6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Физиотерапия, лазерная терапия / Электрофорез_лекарственных_веществ_Улащик_В_С

весия, применяемые для предупреждения или лечения заболевания.

Во взаимодействии лекарств как особых физико-химических раздражителей и организма выделяют две фазы: фармакокинетическую, характеризующую преимущественно влияние организма на лекарственные средства, и фармакодинамическую, отражающую влияние лекарств на организм. На обе фазы существенно влияют лечебные физические факторы, в том числе и электрический ток (А. Ф. Лещинский, В. С. Улащик, 1989; Т. А. Золотарева, 2000), что и обусловливает необходимость рассмотрения основных понятий этих процессов.

Под фармакокинетикой лекарств понимают изменение во времени концентрации фармакологического вещества в различных средах организма, а также механизмы и процессы, определяющие эти изменения. Фармакокинетический аспект взаимодействия живых систем с веществом включает следующие процессы: всасывание, распределение в организме, биотрансформацию и удаление из организма (рис. 8).

Всасывание (абсорбция) вещества из места введения в кровь – необходимое условие системного лекарственного эффекта; оно зависит прежде всего от способности химических соединений проникать через биологические мембраны и гистогематические барьеры. Известно, что лекарственные вещества проникают через мембраны путем диффузии, за счет активных транспортных механизмов, фильтрации через поры, фагоцитоза и пиноцитоза. На скорость всасывания лекарств влияют способ и путь их введения, доза, концентрация в растворе, величина и свойства поверхности, с которой осуществляется всасывание, кровоснабжение области, куда поступил препарат, и др. (В. Н. Соловьев

исоавт., 1980; Л. Е. Холодов, В. П. Яковлев, 1985). Большое влияние на процессы всасывания оказывают ингредиенты, входящие в состав лекарственной формы препарата, степень измельченности

игранулирование активного начала (А. И. Тенцова, И. С. Ажги­ хин, 1974). Длительность и выраженность фармакологического эффекта коррелирует с концентрацией и продолжительностью циркуляции лекарственных препаратов в крови. Вместе с тем

20

Рис. 8. Судьба лекарственных веществ в организме в зависимости от способов введения: а – энтеральный способ введения с биотрансформацией вещества; b – без нее; с – внутривенный способ введения; d – путь лекарств, попавших в портальную систему кровообращения печени и после биотрансформации выделившихся с желчью; е– реабсорбция лекарства из кишечника

(и это очень важно для понимания особенностей лекарственного электрофореза) следует помнить, что местом действия большей части лекарств является не кровь, а рецепторы тканей.

После всасывания или непосредственного введения лекарственного вещества в кровоток начинается его распределение в организме. Большинство лекарств распределяется по органам и тканям неравномерно. В зависимости от тех или иных факторов (особенности кровообращения, состояние гистогематиче­ ­ ских барьеров, состав тканей, физико-химические свойства лекарств и др.) они накапливаются в больших количествах в одних структурах, тогда как в других образованиях их концентрация может быть низкой. В распределении лекарственных соедине-

21

ний значительную роль играет плазменный альбумин, осуществляющий в крови связывающую и транспортную функции. Адсорбция лекарств на поверхности белка носит обратный характер, что чрезвычайно важно, ибо к диффузии в ткани, оказанию фармакологического эффекта и биотрансформации способна лишь свободная фракция лекарственного вещества. За адсорбцию на поверхности альбумина лекарства конкурируют не только между собой, но и со многими продуктами метаболизма (билирубин, мочевая кислота, гормоны и др.). Меньшую роль

всвязывании фармакологических препаратов играют глобулины, липопротеиды и другие биополимеры.

Важное значение для фармакологического действия лекарств,

вособенности для продолжительности его, имеет связывание их тканями и клетками. Главную роль в депонировании лекарств играют липиды, белки и мукополисахариды. О способности органа депонировать лекарственные вещества судят по разности концентраций их в ткани органа и венозной крови. Одновременно с распределением лекарств в организме происходит их биотрансформация и экскреция.

Биотрансформация (метаболизм) – сумма химических пре-

вращений, которые претерпевает лекарственное вещество в организме. Основной принцип биотрансформации лекарственных соединений заключается в обеспечении максимальной скорости их выведения путем образования продуктов, легко удаляющихся из организма.

Большинство лекарств метаболизируется в печени, располагающей для этого набором ферментных систем, которые локализованы в митохондриях, микросомах или гиалоплазме. Ведущую роль в биотрансформации, очевидно, играют микросомальные ферменты, которым присущи относительная неспецифичность­ и высокое сродство к различным химическим структурам. Боль-

шая роль в биотрансформации лекарств, в том числе и в условиях действия физических факторов, отводится цитохром Р-450- зависимой монооксигеназной системе, локализованной в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов (Т. А. Золотарева, 2000). Чаще биотрансформация, если ее классифицировать по типу хи-

22

мических реакций, выражается окислением, восстановлением, гидролитическими превращениями (1-я фаза) и конъюгацией (2-я фаза) с эндогенными метаболитами (серная и глюкуроновая кислоты, глицин). Нередко лекарственное вещество метаболизируется параллельно или последовательно несколькими путями

(K. М. Лакин, Ю. Ф. Крылов, 1981).

