6 курс / Эндокринология / Бирюкова_М_С_Эндокринные_заболевания_и_синдромы_Вирилизм

ипозвоночнике. Чаще всего поражаются грудной и поясничный отделы позвоночника, ребра, грудина, кости черепа. При малейшей физической нагрузке могут возникать компрессионные переломы позвонков, что сопровождается выраженным болевым синдромом. Боли достигают такой интенсивности, что значительно ограничивают движения больных

иявляются основной причиной их страданий.

Половые расстройства являются одним из ранних и постоянных симптомов болезни Иценко-Кушинга. У женщины нарушается менструальный цикл вплоть до аменореи, часто отмечается вторичное бесплодие. У мужчин снижается либидо и развивается импотенция.

У большинства пациентов с болезнью Иценко-Кушинга имеются изменения углеводного обмена, проявляющиеся нарушением толерантности к углеводам и развитием сахарного диабета.

Отмечаются нарушения со стороны системы крови: регистрируется эозинопения, лимфопения, нейтрофильный лейкоцитоз, значительно нарушена функция свёртывающей системы крови, проявляющаяся тромбогеморрагическим синдромом.

Классификация По степени тяжестиболезнь Иценко-Кушинга бывает легкой,

средней тяжести и тяжелой(15). При легкой форме заболевания перечисленные выше симптомы умеренно выражены, некоторые могут отсутствовать. Для заболевания средней тяжести характерно наличие достаточно выраженных всех симптомов, но отсутствие осложнений. При тяжелой форме болезни Иценко-Кушинга, помимо развития всех симптомов, имеются различные осложнения: сердечно-легочная недостаточность, патологические переломы, тяжелый сахарный диабет, тяжелые психические расстройства и др.

По течению болезнь Иценко-Кушинга может быть прогрессирующей и торпидной. Торпидное течение характеризуется постепенным развитием заболевания в течение длительного времени. При прогрессирующем течении отмечается быстрое развитие заболевания, быстрое нарастание всех симптомов и осложнений.

Диагностика

Диагностика болезни Иценко— Кушинга основывается на клинических, рентгенологических и данных гормонального обследования. Рентгенологические методы позволяют выявить остеопороз скелета различной степени выраженности. Остеопороз имеет обычно однородный мелкозернистый характер, отличаясь этим от крупно-пятнистых деструктивных очагов при воспалительных или бластоматозных процессах. Наблюдается остеопороз чаще в средних, нижних грудных и верхних поясничных позвонках, реже в верхних грудных и еще реже в шейных позвонках. Тела

124

позвонков уплощаются, деформируются по типу«рыбьих». Размеры турецкого седла косвенно характеризуют морфологическое состояние гипофиза. При увеличении в размерах турецкого седла проводится компьютерная или ядерно-магнитно-резонантная томаграфия. Исследование надпочечников проводится различными методами.

Ультразвуковое исследование позволяет выявить увеличение надпочечников. Однако не всегда этот метод достоверен.

Пневмосупраренография является наиболее доступным методом визуализации надпочечников, вместе с тем бывает трудно судить об их истинном увеличении, так как они окружены жировой тканью.

Возможно ангиографическое исследование надпочечников, однако этот метод является небезопасным для больных болезнью Иценко-Кушинга.

Компьютерная и ядерно-магнитно-резонансная томография дает возможность выявить аденому или аденоматоз надпочечников.

Наиболее доступным, широко распространенным и достаточно информативным методом подтверждения наличия гиперкортицизма является определение суточной экскреции с мочой- 17-оксикорти- костероидов (17-ОКС) — кортизола, кортизона и их метаболитов и нейтральных 17-кетостероидов (17-КС) — дегидроэпиандростерона, андростерона и этиохоланолона. При болезни Иценко-Кушинга экскреция 17-ОКС с мочой всегда повышена. Содержание 17-ОКС определяют также до и после введения дексаметазона. Проба с дексаметазоном основана на торможении секреции АКТГ высокими концентрациями кортико-стероидов в крови по принципу механизма обратной связи. В случае болезни Иценко-Кушинга наблюдается снижение экскреции17ОКС более чем на 50% и не изменяется при опухолях.

