3 курс / Фармакология / Фармакология_Чабанова_В_С_2022

Изменение действия ЛС при повторных введениях

При длительном применении ЛС его действие может ­ослабляться или усиливаться. Снижение фармакологической эффективности ЛС при повторных приемах обозначают как

привыкание (толерантность) (от лат. tolerantia – терпение), а быстрое привыкание (до одних суток) – тахифилаксия (эфед­ рин). Она может быть связана с истощением запасов медиаторов, уменьшением количества рецепторов или снижением их чувствительности. Чтобы получить прежний эффект, необходимо увеличить дозу. Привыкание характерно для многих ЛС – нейролептиков, слабительных, анальгетиков и др. Необходимо делать перерывы в лечении или менять ЛС.

Разновидностью привыкания является лекарственная зависимость (пристрастие). Лекарственная зависимость – состояние, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать ЛС, для того чтобы избежать дискомфорта, возникающего без его приема. При каждом приеме требуется повышение дозы ЛС, для того чтобы вызвать эффект такой же интенсивности, что и ранее при приеме меньшей дозы. Чаще всего она развивается к веществам, действующим на ЦНС и вызывающим состояние эйфории: безотчетное благополучие, повышение настроения, приятные ощущения (наркотические анальгетики, транквилизаторы, снотворные и некоторые другие ЛС) и характеризуется непреодолимым стремлением к повторному приему ЛС. При прекращении приема таких веществ возникает абстинентный синдром (от лат. abstinentia – воздержание) или явление лишения, проявляющиеся тошнотой, рвотой, болями, судорогами, тремором и др. Болезненное пристрастие (наркомания, алкоголизм, курение) – социальная и медицинская проблема.

Кумуляция (от лат. сumulacio – увеличение, скопление) – усиление действия при повторном введении ЛС. Она связана с накоплением лекарственного вещества в организме и усилением ответной реакции. Связано это с тем, что некоторые вещества (например, сердечные гликозиды) медленно инактивируются в печени и медленно выводятся (материальная кумуляция). Учитывая это, проводят курсовое лечение, постепенно снижая дозу. При хроническом алкоголизме наблюдается функциональ­ ная кумуляция, когда накапливается эффект, а не вещество.

30

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Синдром отмены – реакция организма, возникающая при прекращении или снижении приема ЛС и проявляющаяся ухудшением состояния пациента (развитием симптомов или состояний, на устранение которых было направлено действие препарата, а порой и возникновением качественно новых симптомов).

Комбинированное действие ЛС

Для профилактики и лечения заболеваний ЛС назначаются в различных сочетаниях, причем пациент может получить одновременно или последовательно несколько ЛС.

Обычно комбинацию ЛС составляют с целью получения более выраженного фармакологического эффекта одного или каждого из компонентов. При рациональном сочетании удается уменьшить дозы действующих лекарственных веществ, в результате чего нежелательные реакции уменьшаются или не проявляются.

Лекарственные средства комбинируют также с целью устранения нежелательных реакций. Например, для предупреждения нейротоксического действия изониазида дополнительно назначают витамин В6; для предупреждения кандидозов при лечении антибиотиками широкого спектра действия – ниста­ тин; для предупреждения гипокалиеми при лечении салуретиками – калия хлорид.

Вместе с тем ЛС могут назначаться одновременно для лечения различных заболеваний, но действовать при этом в одном или противоположном направлении на клетки, ткани и органы. Поэтому одновременное назначение нескольких ЛС вызывает фармакологический эффект, отличающийся от фармакологического эффекта при применении каждого из них в отдельности. Основным итогом комбинированного применения лекарственных веществ является количественное изменение их эффектов – увеличение или снижение. При этом могут возникать два явления: синергизм и антагонизм.

Синергизм (от греч. syn – вместе, erg – работа) – однонаправленное действие двух или нескольких лекарственных веществ, при котором наблюдается более выраженный фармакологический эффект, чем у каждого в отдельности.

Если лекарственные вещества действуют на одни и те же структурно-функциональные элементы клеток и тканей, то такой синергизм называется прямым. Если лекарственные

31

вещества­ действуют на разные структурно-функциональные элементы, то такой синергизм называется косвенным.

Синергизм лекарственных веществ проявляется в двух формах: суммировании и потенцировании эффектов.

Суммирование – форма синергизма, при которой общий фармакологический эффект равен сумме эффектов отдельных компонентов комбинации лекарственных веществ (1 + 1 = 2). Суммирование наблюдается при введении в организм лекарственных веществ, влияющих на одни и те же элементы (рецепторы, клетки и др.). Например, суммируется сокращение гладкой мускулатуры сосудов и повышение артериального давления (АД) под действием комбинации норэпинефрина и фенилэфрина, которые возбуждают α-адренорецепторы периферических сосудов; суммируются эффекты ингаляционных наркозных средств, оказывающих тормозное действие на нервные клетки.