Скорость метаболизма лекарственных веществ зависит от пола, возраста больного, реактивности его организма, в особенности от функционального состояния печени. Биотрансформация лекарств может существенно изменяться под влиянием других лекарственных препаратов, характера питания и факторов окружающей среды, в том числе и лечебных физических факторов, используемых в различных методиках лекарственного электрофореза (Г. Я. Кивман и соавт., 1982; А. Ф. Лещинский, В. С. Ула­ щик, 1989; В. Петков, 1974 и др.).

Выделение (экскреция) лекарств из организма осуществляется ренальным и экстраренальным путями. Почечная экскреция – наиболее распространенный вид элиминации лекарственных средств. Она происходит за счет разных механизмов: клубочковой фильтрации, канальцевой диффузии и активного канальцевого транспорта.

Внепочечная экскреция играет, как правило, вспомогательную роль в удалении лекарств из организма. Здесь прежде всего следует назвать выделение лекарств с желчью, а затем – с калом. Через печень с желчью экскретируются главным образом продукты биотрансформации лекарственных веществ. Выделение лекарств происходит также с молоком, выдыхаемым воздухом, через кожу, слезные железы и слизистые оболочки. Эти пути элиминации имеют небольшое значение.

Фармакодинамика лекарства – это совокупность измене-

ний, происходящих под его влиянием в организме. Первопричиной их служит физико-химическое взаимодействие молекул лекарства с молекулами живых клеток – так называемая первичнаяфармакологическаяреакция.Возможностьтакоговзаимодей­ ствия зависит от двух обстоятельств: статической вероятности соударений (сближений) молекул лекарственного вещества с ма-

23

кромолекулами циторецепторов и свойств атомных группировок молекулы вещества и циторецепторов, которые обеспечивают образование определенного типа связи между этими молекулами (В. В. Закусов и соавт., 1978). Молекулярные структуры биологических систем, с которыми специфически взаимодействуют химические агенты, носят название рецепторов. В качестве фармакологических рецепторов клеток могут выступать ферменты, структурные белки, ядерные нуклеиновые кислоты, полисахариды и другие полимеры. В соответствии с преимущественной избирательностью взаимодействия лекарств выделены α- и β-адренорецепторы, дофаминэргические рецепторы, гистаминовые рецепторы, гормональные рецепторы, холинорецепторы, серотониновые рецепторы и др. Известны также лекарственные вещества, фармакологические эффекты которых не обусловлены взаимодействием с рецепторами, а являются следствием их особых физических или химических свойств (осмотические диуретики, хелатные соединения и др.).

Действие лекарственных средств на организм прежде всего зависит от их химического строения и физико-химических свойств. Наибольшее значение имеют последовательность атомов в молекуле лекарства, растворимость его в воде и липидах, расположение ионизирующих групп, конформация, наличие в структуре определенных химических элементов и т. д. На скорость развития, выраженность и продолжительность фармакологического эффекта влияют доза или концентрация лекарственного вещества. Графически зависимость между дозой лекарств и их эффектом может выражаться (В. В. Закусов и соавт., 1978) прямой гиперболой и S-образной кривой (рис. 9).

Некоторые различия в действии лекарственных средств детерминированы полом. В фармакологических эффектах лекарств имеет значение возраст (В. И. Западнюк и соавт., 1984). Фармакологический эффект их зависит также от функционального состояния организмаиотдельныхорганов,характерапатологическогопроцесса.

Действие одного и того же лекарственного вещества, повторно вводимого в организм, может количественно и качественно изменяться. Среди явлений, которые наблюдаются при повтор-

24

Глава 2

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ МЕТОДА ЛЕКАРСТВЕННОГО ЭЛЕКТРОФОРЕЗА

Развитие лекарственного электрофореза, как и других электротерапевтических методов, теснейшим образом связано с достижениями в области электричества. После того, как Герике

в1670 г. создал первую машину для получения статического электричества, ряд исследователей (V. Pivati, 1745; G. Nollet, 1745) пытались вводить лекарственные вещества в кожу человека с помощью статического электричества, но не рискнули использовать этот способ с лечебной целью. И это было правильным решением, ибо электрической энергии, доставляемой статической машиной, совершенно недостаточно для введения терапевтически значимой дозы лекарственного вещества.

Создание гальванического элемента А. Вольта (1800) дало

вруки врачей и исследователей источник электричества с достаточным для электрофореза лекарств количеством энергии. Первая попытка применения гальванического тока для введения лекарственных веществ в организм была сделана F. Rossi в 1802 г., т. е. через 2 года после изобретения гальванического элемента. Этот год справедливо считается датой рождения метода лекарственного электрофореза. Росси пытался вводить ртуть в организм человека через кожу, предварительно лишенную эпидермиса. В дальнейшем эта методика электрофореза была оставлена. Уместно подчеркнуть, что первые попытки введения лекарст­ венных веществ гальваническим током базировались на неверных представлениях о перемещении частиц в электрическом поле. Исследователи того времени считали, что движение лекарственных веществ соответствует направлению тока, и поэтому все лекарственные вещества помещались на катод (катафорез).