Для исследования функции гипоталамо-гипофизарно-надпочеч- никовой системы применяются радиоиммунологические методы определения содержания в крови кортизола и АКТГ. При рассматриваемом заболевании содержание кортизола и АКТГ в крови повышено, отмечается нарушение суточного ритма их секрецииотсутствуют ночные уровни их снижения.

Дифференциальная диагностика проводится с синдромом Иценко-Ку- шинга, обусловленным опухолью коры надпочечников; гипоталамическим синдромом (синдром Иценко-Кушинга подробно описан в главе 3).

Для гипоталамического синдрома характерны равномерное ожирение, розовые, более тонкие стрии, артериальная гипертония чаще транзиторная. Стрии и гипертония могут исчезать при снижении массы тела. Гиперкортицизм в данном случае чаще называют реактивным: при снижении массы тела функция надпочечников нормализуется. При данном заболевании никогда не выявляется остеопороз, отмечается нормальная реакция на малую дексаметазоновую пробу(0,5 мг каждые 6 часов в течение 2 суток).

125

Лечение

Лечение болезни Иценко-Кушинга патогенетическое и симптоматическое. Первое направлено на нормализацию гипофизарно-надпочечни- ковых взаимоотношений, а второе - на компенсацию обменных нарушений. Для нормализации продукции АКТГ и кортизола применяют рентгеновское облучение гипофиза, аденомэктомию хирургическим путем, а также препараты способные блокировать гипоталамо-гипофизарную систему. Выбор метода зависит от степени выраженности клинических симптомов.

Рентгенотерапия является одним из распространенных методов лечения. Показанием для рентгенотерапии являются начальные, медленно прогрессирующие формы заболевания, аденомы гипофиза при отсутствии симптомов сдавления зрительных нервов. Эффективность лучевой терапии определяется адекватно подобранной дозой облучения.

Как показывают многочисленные наблюдения клиники УкрНИИ ФЭЗ, при оптимально подобранной дозе облучения у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга регрессирует большая часть клинических проявлений заболевания и наступает практически полное выздоровление. Но в последние годы лучевая терапия используется значительно реже.

Основным методом лечения при клинической картине болезни ИценкоКушинга является тотальная или субтотальная адреналэктомия. Часто применяется комбинированная терапия: оперативное удаление одного надпочечника и лучевая терапия гипофизарной области (12, 22, 15).

При лечении болезни Иценко-Кушинга используется также нейрохирургический метод - селективная аденомэктомия гипофиза.

Из медикаментозных препаратов, снижающих активность секреции гормонов аденогипофиза, выделяют следующие:

дифенин - отчетливо снижает функцию коры надпочечников при болезни Иценко-Кушинга;

резерпин — вызывает снижение секреции АКТГ. Назначается по 1,5 - 2 мг/сутки;

перитол - (ципрогептадин) является сильным антисеротониновым веществом, блокирующим секрецию АКТГ посредством торможения кортико-тропин-релизинг гормона. Хороший эффект отмечается при одновременном приеме перитола и хлодитана. Рекомендуется прием перитола в дозе 12-24 мг/сутки 3-6 месяцев (14);

парлодел (бромкриптин) - является специфическим антагонистом дофаминовых рецепторов, активно влияет на кругооборот дофамина и норадреналина в ЦНС, уменьшает выделение серотонина, тормозит секрецию гормонов аденогипофиза, главным образом пролактина и соматотропина, и при болезни Иценко-Кушинга тормозит секрецию кортикотропина. Препарат применяют в дозах до 7,5 мг/сутки с постепенным снижением до 5-2,5 мг/сутки. Курс лечения 3-4 месяца и более, возможен его прием до одного года (4, 25).

126

Блокаторы функции коры надпочечников. Хлодитан - является адренолитическим средством. При длительном его применении отмечается существенное улучшение в течении заболевания.

Отличается хороший эффект при приеме хлодитана в дозах4-10 г/ сутки. Курс лечения 5-6 месяцев, поддерживающая доза до 1 года (9, 12).

