Глава4.Обсуждениеполученныхрезультатов…………. 221

Выводы………………………………………………………………………….239Практическиерекомендации…………………………………………………..241Библиография……………………………………………………. 242

АЗА–азатиоприн

Списоксокращений

АкК-акантолитическиеклеткиАО-аминокислотныйостаток

БАВ–биологическиактивныевеществаВегП-вегетирующаяпузырчатка

ВП-вульгарнаяпузырчатка

ВР–внутриклеточныерецепторыГР-глюкокортикоидныйрецептор

ГЧЭ-гормончувствительныеэлементыДсг1–десмоглеин1

Дсг3–десмоглеин3

ИАП–истиннаяакантолитическаяпузырчаткаИВЛ-искусственнаявентилляциялегких

ИЛ-1β-интерлейкин1-бета

ИФА-иммуноферментныйанализКТ-компьютернаятомография

КФА (Y397/925)-фосфорилированнаякиназа фокальнойадгезииЛП-листовиднаяпузырчатка

МП–метилпреднизолонМет–метотрексат

ММ-Мофетил Микофенолат

мРНК–матричнаярибонуклеиноваякислотанГЧЭ-негативныеГЧЭ

непрямаяРИФ–реакциянепрямойиммунофлюоресценцииОИТ–отделениеинтенсивнойтерапии

ОНМК–остраянедостаточность мозговогокровообращенияПНП–паранеопластическаяпузырчатка

прямаяРИФ-реакцияпрямойиммунофлюоресценцииПТИ-протромбиновыйиндекс

ПЦР–полимеразно-цепнаяреакцияСЗП–свежаязамороженнаяплазма

СГК –системныеглюкокортикостероидыСП-себорейнаяпузырчатка

СР-стероиднаярезистентностьЦиклА–ЦиклоспоринA

ЦФ–циклофосфамид

цАМФ-циклическийаденозинмонофосфатцГМФ-циклическийгуанозинмонофосфатЭГДС-эзофаго-гастродуоденоскопия

АP-1-активаторпротеина-1

ARE-bindingproteins-белки, связывающиенуклеотидыаденинаиурацилаARE(AU-richelements)–последовательностьРНК,богатаянуклеотидами

аденинаиурацила

CBP-связывающийбелок

GRE-регуляторныерайоныгенов

HPRT-гипоксантингуанинфосфорибозил трансферазаIL1–интерлейкин1

IP3-инозитолтрифосфат

JNK-c-JunN-терминальнаякиназаn–нуклеотид

NF-kB–ядерныйтранскрипционныйфакторкаппа-ВMAP-киназа–митогенактивированнаяпротеинкиназаMNC-мононуклеарныеклетки

6–MMP-6–метилмеркаптопурин6–MP-6 -меркаптопурин

p38MAPK–p38митоген-активированнаяпротеинкиназаTFIIB–фактортраскрипцииIIB

TNFα-факторнекроза опухолиальфаTPMT-тиопуринметилтрансфераза

Treg-супрессорные(регуляторные)лимфоцитыSRC-Ко-активаторстероидныхрецепторов

XO–ксантиноксидаза

Введение Актуальностьпроблемы

Внастоящеевремянаоснованииклинических,патоморфологических,иммуногистохимическихданныхвыделяютследующиеосновныеклиническиеформыистиннойакантолитическойпузырчатки(ИАП):вульгарная,малыйвариант–вегетирующая;листовидная,малыеварианты–эритематозныйпемфигусигерпетиформныйпемфигус,паранеопластическая[56,86,145].Вотдельнуюгруппувыделеныредкиеиатипичныеклиническиевариантыпузырчатки(IgAпемфигус,нейтрофильныйIgAдерматоз,лекарственно-индуцированныйпемфигусидр.)[11,91,103,108,

170, 211].Заболеваемостьвульгарнойпузырчаткойсоставляетвцелом0,5-3,2случаяна100000населения[175].Мужчиныиженщиныболеютодинаковочасто[39].Какправило,ИАПнаблюдаетсяулицввозрасте50-60лет,удетейразвиваетсяредко[199, 203,253].

