6 курс / Эндокринология / Бирюкова_М_С_Эндокринные_заболевания_и_синдромы_Вирилизм

специфических ферментов С17-20-лиаз происходит отщепление 20-го и 21-го углеродных атомов, что приводит к образованию андрогенной молекулы (ДГЭА по

Рис. 1.2. Схема биосинтеза тестостерона (Б.В. Покровский, 1976)

-пути -андростендиона по -пути). В то же время имеются указания, что образование 19С-стероидов может происходить из холестерина и без синтеза С21 -стероидов.

Биологическая значимость андрогенов в большей степени выражена у мужчин, чем у женщин, т.к. эти гормоны необходимы для нормального развития и функционирования мужской репродуктивной системы; у мужчин андрогены оказывают мощный эффект на скелет, мышцы, кожу, определяют характер роста волос. У женщин роль андрогенов выражена слабее, хотя они влияют на волосы, мышечную массу, состояние кожи, развитие клитора. Влияние андрогенов проявляется отчетливо на женский организм не в нормальных физиологических условиях, а при патологически избыточном продуцировании андрогенов или как побочный эффект андрогенной терапии.

Об относительно меньшем значении андрогенов для женского организма свидетельствует низкий уровень биосинтеза тестостерона у женщин:

средняя суточная продукция тестостерона в организме мужчины составляет 4-7 мг, а в организме женщины — всего 0,25 мг. При этом концентрация тестостерона в крови молодых мужщин составляет6,5-20,5нмоль/л, в то время как этот показатель у женщин равен0,7-1,2 нмоль/л.

Из общего количества тестостерона у мужчин приблизительно80% вырабатывают семенники и лишь20% — надпочечники. Вместе с тестостероном в гонадах мужчин синтезируется некоторое количество5адигидротестостерона — чрезвычайно активного производного тестостерона, а также андростендиона и ДГЭА. При этом соотношение синтезируемых в гонадах андрогенов существенно изменяется в онтогенезе. Наступление половой зрелости знаменуется увеличением синтеза тестостерона и уменьшением продукции андростендиона. Последнее может быть объяснено увеличением активности фермента17в-оксистероиддегидрогеназы, превращающего андростендион в тестостерон, а также усилением образования тестостерона в обход биосинтеза андростендиона (Рис. 1.2).

К стероидам надпочечникового происхождения, обладающим андрогенной активностью, кроме тестостерона, относятся дегидроэпиандростерон (ДГЭА), андростендион, андростендиол, этиохоланолон, андростерон. Биосинтез андрогенов в надпочечниках проходит до стадии образования ДГЭА по-пути, в дальнейшем ДГЭА превращается частично в -андростендион, а частично -андростендиол с последующим

выходом обоих гормонов в кровеносное русло или трансформацией в тестостерон.

Известны и другие варианты биосинтеза андрогенов в надпочечниках, например, образование ДГЭА из холестерина без С21-интермедиатов.

Важным промежуточным продуктом синтеза в коре надпочечников является прогестерон, а также производные эстрана — эстрогены (эстрадиол и эстрон), непосредственным предшественником для которых служит тестостерон (Рис. 1.1).

Значительная часть андрогенов. претерпевая метаболические изменения, выделяется через почки в виде нейтральных17-кетостероидов (17КС). При этом из общего количества 17-КС , выделяемых с мочой у мужчин, 2/3 образуется за счет метаболизма стероидов, продуцируемых клетками Лейдига в яичках, а 1/3 — из стероидов коры надпочечников.

Принципиальная схема образования андрогенов в половых железах

инадпочечниках одинакова, но в надпочечниках, наряду с тестостероном

идр.С19-андрогенами,могут образовываться и С19-стероиды андрогенного типа с11-окси-17-кетогруппой в структуре, что обусловлено присутствием в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников специфических энзимов. При развитии гормональноактивных опухолей половых желез и структур надпочечника эти новообразования могут быть источником андрогеноактивных 17-КС.