В комплексе лечения болезни Иценко-Кушинга нельзя обойтись без симптоматической терапии, включающей препараты, направленные на коррекцию электролитного, белкового, углеводного обмена, артериального давления. За прошедшие 3 года в терапевтическом отделении клиники находилось на лечении16 больных болезнью Иценко-Кушинга. Преи-

мущественно все больные получали медикаментозную терапию парлоделом или его аналогами, отмечался выраженный положительный клинический эффект.

Приводим наблюдение за больной .В31 года. Поступила в клинику с жалобами на резкую общую слабость, сильные боли в трубчатых костях, позвоночнике, периодические головные боли, нарушения менструального цикла, изменение фигуры, появление роста волос на конечностях, высыпания на коже лица, туловища, конечностей.

Считает себя больной в течение года, когда наступила аменорея, появились боли в костях. Была обследована по месту жительства, в областной больнице, в НИИ травматологии и ортопедии, где получала курс лечения по поводу компрессионного перелома позвоночника, затем была направлена на консультацию к эндокринологу в связи с аменореей и гирсутизмом.

При обследовании в клинике: клинич. ан. крови: Нв — 155г/л, эритроциты - 3,6х1012/л, лейкоциты— 8,8х10'/л, СОЭ— 8 мм/ч.; клинич. ан. мочи— без особенностей; глюкозотолерантный тест: 2,8-5,2-6,4-6,4-4,7 ммоль/л; рентгенограмма черепа: патологических изменений свода черепа не выявлено, турецкое седло в норме. На рентгенограмме грудного отдела позвоночника в двух проекциях определяется диффузный остеопороз, компрессионный перелом 10 позвонка, начальные проявления гормональной спондилопатии. УЗИ надпочечников в динамике: (июль 1997 г.) левый 28x25 мм гетерогенной структуры, контуры четкие, ровные; правый 1 Ох 12 мм; (август 1997 г.) левый 32x32 мм, округлый, гетерогенный, правый 14x13 мм. Компьютерная томография надпочечников и головного мозга— без патологии (июль 1997 г.). Пневмосупраренография: правый надпочечник треугольной формы, однородной структуры, площадью 5 см2, левый 6,7 см2, контуры четкие, структура неоднородная; заключение: гиперплазия обоих надпочечников, аденоматоз.

Больной дважды была проведена большая проба с дексаметазоном. Июль 1997 г.: до пробы уровень 17-КС — 62,5; 33,0 мкмоль/сут, 17-ОКС — 28,3 мкмоль/сут; после приема дексаметазона: 17-КС— 49,6 мкмоль/сут, 17-ОКС— 10,1 мкмоль/ сут. Сентябрь 1997г.: до пробы: 17-КС — 79,0 мкмоль/сут, 170КС—28,3 мкмоль/ сут, после пробы: 17-КС— 49,6 мкмоль/сут, 17-ОКС— 11,58 мкмоль/сут. Содержание кортизола в плазме крови 310 нмоль/л, после пробы с дексаме- тазоном—220 нмоль/л.

При клиническом осмотре: рост 156 см, масса тела 69 кг, пульс 96 уд. в мин, АД 160/100 мм рт. ст., нерезко выраженное диспластическое телосложение, живот

127

увеличен в размерах, распространенный фолликулит на коже лица, живота, конечностей, багровые стрии на коже живота и бедер, матронизм, гипертрохоз конечностей, лактореи нет.

Клиническая картина заболевания, анализ данных дополнительных методов обследования позволили поставить диагноз: болезнь Иценко-Кушинга с преимущественным аденоматозом левого надпочечника.

После первого пребывания в клинике УкрНИИ ФЭЗ больной назначен парлодел на 1 мес. по 1 табл. 2 раза в день. После 2 недельного приема препарата у больной началась менструация. Несмотря на некоторую положительную динамику после приема парлодела (появление менструаций), состояние больной оставалось неудовлетворительным, вышеуказанные жалобы прогрессировали. Больная была направлена на операцию. Произведена левосторонняя адреналэктомия. После операции состояние больной значительно улучшилось, нормализовался менструальный цикл, уменьшились боли в позвоночнике.

