- •Глава1.
- •Частьii.Собственныеисследования
- •Глава2. Материалыиметоды…………………………………………502.1.Общаяхарактеристикабольных……………………………………………50
- •Глава3.Результатыисследования………………………………...74
- •Глава4.Обсуждениеполученныхрезультатов…………. 221
- •Списоксокращений
- •Введение Актуальностьпроблемы
- •Научнаяновизнаисследования
- •Практическаязначимость
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Внедрениерезультатов работывпрактическоездравоохранение
- •Апробацияработы
- •ГлаваI обзорлитературы
- •ЭтиологияипатогенезИап
- •Классификация,клиническиеособенности иап
- •Пузырчаткавульгарная(Pemphigusvulgaris)
- •Пузырчаткалистовидная(эксфолиативная) /Pemphigusfoliaceus/
- •Паранеопластическаяпузырчатка(Paraneoplasticpemphigus)
- •1.5.1Общиепредставленияомолекулярной фармакологииСгк
- •СтроениеГр:
- •ИзоформыГр:
- •ЛечениебольныхИап
- •АдьювантнаятерапиябольныхИап
- •Азатиоприн
- •ЦиклоспоринA
- •Метотрексат
- •МофетилМикофенолат
- •Циклофосфамид
- •Никотинамидитетрациклин
- •Соли золота
- •Внутривенный иммуноглобулин
- •Пиридостигминабромид
- •Стероиднаярезистентность
- •Механизмы стероидной резистентности на рецепторномуровне
- •Механизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровне
- •ЧастьIi.Собственныеисследования
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Общаяхарактеристикабольных
- •Характеристика больных иап, находившихся поднепосредственнымнаблюдением
- •ИзучениекатамнестическихданныхбольныхИап
- •2.1.3. Изучение клинических данных больных для определениямолекулярныхмеханизмовстероиднойрезистентности
- •МужчиныЖенщины
- •В%соотношении
- •Оборудование
- •Изучениехарактерасвязываниясмембраннымирецепторамипо
- •Исследование связывания меченого сгк внутриклеточными
- •Полимеразно-цепнаяреакцияврежимереальноговремени
- •Описаниеметода:
- •Исследование молекулярных механизмов стероиднойрезистентности напострецепторномуровне
- •Реактивы
- •Оборудование
- •Приготовлениереактивов
- •Полимеразно-цепнаяреакция
- •Определениефакторанекрозаопухолиα (tnf-α)
- •Радиоизотопныйметод
- •Постановкарадиоизотопногометода
- •Жидкостнаясцинтилляционнаярадиометрия
- •Статистическаяобработкарезультатовисследования
- •Глава3.Результатыисследования
- •Ретроспективный анализисторийболезнибольныхИап
- •Общая характеристикаклиническихданныхбольныхИап
- •Количествобольныхв%соотношении
- •% Отр. 52 Положит. 48 46
- •КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
- •Нетадювантнойтерапии
- •Такимобразом:
- •3.1.2. ХарактеристикастероидчувствительныхбольныхИап
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 60%
- •КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
- •% Отр. 58 Положит. 42 0
- •КоличествоСр(-)больных иаПв%соотношении 80%
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 100%
- •Такимобразом:
- •3.1.3.ХарактеристикастероидрезистентныхбольныхИап
- •%Соотношении
- •В%соотношении
- •Онкология
- •Такимобразом:
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении 60%
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении 100%
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 80%
- •Такимобразом:
- •Молекулярныемеханизмыстероиднойрезистентностинарецепторномуровнеубольныхистиннойакантолитическойпузырчаткой
- •ИзучениеуровняэкспрессиимРнКα-иβ-изоформглюкокортикоидныхрецепторовустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИап
- •Бетарецептор альфарецептор
- •3.2.2АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениинауровнеα-иβ-изоформглюкокортикоидныхрецепторов
- •3.2.3.Изучениеколичествамембранныхивнутриклеточныхрецепторовустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольных
- •10*3/Клетку
- •10*3/Клетку
- •3.2.4АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениимембранныхивнутриклеточныхрецепторов
- •МолекулярныемеханизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровнеубольныхИап
- •ИзучениевключениямеченогоуридинавРнКлимфоцитовпериферическойкровиустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИап
- •Количествовключенногоуридинав
- •Значимыйпоказатель
- •АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениивключения ³н-уридина
- •3.4.РазработкалечениябольныхИаПазатиоприномпристероиднойрезистентности
- •3.4.1Клиническиеданныеприпримененииазатиоприна
- •MaxдозаСгк
- •2 Раза
- •ДинамикакожныхвысыпанийубольныхИаПприлеченииазатиоприномвсочетаниисСгк
- •Осложнения,возникшиеустероидрезистентныхбольныхИаПприлеченииазатиоприномвсочетаниисСгк
- •ИзучениеэкспрессиигенаNf-kBустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИаПиеединамикинафонетерапииазатиоприном
- •ЭкспрессиягенаNFkB относительногеновэкспрессииGapdhв% 90
- •Интервалзначений
- •ЭкспрессиягенаNFkB относительногеновэкспрессии
- •Интервалзначений
- •ЭкспрессиягенаNf-kBотносительно экспрессиигеновGapdhв% 90
- •АнализклиническихданныхстероидрезистентныхбольныхИап приизмененииэкспрессиигенаNf-kBнафонетерапииазатиоприном
- •Определениефакторанекрозаопухолиα(tnf-α)убольныхИап
- •Клиническиепримеры больныхИап
- •Патологоанатомический диагноз.Комбинированноеосновноезаболевание.