26

Через 30 лет М. Fabre-Palaprat (1833) апробировал электрофорез

вклинике, исследовав введение гальваническим током хинина при лечении больных болотной лихорадкой. В 1846 г. A. Ruten­ beck и A. Kleinke, а также W. Hassenstein применили электрофо-

рез йода при лечении ряда кожных заболеваний. F. Richardson (1859) сообщает о хорошем анестезирующем действии электрофореза морфина и настойки аконита, a F. Wagner (1886) для местной анестезии применяет кокаин-электрофорез. На результаты этих исследований несомненное влияние оказали работы М. Фарадея, в которых были сформулированы основные законы электролиза и введены необходимые научные термины (электролиз, катион, анион и др.), использующиеся и сегодня.

После работ М. Фарадея проблема введения лекарственных веществ в организм с помощью постоянного тока выходит из области случайных попыток и наблюдений и получает научное обоснование.

В40-х годах XIX в. Ф. Белявский ввел гальванотерапию

влечебную практику в России. Г. И. Захарьин широко пропагандировал в клиниках Московского университета применение различных видов электротерапии. К этому периоду относятся и пер­ вые попытки доказательства возможности введения лекарственных веществ в организм с помощью постоянного тока (A. Bruns, 1873; W. Erb, 1873; F. Munk, 1873).

Новый этап в развитии лекарственного электрофореза начинается после опубликования в 1887 г. Свантом Аррениусом теории электролитической диссоциации. Теория С. Аррениуса позволила глубже понять физико-химические основы введения лекарственных веществ с помощью постоянного тока, положила начало широкому исследованию метода. М. Weiss (1892) и F. La­ batut (1897) гистологическими методами доказали проникновение в мертвую кожу химических веществ при электрофорезе. С. М. Шацкий (1901) экспериментально установил возможность переноса ионов в растительных тканях и стал сознательно использовать электрофорез лекарств с лечебными целями. Опыт С. М. Шацкого сводится к следующему: две картофелины соединяются между собой, как это показано на рис. 10, кресто-

27

образной трубкой, снабженной краном. Пропуская через эту систему электрический ток при одновременном протекании жидкости в вертикальной трубке, можно обнаружить в сосуде, собирающем жидкость, при-

сутствие йода. Если закрыть кран и тем самым прекратить протекание жидкости в вертикальной трубке, то посинение картофелины вблизи анода наступит значительно раньше и будет выражено сильнее. Этот опыт показывает, что лекарственное вещество, вводимое постоянным током, поступая в кровеносные и лимфатические сосуды, может быть перенесено в отдаленные участки тела. Однако не подлежит сомнению, что наибольшая концентрация введенного постоянным током лекарственного вещества будет на месте его электрофореза. В дальнейшем многие исследователи из разных стран подтвердили в опытах на животных то, что раньше установил С. М. Шацкий, экспериментируя

склубнем картофеля.

A. Ensch (1903) наблюдал проникновение ионов йода через кожу лягушки при электрофорезе (рис. 11). Если живую лягушку включить в сеть постоянного тока, то при пропускании

тока ионы йода будут входить в тело животного с отрицательного полюса. Как показано на рисунке, передние лапки лягуш-

28

тельствует о присутствии здесь йода, перенесенного из катодного сосуда с KJ, и взаимодействии его с крахмалом.

Сравнительно быстрое появление ионов йода на картофелине в опытах Энша можно объяснить попаданием вводимых током ионов в кровь и передвижением их по кровеносному руслу и выведением их из кровотока в области анода.

Заметное влияние на развитие метода оказали исследования французского ученого Стефана Ледюка (S. Leduc, 1905–1908). Им был проведен ряд интересных опытов со стрихнином и цианистым калием, ставших теперь классическими и наглядно продемонстрировавшими преимущества лекарственного электрофореза. Опыты С. Ледюка заключались в следующем (рис. 12). Двум кроликам на выбритые спинки накладывались по 2 электрода с гидрофильными прокладками, из которых одна смочена раствором хлорида натрия, а другая – раствором сернокислого стрихнина. Кролики включаются в цепь постоянного тока последовательно и таким образом, чтобы электрод с гидрофильной прокладкой, смоченной стрихнином, у первого кролика был соединен с анодом, а гидрофильная прокладка со стрихнином у второго кролика была соединена с катодом источника тока. Через 30 мин после включения постоянного тока кролик, на котором прослойка, смоченная стрихнином, была соединена с положительным полюсом, погибает при явлении стрихнинового отравления. Кролик, у которого прослойка, смоченная стрихнином, была соединена с катодом, остается невредимым. Если теперь изменить направление тока, в результате чего прослойка, смоченная раствором стрихнина, окажется соединенной с ано-

Рис. 12. Схема опыта С. Ледюка

29