5.2. СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ГАЛАКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ

Синдром персистирующей галактореи-аменореи(СПГА) — это характерный клинический симптомокомплекс, развивающийся вследствие длительного повышения секреции пролактина (ПРЛ), в редких случаях этот симптомокомплекс развивается при нормальном сывороточном уровне ПРЛ, обладающего чрезмерно высокой биологической активностью (3,8,15).

Этиология

В основе развития патологической гиперпролактиемии, обусловленной

нарушение тонического дофаминергического ингибирующего контроля секреции ПРЛ, вызывающее избыточную пролиферацию лактотрофов

ному — опухоль, размеры которой выходят за пределы турецкого седла. Нейроинфекция, травмы черепа, особенно в перинатальном периоде,

могут явиться причиной неполноценности гипоталамических структур. В этих случаях СПГА развивается на фоне хронической внутричерепной гипертенции. Существуют данные о том, что причиной стрессорной гиперпролактиемии и ановуляции может стать отрицательный эмоциональный фон, причем чаще всего в пубертатном периоде.

Очень часто гиперпролактинемия развивается вторично при других заболеваниях эндокринного и неэндокринного генеза.

В этих случаях гипогонадизм имеет смешанный харак, терак как обусловлен гиперпролактиемией и сопутствующим заболеванием.

Вторичные симптоматические формы гиперпролактинемии наблюдаются при состояниях, сопровождающихся избыточной продукцией

128

половых стероидов (синдром Штейна-Левенталя, врожденная дисфункция коры надпочечников), первичном гипотиреозе, приеме различных медикаментов, рефлекторных влияний (наличие внутриматочных контрацептивов, ожоги, травмы грудной клетки), при хронической почечной, печеночной недостаточности (23).

Классификация

Наиболее приемлема рабочая классификация, предложенная И.И. Дедовым и Г.А. Мельниченко (8).

Первичный гиперпролактинемический гипогонадизм.

А. Гиперпролактинемический гипогонадизм как самостоятельное заболевание.

1.Функциональные гипоталамические нарушения.

2.Аденомы гипофиза.

3.На фоне внутричерепной гипертензии.

Б. Гиперпролактинемический гипогонадизм в сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями.

1.Акромегалия.

2.Болезнь Иценко-Кушинга и синдром Нельсона.

3.Гормонально-неактивные опухоли гипоталамо-гипофизарной области; перерезка ножки гипофиза и др.

Вторичный гиперпролактинемический гипогонадизм.

1.При поражении периферических эндокринных желез: а) первичный гипотиреоз; б) опухоли, продуцирующие эстрогены; в) склерокистоз яичников;

г) врожденная дисфункция коры надпочечников.

2.Ятрогенные формы.

3.Нейрогенные нарушения.

4.Печеночная и почечная недостаточность.

5.Внегипофизарные опухоли, продуцирующие пролактин.

Клиническая картина

Доминирующий синдромгалакторея,хотя он не всегда сопутствует гиперпролактинемии, а наиболее частой причиной обращения женщин к врачу является нарушение менструального цикла или бесплодие.

Нарушение менструального цикла варьирует от опсо-олигоменореи до аменореи, чаще всего вторичной.

Развитие аменореи часто совпадает по времени с началом половой жизни, отменой ранее использовавшихся пероральных контрацептивов, прерыванием беременности, родами, введением внутриматочных контрацептивов или оперативным вмешательством под общим наркозом.

129

Очень часто у женщин развивается гирсутизм на лице, вокруг сосков, по белой линии живота. Галакторея редко бывает первым симптомом СПГА (не более чем у20%). Иногда, даже при значительно увеличенном уровне ПРЛ, она отсутствует.

Выделяют следующие формы галактореи:

1.Галакторея на фоне повышенного уровня пролактина, протекающая, как правило, с нарушением менструального цикла, бесплодие.

2.Галакторея при нормальном уровне пролактина на фоне различных эндокринопатий, приводящих к нарушению соотношения пролактина и эстрогенов.

3.Галакторея при мастопатии.

4.Нормопролактинемическая галакторея у практически здоровых женщин.

Бесплодие, как первичное, так и вторичное, является одной из основных жалоб при СПГА. Иногда в анамнезе у этих больных выкидыши на ранних сроках беременности (8-10 недель).

