина (препарата из группы бигуанидов), который повышает чувствительность к инсулину у больных со СКЯ и ожирением, способствует повышению уровня тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина и уменьшению гиперандрогении (42).

Однако, несмотря на наличие многочисленных препаратов для лечения различных форм синдрома СКЯ, до сих пор нет единого метода консервативного лечения, который бы позволил реверсировать СКЯ на длительный срок. Медикаментозные воздействия могут в определённой мере способствовать достижению кратковременного эффекта— восстановлению менструального цикла, овуляции и наступлению беременности. Однако в последующем, по справедливому утверждению Burger, несмотря на ближайшие эффекты, склерокистозные яичники остаются склерокистозными яичниками.

Таким образом, современные представления о лечении поликистозных (склерокистозных) яичников сводятся к общепризнанной точке зрения о преимуществах хирургического воздействия у большинства женщин, особенно при недостаточном эффекте применения современных лекарственных препаратов.

В зависимости от воздействия предложены следующие модификации операций: клиновидная резекция яичников, демодуляция, декортикация, лапароскопия с электроконизацией и лазерной выпоризацией(41). Постоянно происходит модернизация способов хирургического лечения. Несмотря на то, что субтотальная резекция яичников известна давно, в

105

последнее время она стала применяться значительно шире, т.к. дает наибольшее количество положительных результатов (9).

Общеизвестно, что наиболее благоприятные результаты хирургического лечения отмечаются у больных с яичниковой формой заболевания. Спорным остаётся вопрос о целесообразности оперативного лечения при надпочечниковой и диэнцефальной формах синдрома.

По мнению Н.П.Зенкиной (22), оперативное вмешательство при сочетании с надпочечниковой гиперандрогенией является противопоказанным и неэффективным, т.к. все патогенетические механизмы, приводящие к развитию данной патологии, остаются. Другие данные получили Л.В.Грозовская и В.Г.Орлова с соавторами(16), которые допускают возможность применения оперативного лечения при отсутствии положительного эффекта от консервативной терапии.

Учитывая указания о возрастающей онкологической опасности по мере увеличения длительности заболевания, своевременное оперативное вмешательство может способствовать предотвращению роста гиперпластических процессов и предраковых изменений эндометрия. Н.ВАкунц пришёл к выводу, что раннее хирургическое лечение повышает процент восстановления овуляторных менструальных циклов и наступления беременности (1).

В то время, как одни исследователи выявили прямую зависимость эффекта оперативного лечения от длительности заболевания, другие установили закономерную зависимость степени восстановления репродуктивной функции женского организма от тяжести клинических проявлений (18). Эффективность хирургического вмешательства у данного контингента больных, по данным литературы, составляет: нормализация менструального цикла — 43-55%, восстановление фертильности —30-85%.

Наш опыт подтверждает целесообразность последовательного применения консервативного и оперативного методов лечения, а также дополнительного воздействия консервативными средствами при неуспешном оперативном вмешательстве.

Нами проанализированы клинические и гормональные показатели 135 больных с различными формами синдрома СКЯ в течение 5 лет после субтотальной резекции яичников. Все обследованные больные длительное время получали консервативное, патогенетически обоснованное лечение, которое периодически приводило к нормализации менструального цикла, сохранялось бесплодие, и имелась тенденция к увеличению размеров яичников. Показаниями к субтотальной резекции яичников послужило наличие у больных бесплодия, нарушения менструального цикла, двустороннего увеличения размеров яичников, а также возможные онкологические аспекты заболевания.

Синдром СКЯ относится к группе риска в отношении развития предрака эндометрия, в связи с чем мы считаем показанным оперативное

106

лечение как больным с яичниковой, так и с другими формами этого заболевания.

Всем женщинам, живущим половой жизнью, перед операцией производилось выскабливание полости матки с целью уточнения состояния эндометрия, а также для создания маточно-яичникового цикла. В последующем проводилось хирургическое лечение— субтотальная резекция яичников. Для уточнения проходимости маточных труб и профилактики спаечного процесса производилась ретроградная гидротубация, во время операций в брюшную полость вводился раствор гидрокортизона.