- •Проведены обследования:
- •60 Преднизолона
- •Преднизолон Метипред
- •Длительностьприемапрепарата
- •Былпроведенонкопоиск:
- •Заключительный клинический диагноз:
- •Глава4.Обсуждение полученных результатов
- •Практическиерекомендации
- •Библиография
КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 80%
80%70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
80%
65%
20%
35%
СР(-)СР(+)
ДозаСГК>80мг/сут ДозаСГК<80мг/сут
Рисунок 68. Сравнительная характеристика СР(+) и СР(-) больных помаксимальнойначальнойдозеСГК.
ПрисравнительнойхарактеристикеСР(+) иСР(-)больныхпоадьювантнойтерапиивпервыйгодлечениябыловыявлено,чтоСР(-)больнымв2разачащененазначаласьадьювантнаятерапия(p<0,001).АЗАв3разачащеприменялиСР(+)больныепосравнениюсоСР(-)(31%и9%соответственно)(p<0,001).ЦиклAтакжестатистическизначимочащеназначалсяСР(+)больным(p<0,05).СравнительнаяхарактеристикаСР(+)иСР(-)больныхполечениюМет,плазмаферезом,озонотерапиейитимодепрессиномневыявиластатистическизначимыхразличий:несколько
чащеСР(+)больнымназначалсяМетпосравнениюсоСР(-)(6%и1%соответственно)(рисунок69).
90%
КоличествобольныхИАПв%
соотношении
80%70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
СР(+) СР(-)
|
ЦиклоспоринА |
|
Плазмаферез |
||
Метотрексат |
||
Озон+Тимодепрессин |
||
|
|
Нетадьювантнойтерапии |
Азаиоприн
Рисунок 69. Сравнительная характеристика СР(+) и СР(-) больных поадьювантнойтерапиивпервыйгодлечения.
ПрисравнительнойхарактеристикеСР(+) иСР(-)больныхпоразвитиюпозднихобостренийследуетотметить,чтопоздниеобостренияуСР(+)больныхвозникалив3разачащепосравнениюсоСР(-)(p<0,001).Ежегодныеобострениятакжев16разчащеразвивалисьуСР(+)больных(p<0,0001).Поздниеобостренияна2/3годуИАПв3разачащевозникалиуСР(+)больныхпосравнениюсоСР(-)(p<0,05).На4/5годуичерез5летотначалазаболеванияпоздниеобостренияразвивалисьчащеуСР(-)больныхИАП(рисунок70).
Ежегодные обострения
>5лет4/5год2/3год
СР(-)СР(+)
Нетобострений
0% 20% 40% 60% 80%
КоличествоСР(+)больныхИАПв%соотношении
Рисунок70.СравнительнаяхарактеристикаСР(+)иСР(-)больныхпоразвитиюпозднихобострений.
НаоснованиианамнестическихданныхбылпроведенсравнительныйанализСР(+)иСР(-)больныхИАПпофакторам,провоцирующихразвитиепозднихобострений.