Необходимо помнить, что определение 17-КС в моче дает лишь общее представление об активности метаболизма стероидных соединений в организме. Поскольку процессы синтеза стероидов с андрогенными свойствами находятся под контролирующим воздействием гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, их интенсивность может значительно меняться в зависимости от функционального состояния центральных звеньев нейроэндокринной регуляции.

На образование андрогенов в семенниках воздействуют тропные гормоны гипофиза (ЛГ и ФСГ), а также контролирующий секрецию последних — люлиберин гипоталамуса. Известно, что ФСГ повышает чувствительность клеток-мишеней (клеток Лейдига) к действию ЛГ, который через систему аденилатциклаза — циклический 3'-5'-АМФ оказывает непосредственное воздействие на внутриклеточный синтез андрогенов.

Основным стимулятором выработки андрогенов в надпочечниках является АКТГ, регулирующий в различной степени и другие функции коркового вещества надпочечников (глюко- и минералокортикоидную).

На выделение АКТГ, в свою очередь, оказывает влияние кортикотропин- рилизинг-гормон гипоталамуса.

Как и у ЛГ, влияние АКТГ на клетки-мишени осуществляется через аденилатциклазную систему. АКТГ включается в стимулирование биосинтеза андрогенов на стадии отщепления боковой цепи от холестерина

ипревращения его в прегненолон.

Источниками андрогенных стероидов у женщин являются яичники и, так же как у мужчин, кора надпочечников. Часть андрогенов непосредственно секретируется этими образованиями, другие формируются из «прегормонов» в процессе превращения в периферических тканях. Примером может служить превращение андростендиона яичникового и надпочечникового происхождения в тестостерон. Это главный путь образования тестостерона у женщин (Рис. 1.3).

Основными адрогенами в плазме крови здоровых женщин являются тестостерон, 5а-дигидротестостерон, 5а-андростан-За, 17(5-диол, андросте-5-ен-Зв, 11в-диол, андростендион, 11в-оксиандростендион, дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭА-с).

Наиболее важное значение имеют тестостерон и дигидротестостерон, как наиболее биологически активные. Что же касается количества в плазме, то на первом месте находится ДГЭА-с, затем — ДГЭА и андростендион (30).

Считается, что к структурам яичника, способным синтезировать андрогены, относятся зернистые клетки и тека фолликулов, а также ткани стромы (31).

Рис. 1.3. Источники тестостерона у женщин

Биосинтез андрогенов в яичниках происходит преимущественно до стадии андростендиона и в значительно меньшей степени— тестостерона. Оба андрогена синтезируются как основные предшественники эстрогенов.

Хотя ДГЭА секретируется главным образом корковым веществом надпочечников, имеются данные о его образовании в тека-клетках яичников, особенно при состояниях, сопровождающихся гиперплазией текаткани фолликула (3). Об участии яичников в секреции ДГЭА свидетельствует и тот факт, что концентрация гормона остается высокой и после адреналэктомии (4).

Альтернативным вариантом биосинтеза андрогенов в яичниках является превращение 17а-оксипрегненолона в 17а-оксипрогестерон с последующим образованием андростендиона и тестостерона.

Активность продуцирования и спектр андрогенов, синтезируемых яичниками, изменяются с возрастом; влияют на эти показатели и фазы овариально-менструального цикла.

Так, до появления менструаций яичники секретируют относительно мало андрогенов, однако в пубертатном периоде в них начинается

продуцирование С19-стероидов, особенно андростендиона и определенного количества тестостерона (31). Как и клетки Лейдига у мужчин, андрогенобразующие структуры яичника подчиняются регулирующему влиянию ФСГ и ЛГ (44).

На секрецию андрогенов также существенно влияет функциональное состояние яичников, в частности, скорость кровотока в них. Так, после менопаузы в яичниках продолжается продуцирование и андростендиона, и тестостерона. При этом образование тестостерона даже усиливается по сравнению с пременопаузой. Но, поскольку в этот период кровоток в яичниках сильно замедляется, концентрация андрогенов, регистрируемая в периферической венозной крови, значительно ниже, чем в яичниках (47).