По нашим наблюдениям, гиперплазия эндометрия выявлена у29 (21,5%) оперированных. Эта частота, хотя и является высокой, однако ниже указанной в литературе. На частоту развития гиперпластических процессов эндометрия оказывают определённое влияние клинические варианты синдрома. Например, при яичниковой форме СКЯ гиперплазия эндометрия выявлена в 18,2% случаев, при надпочечниковой — в 20% случаев, при диэнцефальной форме заболевания — 26% оперированных больных. Рак эндометрия и тела матки не были выявлены.

Менструальный цикл восстанавливался через 1 месяц после операции у всех больных с яичниковой и диэнцефальной формами синдрома СКЯ, и только у одной пациентки с надпочечниковой патологией цикл нормализовался через 3 месяца, после проведенной преднизолонотерапии.

Из 55 больных, оперированных по поводу яичниковой формы заболевания, 36 женщин были заинтересованы в наступлении беременности. После операции фертильность была восстановлена у27, причём у 19 оперированных беременность наступила через9-14 месяцев без дополнительного лечения. У 8 женщин беременность наступила на фоне сочетанной терапии (у 4 из них после приёма кломифена, у 4 — после курсов противовоспалительной рассасывающей терапии).

Таким образом, оперативное лечение при яичниковой форме СКЯ позволило восстановить фертильность в52,8% случаев, применение же сочетанной терапии привело к наступлению беременности в 75%.

Анализируя полученные данные у больных с надпочечниковой формой заболевания по тем же параметрам, мы получили следующие результаты: из 30 прооперированных пациенток в беременности были заинтересованы 16, из них беременность наступила у14 (87,6%); без дополнительного медикаментозного лечения — у 5 (31,3%), а у 9 — на фоне лечения в послеоперационном периоде (преднизолон, дексаметазон, кломифен).

Следует отметить, что этим женщинам до операции также проводился курс консервативной терапии, однако беременность наступила только на фоне комплексного лечения с обязательным включением хирургического вмешательства на фоне терапии глюкокортикоидами.

Из 50 прооперированных женщин с диэнцефальной формой синдрома СКЯ 34 больных были заинтересованы в наступлении беременности.

107

Беременность наступила в течение года после операции у 21, что составляет 61,8%. Только хирургическое вмешательство способствовало наступлению беременности у 14 ( 41,2%) женщин, остальным 7 было проведено сочетанное лечение(диетотерапия, дегидратация, рассасывающая терапия, кломифен, парлодел, профази).

Из полученных нами данных следует, что субтотальная резекция яичников является эффективным методом лечения больных с различными формами заболевания, устойчивых к проведенному ранее консервативному лечениею. При этом послеоперационная реабилитация женщин значительно улучшает клинический эффект во всех группах больных.

Однако беременность, наступившая после субтотальной резекции яичников, развивалась и заканчивалась не всегда благополучно. Клинические признаки угрозы прерывания беременности в первом триместре возникли у 28,8% больных, во втором — у 6,8%, невынашивание беременности имело место у5,55%. У 31,9% женщин наблюдались осложнения в родах, проявившиеся слабостью родовой деятельности в 15,9%, кровотечениями в раннем послеродовом периоде в7,3%. В 7,1% роды были преждевременными, в 1,4% — имелось мертворождение.

Наиболее частая акушерская патология отмечена у лиц, оперированных по поводу надпочечниковой формы заболевания: угрожающие состояния во время беременности возникли у57,2%, осложнения в родах

— у 83,3%. При изучении динамики гирсутизма в послеоперационном периоде нами отмечена у части больных стабилизация роста волос и незначительное уменьшение степени оволосения. Выявленные изменения можно считать положительным эффектом операции, однако они столь незначительны, что не приводят к уменьшению гирсутного числа ни при одной из форм заболевания.

Отсюда следует, что сам по себе гирсутизм, при отсутствии других симптомов склерокистоза яичников, не может служить показанием к оперативному лечению. Полученные нами данные совпадают с данными литературы.

Анализируя состояние гонадотропной функции гипофиза в ответ на субтотальную резекцию яичников, нами было установлено, что в ранние сроки после операции происходит значительное увеличение плазменного уровня ФСГ при всех формах синдрома. Полученные данные согласуются с мнением ряда учёных, считающих, что удаление части яичников приводит к уменьшению продукции яичникового ингибина, вследствие чего увеличивается секреция ФСГ(20,37). Однако, если при яичниковой и надпочечниковой формах повышенный уровень ФСГ достигает нормальных величин и сохраняется в течение всего периода наблюдений, то при диэнцефальной форме содержание ФСГ в крови остаётся сниженным даже в ранний послеоперационный период, что свидетельствует о сохраняющемся патологическом очаге.