ЭтиологияипатогенезИАПсвязанысаутоиммунныминарушениями.КаждаяизформИАПимеетсвоиклиническиечерты,которыезависятотихиммунныхособенностей.ПривсехформахИАПобразуютсяантителаиликдесмоглеину3(Дсг3),иликдесмоглеину1(Дсг1)[49,51,130,134,230].УровеньакантолизаприразличныхформахИАПобъясняетсярасположениемДсг3иДсг1вэпидермисекожииэпителиислизистойоболочкиполостирта[49, 81, 146].

ИсходИАПв«достероиднуюэру»до1950годабылфатальным,погибалопочти75%больных[36].ВнастоящеевремяприлеченииИАПнесуществуетпротивопоказанийдляназначениясистемныхглюкокортикостероидов(СГК)[6,27].СогласнолитературнымданнымучастибольныхприадекватнойдозеСГКненаблюдаетсявыраженногоположительноготерапевтическогоэффекта.Внаучнойлитературепоявилосьпонятие«стероидрезистентнаяпузырчатка» [34].

ОтмечаетсяучащениеслучаеврезистентностиктерапииСГК[59].СогласноданнымлитературыприменяютсякомбинацииСГКсразличными

цитостатикамиииммуносупрессорами.Какправило,дополнительнаяиммуносупрессивнаятерапияноситкурсовойхарактер.Приэтомпроводятлечениебольныхпузырчаткойдополнительнымикурсамиметотрексата,циклоспоринаА,мофетилмикофенолатаиритуксимаба[58,70,87,133,174,

179,196,208,226].СогласноЕвропейскомуруководствуполечениюдерматологическихболезней,2009г.,лечениевульгарнойпузырчаткиследуетначинатьсразускомбинациибольшихдозСГКиазатиоприна(АЗА),снижениеСГКиАЗАсогласнопредложеннойсхемепроводятвтечение2-хлет.ВРоссииразработанасхемаснижениясреднихималыхдозСГК,приэтомустероидрезистентныхбольныхтакжеприменяетсяАЗА,однако,клиническиекритерииидлительностьприемаопределенныхдозАЗАнеразработаны[27,37].

ДуханинА.С.идр.,2005,выявили,чтоубольныхИАПсостероиднойрезистентостью(СР)наблюдаетсяизменениебиохимическойреактивностивсистемевторичныхмессенджеровкспецифическимэффектамСГКкакна

2+

уровнеплазматическоймембраны(проницаемостьдляионовСa

),такина

уровнегенома(регуляцияобразованияIРз).ИсследованиеэтихпоказателейпозволяетпрогнозироватьклиническуюэффективностьСГКисвоевременноназначатьдополнительнуютерапиюиммуносупрессорамиилицитостатиками[34].

Такимобразом,прилеченииИАПнеобходимпоископтимальнойсхемыпримененияисниженияАЗАвкомбинациисранееразработаннойсхемойлеченияСГК.

Цельисследования-разработкакомплексноголечениясистемнымиглюкокортикостероидамииазатиоприномбольныхистиннойакантолитическойпузырчаткойсостероиднойрезистентностьюнаоснованииизученияеемолекулярныхмеханизмов.

Всоответствиисуказаннойцельюисследования,былиопределеныследующиезадачи:

1. ПровестиретроспективныйанализисторийболезнибольныхИАПклиникикожныхивенерическихболезнейим.В.А.Рахмановазапоследние16лет.

2. Определитьсоотношениеα–иβ–изоформглюкокортикоидныхрецепторовубольныхрезистентныхксистемнымглюкокортикостероидам,атакжеколичествомембранныхрецепторов.

3. Исследоватьвлияниепреднизолонанавключение³Н–уридинавмРНКлимфоцитов.

4. ОпределитьдинамикувнутриклеточногосодержанияядерногофакторатранскрипцииNF-κBипровоспалительногоцитокинаTNF-α припроведениикомплекснойтерапииазатиоприномисистемнымиглюкокортикостероидами.

5. Изучитьдинамикуклиническихпоказателейвпроцессекомплекснойтерапииазатиоприномисистемнымиглюкокортикостероидамипристероидрезистентнойпузырчатке.