Практически у всех больных имеются жалобы на: снижение либидо, отсутствие оргазма, наблюдается фригидность, сухость влагалища.

Некоторые женщины отмечают отчетливую связь сексуальных расстройств с развитием заболевания.

Может измениться облик больных: у большинства развивается ожирение (у 60%), а классическое описание Хиари подчеркивало истощение больных на фоне галактореи, развивалась так называемая «молочная сухотка».

Часто больные жалуются на головные боли по типу мигрени, головокружения. У некоторых больных отмечаются эмоционально-личностные расстройства, склонность к депрессивным состояниям. Различные неспецифические жалобы-повышенная утомляемость, слабость, тянущие боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации, также нередки среди больных СПГА, в основном среди лиц с эмоциональными расстройствами. Может быть также небольшая пастозность век, лица, нижних конечностей. Гиперпролактинемия обнаруживается у 30-60% больных с синдромом склерокистозных яичников, при этом галакторея может отсутствовать.

Дифференциальная диагностика

Диагностика типичных форм синдрома персистирующей галакто- реи-аменореи довольно проста, но сложность представляет собой дифференциальная диагностика «стертых», «неполных» форм от симптоматических форм СПГА, а также от различных нечетко очерченных и малоизученных клинических симптомов.

Лабораторно-инструментальное обследование, необходимое для подтверждения наличия СПГА, состоит из 4-х этапов.

130

1.Подтверждение наличия гиперпролактинемии путем определения уровня ПРЛ в сыворотке крови.

2.Исключение соматических форм СПГА(определение состояния щитовидной железы, исключение синдрома Штейна-Левенталя, печеночной и почечной недостаточности, нервно-рефлекторных и медикаментозных влияний).

3.Уточнение состояния аденогипофиза и гипоталамуса(рентгенограмма черепа, томография).

4.Уточнение состояния различных органов и систем на фоне хронической гиперпролактинемии (уровень гонадотропинов, эстрогенов, состояние углеводного и жирового обмена, костной системы и других).

Определение сывороточного уровня ПРЛ имеет не только диагностическое, но и дифференциально-диагностическое значение. Умеренное повышение чаще встречается при«идиопатических» формах, значительно увеличен уровень гормона при пролактиномах.

К настоящему времени предложен ряд тестов, позволяющих изучить секрецию ПРЛ в условиях стимуляции — это диагностические тесты с агонистами и антоганистами дофамина, которые позволяют отличить физиологическую гиперпролактинемию от патологической (см. главу 2).

Лечение

До конца 60-х не было эффективных методов лечения. Наблюдались только случаи спонтанной ремиссии заболевания. Галакторея уменьшалась при приеме бромкамфоры, но эффект был непостоянен. Сообщалось об эффективности больших доз витамина Вб.

Прием эстрогенов и прогестерона нецелесообразен и противопоказан из-за риска индукции пролактиномы.

Тиреоидные гормоны подавляют ПРЛ только в больших дозах.

С 1963г. применяли кломифен (клостилбегит) по 50-150 мг в течение 5-10 дней для стимуляции овуляции через гипоталамическую стимуляцию гонадотропинов.

До 70 годов СПГА считался неизлечимым. Это представление изменилось после внедрения в медицинскую практику полусинтетического алкалоида спорыньи парлодела (бромкриптина), обладающего свойствами гипоталамического и гипофизарного агониста дофамина, а также способного тормозить рост пролактина путем воздействия на генетический аппарат пролактотрофов (1, 8, 24).

Парлодел также восстанавливает циклическую секрецию гонадотропинов, нормализует их гипофизарный резерв. Препарат применяют по схеме, начиная с 1/4 таблетки (1/2 таблетки) 1-3 раза в день во время еды, увеличивать до 1-2 таблеток. Препарат понижает уровень ПРЛ до нормы, уменьшает лакторею, восстанавливает 2-фазный менструальный

131

цикл. Когда бесплодие вызвано гиперпролактинемией, восстановление фертильности возможно в 75-90% случаев. При приеме препарата возможны побочные явления: тошнота, запоры, ощущение заложенности носа, головокружение.