108

Рис 4.9. Динамика соотношения ЛГ/ФСГ у больных с синдромом СКЯ до и после хирургического лечения

Уменьшение концентрации в крови ЛГ происходит в более поздние сроки после операции. Динамика продукции гипофизарных гормонов приводит к уменьшению коэффициента ЛГ/ФСГ уже с10-х суток после операции в основном за счёт увеличения содержания ФСГ, но полная его нормализация наступает при яичниковой форме синдрома СКЯ к3-му месяцу, при надпочечниковой и диэнцефальной, после относительной нормализации уровня ЛГ — к 6-му месяцу после операции (Рис. 4.9).

Для всех клинико-патогенетических вариантов заболевания характерна нормализация после операции андроген-эстрогенного баланса(2). По нашим данным, при яичниковой форме синдрома СКЯ снижение тесто- стерон-эстрадиолового коэффициента обуславливается выраженной эстрогенизацией женского организма, возникшей сразу же после операции и сохраняющейся в течение всего периода наблюдений. У больных с диэнцефальной формой соотношение половых гормонов нормализуется благодаря снижению уровня тестостерона, при сохраняющейся высокой продукции эстрадиола; у больных с надпочечниковой формой— вследствие такого же снижения тестостерона при нормальной продукции эстрадиола.

Описанный механизм нормализации андроген-эстрогенного баланса, по нашему мнению, является ведущим в лечебном эффекте операции

(Рис.4.10).

При анализе динамики андрогенной и глюкокортикоидной функции надпочечников нами обнаружено, что при всех формах заболевания субтотальная резекция яичников приводит к уменьшению экскреции суммарных 17-КС в основном за счёт андрогенов яичникового (этиохоланолона, андростерона) и надпочечникового (ДГЭА) генеза. Однако у женщин с надпочечниковой формой заболевания в дальнейшем отмечено постепенное увеличение суточного выделения ДГЭА до цифр, превышающих показатели здоровых женщин.

В связи с большим количеством осложнений у оперируемых женщин во время беременности и родов, мы проанализировали гормональные показатели перед наступлением беременности. В группе больных с нормально протекающей беременностью не выявлено отклонений ни в уровне секреции гонадотропинов, ни в их соотношении. Концентрация Т в крови соответствует показателям здоровых женщин, но перед наступлением беременности установлено значительное увеличение плазменного эстрадиола. Повышенная экскреция ДГЭА не оказала существенного влияния на характер её течения. У женщин, беременность которых протекала с осложнениями, выявлено нарушение соотношения ЛГ/ФСГ в сторону преобладания ЛГ, значительное увеличение в крови Т и относительно низкий уровень Е2.

Таким образом, наше мнение согласуется с мнением учёных, указывающих на то, что хирургическое вмешательство приводит к нормализации функции фолликулярного аппарата и созданию возможности созревания и выхода яйцеклетки, в результате чего у больных наступает беременность

110

Рис. 4.10. Динамика тестостерон-эстрадиолового коэффициента после оперативного лечения

(2), но для благоприятного её течения необходима нормализация соотношения гонадотропинов, мужских и женских половых гормонов.

Следовательно, беременность, наступившую после хирургического лечения по поводу синдрома СКЯ, в связи с частыми осложнениями, следует отнести к беременности высокого риска. Характер её течения зависит от состояния гормонального фона. В связи с этим, всестороннее обследование женщин необходимо начинать вне беременности для подбора и проведения реабилитационных мероприятий. При наступлении беременности эти женщины нуждаются в тщательном диспансерном наблюдении для ликвидации гипер-

андрогении в самые ранние сроки. Дети, рождающиеся у данного контингента женщин, также нуждаются в наблюдении педиатра, особенно в период полового созревания. Гормональный дисбаланс, имеющийся у части больных, сохраняет патогенетическую роль и в последующие годы жизни женщины.

Как правило, эти женщины составляют группы риска по таким заболеваниям, как патологический климакс, миома матки, фибрознокистозная мастопатия.