Что же касается зависимости продуцирования андрогенов яичниками от фазы менструального цикла, то было установлено, что роль яичников, как источника тестостерона и андростендиона, но не дегидротестостерона, возрастает в середине цикла (48), Guerrero и соавт. (33) обнаружили небольшое увеличение концентрации тестостерона в середине

цикла и выраженное повышение концентрации андростендиона в постовуляторном периоде.

Существенным является то обстоятельство, что в ходе менструального цикла изменяется соотношение и-путей биосинтеза андрогенов: в

5

фолликулиновой фазе андрогены образуются преимущественно по Л- пути, в лютеиновой — по-пути. В первой половине цикла основная часть андрогенов продуцируется тека-клетками фолликулов, во второй

—гранулезными клетками образующегося в этот период желтого тела. При беременности содержание тестостерона в плазме повышается уже

вранние сроки и к 13-16-й неделе увеличивается в три раза; во время родов концентрация мужского полового гормона повышается еще больше, а после их завершения резко снижается. Наоборот, перед самопроизволь-

ным абортом или преждевременными родами уровень тестостерона в плазме значительно снижается. Показано, что при беременности происходит двукратное увеличение скорости продуцирования андростендиона при минимальном изменении скорости его метаболического клиренса. К концу беременности превращение андростендиона в тестостерон возрастает в 2, в эстрон — в 3, а в эстрадиол — в 16 раз.

Считается, что секреция андрогенов яичниками практически не изменяется в течение суток (49). В то же время многие авторы указывают на пульсирующий характер секреции тестостерона в течение суток и на возможность отклонений показателей отдельных измерений до40% от среднесуточного уровня. Именно поэтому для обнаружения скрытой гиперандрогении рекомендуется проводить забор крови с интервалом в три часа и получать среднесуточный показатель (45).

Основные андрогены надпочечников у женщин— ДГЭА, ДГЭА-с и андростендион; в незначительном количестве здесь секретируется и тестостерон. В сутки эта железа секретирует около7 мг ДГЭА-с, 5,5 мг ДГЭА, 1,8 мг андростендиона и 0,06 мг тестостерона. Местом образования андрогенов в надпочечниках служит пучковая и сетчатая зоны. Исследования морфологии сетчатой зоны от рождения до пубертата в -сопос тавлении с определением концентрации ДГЭА и ДГЭА-с установили ее приоритет в процессе синтеза стероидов с андрогенными свойствами.

В то же время вопрос о способах и механизмах контроля секреции андрогенов корой надпочечников у женщин не совсем ясен. Без сомнения, существенная роль в нем принадлежит АКТГ. Концентрации андростендиона и ДГЭА в плазме крови изменяются почти параллельнокон центрации кортизола. Любые влияния на секрецию АКТГ(например, подавление синтетическими глюкокортикоидами, введением экзогенного АКТГ, травма и т..д) вызывают однонаправленные изменения концентраций и, вероятно, скоростей синтеза кортизола, андростендиона и ДГЭА

(1). Verine и соавторы (46) обнаружили увеличение концентрации тестостерона при введении фармакологических доз АКТГ. В то же время связь между АКТГ и ДГЭА-с— менее четкая. Во многих случаях(препубертатный период, старение и др.) наблюдается несоответствие между продуцированием андрогенов, особенно ДГЭА, и кортизолом. Расхождение между секрецией надпочечниками кортизола и андрогенов обнаружено у больных со вторичной надпочечниковой недостаточностью (27).

Эти, а также многие другие наблюдения позволили некоторым исследователям (21) постулировать наличие гипофизарного фактора, действующего как синергист АКТГ и способного модулировать секрецию андрогенов надпочечников.