80%
КоличествобольныхИАПв%соотношении
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
СР(+) СР(-)
НетобостренияБыстрое снижениеСГКСтресс
ИнсоляцияОнкологияНевыяснена
Лечение чесоткиСтафилококковыйанатоксинОтказоттерапииСГКПрофвредности
НошениеплотногокорсетаАденовируснаяинфекция
Рисунок71.СравнительнаяхарактеристикаСР(+)иСР(-)больныхИАПпофакторам,провоцирующихразвитиепозднихобострений.
ПрисравнительнойхарактеристикеСР(+)иСР(-)больныхИАПпофакторам,провоцирующихразвитиепозднихобострений,следуетотметить,чтопозднихобостренийу77%СР(-)больныхИАПненаблюдалось,втовремякакпрактическиувсехСР(+)больных(уоднойСР(+)больнойнафонеадьювантнойтерапиипозднихобостренийнебыло)отмечалисьпоздниеобострения(p<0,0001).ВкачестветриггерныхфакторовпозднихобостренийбыстроеснижениеСГКнаблюдалосьтолькоу24(52%)СР(+)больных,(p<0,0001).Синсоляциейпоздниеобостренияв4разачащесвязывалиСР(+)больные(p<0,05).ОнкологияявляласьтриггернымфакторомразвитияпозднихобостренийтолькоуСР(+)больных(p<0,05).Насвязьвозникновенияпозднихобостренийсострессомв2,5разачащеуказывалиСР(+)больные(p<0,05).Некоторыебольныенемоглиуказатьпричину
возникновенияпозднихобострений(шестьСР(-)пациентовидвое-СР(+).Статистическизначимыхразличийненаблюдалосьпотакимтриггернымфакторамкакаденовируснаяинфекция,ношениеплотногокорсета,профессиональныевредности,обработкабензилбензоатомкожныхпокрововпоповодучесотки,курсстафилококковогоанатоксинаиотказотсистемнойтерапииСГК(рисунок71).
КоличествоСР(+)больныхИАПв%
соотношении
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
<15мг
15-29мг
30-44мг
45-59мг
60-74мг
≥75мг
Нетобострений
0%
СР(+) СР(-)
Рисунок72.СравнительнаяхарактеристикаСР(+)иСР(-)больныхИАП подозамСГКприпозднихобострениях.
Поздниеобостренияв2,5разачащеразвивалисьуСР(+)больныхприсуточнойдозеСГКменее15мгпосравнениюсоСР(-)пациентами(70%и22%соответственно).ПрипозднихобостренияхсуточнуюдозуСГК15-29мги30-44мгприменялитолькоСР(+)больные;дозуСГКболее75мг/сутСР(+) иСР(-)больныеИАПполучалиодинаковочасто(рисунок72).
ПриразвитиипозднихобостренийбольнымИАПдополнительнокСГКназначалидипроспан.
КоличествоСР(+)больныхИАПв
%соотношении
100%90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
80%
20%
96%
4%
Дипроспан(нет)Дипроспан(есть)
СР(+) СР(-)
Рисунок73.СравнительнаяхарактеристикаСР(+)иСР(-)больныхпоназначениюдипроспана.
ПрисравнительнойхарактеристикеСР(+) иСР(-)больныхпоназначениюдипроспанаследуетотметить,чтоСР(+)больныев4разачащеприменялидипроспанпосравнениюсоСР(-)(11(20%)и3(4%)соответственно(p<0,02)(рисунок73).
Изрисунка74следует,чтоприразвитиипозднихобостренийбольнымИАПвкачествеадьювантнойтерапиичащеназначалсяАЗА,29(24%)больнымиз123.
КоличествоСР(+)больныхв%
соотношении
90%80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
67%
33%
84%
16%
Азатиоприн(нет)Азатиоприн(есть)
СР(+) СР(-)
Рисунок 74. Сравнительная характеристика СР(+) и СР(-) больных поприменениюазатиоприна.
ПрисравнительнойхарактеристикеСР(+) иСР(-)больныхпоприменениюАЗА,следуетотметить,чтоСР(+)больныеИАПв2разачащеприпозднихобостренияхприменялиазатиоприн(p<0,001)(рисунок74).
СтатистическизначимыхразличийпоназначениюЦиклA,Мет,тимодепрессина,плазмаферезаиозонотерапииприпозднихобостренияхуСР(+) иСР(-)больныхИАПвыявленонебыло.