4.2.ВИРИЛИЗИРУЮЩИЕОПУХОЛИЯИЧНИКОВ

Гормонально-активные опухоли яичников принято разделять на опухоли, сопровождающиеся феминизирующим эффектом и оказывающие вирилизирующее действие. Однако клиническую симптоматику не всегда можно уложить в жёсткую схему феминизации или маскулинизации. Ещё более трудной представляется задача сопоставления клинических проявлений с морфологической структурой опухоли. Опухоли яичников, сходные по структуре, могут существенно отличаться по своей функциональной активности, в то же время один и тот же гормональный эффект может быть при опухолях различного строения. Например, опухоли типа текомы могут быть как неактивными физиологически, так и феминизирующими или вызывающими явления маскулинизации (10).

Появление тех или иных клинических симптомов связано с выработкой клетками опухоли избыточного количества эстрогенов или андрогенов. Элементами женской гонады являются гранулёза фолликулов и тека-ткань. Принято считать, что эстрогены в физиологических условиях вырабатываются гранулёзой фолликулов. Это подтверждается эффектом феминизации при наличии гранулёзоклеточных опухолей. Однако исследования последних 15-20 лет показали, что не только гранулёза фолликулов, но и внутренняя их оболочка способны вырабатывать эстрогены. Внутренняя оболочка фолликула образуется из клеток межклеточной ткани коркового слоя. После овуляции она превращается в тека-лютеиновые клетки. При тека-клеточных опухолях яичника также могут наблюдаться явления эстрогенизации.

Однако, как правило, опухоли редко состоят только из одного вида клеток; можно констатировать лишь преобладание того или другого вида

112

клеточных структур. Опухоли яичников, состоящие из элементов мужской гонады, образуются из тех же мозговых тяжей(rete ovarii), что и клетки Сертоли у мужчин. Сеть яичника является рудиментарным образованием

— гомологом сети яичка. В патологических условиях она может быть источником роста опухоли, вырабатывающей большое количество андрогенов, что и обуславливает клинические проявления вирилизации.

Хилюсные клетки находятся в широкой связке в области ворот яичника. Гиперплазия хилюсных клеток приводит также к клиническим проявлениям вирилизации, что дало основание для предположения о выделении ими андрогенов. Хилюсные клетки считаются гомологическими клетками Лейдига у мужчин.

Однако в патологических условиях и гранулёза фолликулов, и текаткань, и хилюсные клетки могут выделять как эстрогены, так и андрогены. По-видимому, в патологических условиях одни и те же морфологические структуры могут обладать различной гормональной активностью, т.е. могут функционировать и аналогично с физиологическими условиями,

ипарадоксально, вырабатывая гормоны противоположного пола( 23).

Всвязи с полиморфизмом структур, очень трудно выявить прямую зависимость того или другого гормонального эффекта от строения опухоли.

Известно, что пути биосинтеза эстрогенов и андрогенов очень близки,

иандрогены являются непосредственными предшественниками эстрогенов. В случаях снижения активности ароматизирующих ферментных систем, ответственных за превращение андрогенов в эстрогены, биосинтез стероидных гормонов может останавливаться на стадии образования андрогенов. Но продукция андрогенов может усиливаться и в клетках тека, и гранулёзы, если по каким-то причинам также снижается активность ферментов, превращающих андрогены в эстрогены. Аналогично в клетках ворот и сети яичника, где активность энзимов обычно низкая, она по ряду причин может возрасти, тогда наряду с продукцией андрогенов будет синтезироваться избыточное количество эстрогенов.

Поскольку отсутствует прямая зависимость между гормональным эффектом опухоли и её структурой, подразделение гормонально-активных опухолей яичника на феминизирующие и маскулинизирующие условно. Тем не менее, принято различать опухоли из элементов женской гонады (феминизирующие опухоли) и из элементов мужской гонады (маскулинизирующие опухоли), а также опухоли смешанного строения. К феминизирующим опухолям относятся гранулёзоклеточные опухоли и текомы, к маскулинизирующим — арренобластомы, опухоли из хилюсных клеток

имаскулинобластомы.

Феминизирующие опухоли Гранулёзоклеточные опухоли. Такие опухоли развиваются у женщин

любого возраста. У девочек отмечаются элементы преждевременного по-

113