В последние годы обращается большое внимание на роль пролактина как регулятора образования андрогенов в коре надпочечников. Основанием для этого служит тот факт, ч о у больных с гиперпролактинемией обнаруживают повышенную концентрацию в крови и экскрецию с мочой

ДГЭА-с (24), хотя полной корреляции между уровнем пролактина и андрогенов в плазме крови не отмечают(39). Было высказано предположение, что пролактин ингибирует З-в-оксистероиддегидрогеназу, но данный эффект является ничем иным, как следствием патологического действия аномально высокой концентрации пролактина(6),З и для его проявления требуется определенное время воздействия на надпочечники избытка этого гормона. Синергистом пролактина в регуляции андрогенсинте-зирующей функции надпочечников является соматотропный гормон (50).

Надпочечниковая секреция андрогенов у женщин, как и яичниковая, зависит от возраста. При адренархе концентрация ДГЭА повышается

(29) и , как подчеркивалось выше, нет единого мнения о механизмах этого увеличения. Некоторые исследователи, по аналогии с менопаузой, предполагают наличие «адренопаузы», которая вызывает уменьшение секреции андрогенов у пожилых женщин и причиной чего является изменение выработки гипотетического фактора гипофиза, ответственного за синтез андрогенов надпочечниками. Предпосылкой к таким выводам служат данные, указывающие на уменьшение с возрастом (особенно в интервале 40-60 лет) у женщин концентрации андростендиона в крови, которое не сопровождается параллельным снижением уровня кортизола(42). В этих же исследованиях было отмечено, что концентрация общего и свободного тестостерона у женщин в этом возрасте не уменьшается, а даже несколько увеличивается. Однако последнее считается результатом компенсаторного усиления биосинтеза тестостерона в яичниках в ответ на«адренопаузу» в продукции андрогенов.

В последние годы выполнено много исследований, устанавливающих связь продуцирования андрогенов у женщин с их профессией, образом жизни, занятием спортом и т.д. Во всех этих исследованиях показано, что концентрация андрогенов в плазме крови женщин при небольших вариациях в разных возрастных группах обнаруживает положительную корреляцию со степенью их психофизической нагрузки, что свидетельствует о влиянии биологических факторов и факторов окружающей среды на синтез андрогенов в женском организме по механизму обратной связи.

Регулирующее влияние систем гипоталамус-гипофиз-половые железы и гипоталамус-гипофиз-корковое вещество надпочечников осуществляется с помощью механизма отрицательной обратной связи, замыкающейся на уровне гипоталамуса. У здоровых людей половые стероиды являются важнейшими регуляторами чувствительности гипофиза к рилизинг-гормонам гипоталамуса.

У женщин между ФСГ и ЛГ, с одной стороны, эстрогенами, прогестероном и тестостероном, с другой, существуют сложные взаимоотношения, опосредованные участием гипоталамуса. Это проявляется в секреции последним специфических нейрогормональных рилизинг факторов, стимулирующих или тормозящих ту или иную гонадотропную функцию.

Эстрогены модулируют чувствительность и резерв гонадотропинов в гипофизе; прогестерон в малых дозах усиливает эффект эстрогенов; андрогены в небольших дозах стимулируют образование гонадотропинов в гипофизе, а в больших — блокируют этот процесс. При длительном введении тестостерона постепенно снижается андрогенообразующая активность коркового вещества надпочечников, по-видимому, путем торможения секреции АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Деятельность гипоталамических центров, вырабатывающих рилизинггормоны, в свою очередь контролируется центральной нервной системой.

При различных поражениях центральной нервной системы(остаточные явления перенесенных черепно-мозговых травм, нейроинфекции и др.) возможны патологические сдвиги в функциональном состоянии систем гипоталамус-гипофиз-половые железы или гипоталамус-гипофиз- корковое вещество надпочечников, сопровождающиеся нарушением механизма обратной связи. В частности, у больных с синдромом поликистозных яичников под влиянием избыточно продуцируемого в яичниках или надпочечниках тестостерона выработка гонадотропинов не блокируется, а нарушается лишь цикличность их выделения гипофизом.