В настоящее время на мировом рынке имеются новые аналоги парлодела: достинекс (США), роналин (Иордания), норпролак (Швейцария),

бром-эргон (Словения), лактоделъ (Египет), серокриптин (Швейцария), лизенил (Чехия).

Микропролактиномы можно лечить как медикаментозным методом, так и путем щадящего оперативного вмешательства— трансфеноидальной микрохирургической резекции или криодеструкции. При макроаденомах предпочтение отдают нейрохирургическому вмешательству.

Абсолютным показанием к операции являются нарушения со стороны органа зрения( 21).

За последние 3 года в клинике УкрНИИ ФЭЗ находилось на обследовании и лечении127 больных с СПГА. Из них 39 пациенток было с подозрением на пролактиному и уже установленным диагнозом пролактиномы; 52 больных — с диагнозом гипоталамический синдром; 12 — с аутоиммунным тиреоидитом; 24 — с гирсутным синдромом. Всем больным с целью уточнения диагноза была проведена функциональная проба с церукалом (см. главу 2). Диагноз пролактиномы был подтвержден у 10 из 39 больных, им была проведена МРТ головного мозга, которая подтвердила наличие микропролактиномы (исходный уровень ПРЛ составлял 40004100 МЕ/л).

У больных с нормальным содержанием ПРЛ в плазме крови после введения церукала отмечалось повышение ПРЛ. Например, 192 МЕ/л —

2400 МЕ/л; 186 МЕ/л — 3000 МЕ/л; 116 МЕ/Л — 2800 МЕ/л.

Достаточно большую группу больных составили пациентки, у которых исходный уровень ПРЛ был значительно повышен, а после приёма церукала повышался в 1,5-2 раза, т.е. реакция на введение препарата была ослабленной. Этим больным также была проведена компьютерная томография или МРТ головного мозга, однако микропролактиномы обнаружены не были.

Всем женщинам с выявленными микропролактиномами назначалась медикаментозная терапия парлоделом или его аналогами в индивидуально подобранной дозировке.

132

Как указывалось ранее, одним из признаков вирилизации является гирсутизм. Под гирсутизмом следует понимать увеличение у женщин количества стержневых волос на лице, груди, животе, вокруг сосков, а также на спине и бёдрах.

При усиленном оволосении женщин ещё говорят о«гипертрихозе». Но между терминами «гирсутизм» и «гипертрихоз» существует принципиальная разница: первый обозначает мужской тип оволосения у женщин, а второй — количественное увеличение волос на теле при генерализованном характере их распределения.

Волосяной покров на голове, туловище, конечностях имеется в норме как у мужчин, так и у женщин. При этом наблюдается четкий половой диморфизм данного признака. В то же время степень выраженности волосяного покрова у представителей обоего пола может быть разной

—от редких тонких волос до обильного оволосения всего тела.

Внорме у человека волосяной покров в виде мягких бесстержневых волос возникает ещё на стадии эмбрионального развития, но к концу беременности исчезает. В постнатальный период волосяные фолликулы, количество которых у мужчин и женщин одинаково, дают начало коротким мягким и длинным стержневым волосам, содержащим пигмент. Рост длинных стержневых волос на голове, нижних конечностях и предплечьях имеет место как у мужчин , так и у женщин в постнатальном онтогенезе и не зависит прямо от избыточной продукции андрогенов или эстрогенов. Темп роста волос, а также их качество определяются совокупностью множества факторов, среди которых ведущая роль принадлежит генетическим.

При вступлении организма ребёнка в пубертат в так называемых сексзависимых областях тела: кожа нижней части лица, подмышечные впадины, нижняя треть живота, лобок, грудь, бёдра, спина — появляется оволосение, характер которого напрямую связан с гормональным статусом организма и поэтому имеющее чётко выраженные половые различия.

Чаще всего именно в этот период у женщин в областях, чувствительных к андрогенам, где в норме развивается только небольшое количество пушковых волос, появляются короткие, но жесткие волосы. К таким областям относятся лицо, грудь, ареолы сосков молочных желез, живот, спина, бёдра. Как результат, в женском облике развивается фенотипический признак омужествления — оволосение по мужскому типу или гирсутизм.

133