Говоря об источниках формирования андрогенов у женщин, необходимо отметить, что основным путем образования тестостерона у них является т.н. периферическое (т.е. внеяичниковое и вненадпочечниковое) превращение андрогенов. Именно на периферии — в печени, жировой ткани, коже и мышцах появляющийся в крови андростендион превращается в тестостерон. О значении этого превращения свидетельствует тот факт, что около 60% общего тестостерона образуется таким путём (Рис. 1.3).

Как показали исследования последних лет, указанные ткани и органы играют также существенную роль в продуцировании эстрогенов, т.к. обладают ферментативными системами, обеспечивающими ароматизацию андростендиона и тестостерона в эстрогены(41,43). Необходимо помнить, что этот источник эстрогенов у женщин не имеет существенного значения в пременопаузе, но в постменопаузе его удельный вес в поддержании баланса эстрогенов существенно возрастает (28).

1.2. СОДЕРЖАНИЕ АНДРОГЕНОВ В КРОВИ, ИХ ТРАНСПОРТ И КЛИРЕНС

Выделившиеся в кровеносное русло андрогены присутствуют в плазме частично в свободной форме, а частично связаны с белками плазмы, прежде всего с в-глобулином, в меньшей степени с транскортином и альбуминами.

Комплексирование гормонов с белками представляется биологически целесообразным механизмом, т.к. это облегчает транспортировку гормонов к органам-мишеням, предохраняет их от инактивации, создает определенное «депо», из которого в нужный для организма момент происходит срочная «мобилизация» гормона путем перехода его в функционально активную, свободную форму. Считается также, что протеидизация гормона может усиливать его биологическое действие(25).

Связывание стероидов с белками происходит в печени. При этом андрогены и эстрогены образуют комплекс с одним и тем же белком — тестостерон-эстрогенсвязывающим глобулином. Он же связывает и

остальные С19-стероиды. Степень сродства к белку зависит от структурных особенностей молекулы гормона (стереоспецифичность) (9).

Использование высокочувствительных, в первую очередь радиоиммунологических, методов определения содержания андрогенов в плазме крови позволило установить, что у здоровых женщин концентрация тестостерона в 10-15 раз ниже, чем у мужчин; при этом скорость секреции тестостерона у женщин составляет около0.3 мг/сут. В состоянии стресса или при медикаментозной стимуляции надпочечников она возрастает в10

мужщин, а периферическая концентрация андростендиона у женщин соответствует верхней границе нормы у мужчин(1,3-2,0). С помощью меченых андрогенов показано, что 36% тестостерона, секретируемого в кровь, снова превращается в андростендион. В отличие от тестостерона андростендион связывается только с альбуминами плазмы крови.

Как отмечалось, основное количество тестостерона в крови женщин связано с белками плазмы. Свободным в норме остается около1% общего количества гормона и еще меньше свободного дигидротестостерона.

Связывание андрогенов с белками имеет чрезвычайно важное физио-

тестостерона не превышает 45% от его общего количества из-за его связи со специфическим глобулином. В то же время клиренс андростендиона в печени достигает почти 82%.

Таким образом, связыванию андрогенов с белками принадлежит ведущая роль в предотвращении их метаболической дезактивации.

Многочисленные факторы внутренней и внешней среды способны влиять на этот механизм, а значит — воздействовать на андрогенный статус организма, на степень выраженности биологических эффектов андрогенов.

Наиболее мощными регуляторами синтеза глобулина, связывающего половые стероиды, являются сами гормоны. Эстрогены и тиреоидные гормоны увеличивают концентрацию этого белка в плазме крови, тогда как андрогены, глюкокортикоиды и соматотропный гормон уменьшают ее.

Именно повышение свободной фракции тестостерона при отсутствии возрастания абсолютных величин концентрации гормона в плазме крови является часто причиной развития клинических признаков вирилизации у женщин.

Для женского организма большое значение имеет метаболизм андрогенных стероидов, образующихся в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников, поскольку 3/4 17-КС у женщин— надпочечникового генеза. ДГЭА в небольшом количестве экскретируется в неизмененном виде, а также превращается в андростерон и этиохоланолон; андростендион частично выделяется в неизмененном виде, но в основном подверга-