Потенцирование – форма синергизма, при которой общий фармакологический эффект превышает (иногда значительно) сумму эффектов отдельных компонентов комбинации лекарственных веществ (1 + 1 = 3). Потенцирование возникает при введении в организм лекарственных веществ, действующих в одном направлении на разные элементы. Например, нейролептик аминазин потенцирует действие средств для наркоза. В этом случае торможение различных отделов ЦНС приводит к значительному увеличению действия.

Явление синергизма часто используется в медицинской практике, так как позволяет получить желаемый фармакологический эффект при назначении нескольких ЛС, дозы которых меньше стандартных. При этом риск появления нежелательных реакций уменьшается.

Антагонизм (от греч. anti – против, agon – борьба) – уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного ЛС другим.

Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций ЛС.

Различают следующие виды антагонизма.

Прямой функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, функциональными антагонистами являются стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов, стимуляторы и блокаторы М-холинорецепторов.

32

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом их действие реализуется по разным механизмам.

Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия лекарственных веществ – адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы. Например: адсорбция лекарственных веществ и токсинов на поверхности активированного угля. Физический антагонизм применяется при отравлении токсинами, попавшими в ЖКТ.

Химический антагонизм наступает при химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или неактивные комплексы. Химически действующие антагонисты называют антидотами. Они способны при внутривенном введении инактивировать токсины, попавшие в кровь. Действие друг друга нейтрализуют кислоты и щелочи.

При назначении одного или нескольких ЛС нужно убедиться в отсутствии между ними антагонистического действия, что исключает их одновременное применение.

Контрольные вопросы и задания

1. Что изучает фармакокинетика?

2. Какие пути введения ЛС относятся к парентеральным? 3. Перечислите пути введения ЛС в организм. Назовите

особенности введения ЛС под кожу, в мышцу, в вену. 4. Каково значение путей введения для скорости и характера

действия ЛС?

5. Что такое биодоступность ЛС и каково ее значение? 6. От чего зависит распределение ЛС в организме?

7. Что такое метаболизм лекарственного вещества, каково его значение? Что такое пролекарство? Как изменится действие активных ЛС и пролекарств при заболеваниях печени?

8. Укажите основные способы экскреции ЛС из организма в зависимости от свойств веществ.

9. Что изучает фармакодинамика? Что такое фармакологические эффекты?

10. Дайте краткую характеристику механизмов действия ЛС.

33

11. Охарактеризуйте виды действия лекарственных веществ: местное, резорбтивное, главное, нежелательное, прямое, косвенное, рефлекторное.

12. Дайте определение тератогенного, эмбриотоксического, фетотоксического действия ЛС при беременности.

13. Что такое терапевтическая широта действия ЛС? 14. Чем отличается нежелательное действие ЛС от токси-

ческого?

15. Чем отличается привыкание организма к ЛС от лекарственной зависимости?

16. Что такое кумуляция и чем она опасна?

17. Какие существуют виды комбинированного действия ЛС и каково их значение?

Тесты для закрепления материала

Выберите правильный ответ.

1. Что включает понятие «фармакокинетика»?

а) всасывание лекарственных веществ; б) виды действия;

в) распределение лекарственных веществ в организме; г) превращения ЛС; д) фармакологические эффекты;

е) взаимодействие со специфическими рецепторами; ж) выведение ЛС.

2. Что включает понятие «фармакодинамика»?

а) распределение ЛС; б) всасывание лекарственных веществ;

в) фармакологические эффекты; г) метаболизм лекарственных веществ; д) виды действия; е) механизм действия.

3. Что характерно для введения лекарственных веществ через рот?

а) быстрое развитие эффекта; б) медленное развитие эффекта;

в) возможность попадания лекарственных веществ в общий кровоток, минуя печень;

г) зависимость всасывания лекарственных веществ в кровь от состояния ЖКТ.

34

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

РАЗДЕЛ II

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Глава 4. Средства,

влияющие на нервную систему

Нервная система состоит из двух отделов: центрального (головной и спинной мозг) и периферического.

В периферической нервной системе различают афферентную (чувствительную) и эфферентную (двигательную) части. Афферентные нервы передают в ЦНС информацию о состоянии внутренних органов и характере окружающей среды. В окончаниях афферентных нервов имеются специальные рецепторы, избирательно реагирующие на определенные раздражители, например на температуру – терморецепторы, на запах – обонятельные рецепторы, на вкус – вкусовые рецепторы и т.д.

По эфферентным нервным проводникам импульсы из ЦНС поступают к исполнительному органу и вызывают определенные изменения его деятельности.

Большая группа ЛС, действующих на нервную систему (нейротропные средства), делится на несколько подгрупп соответственно упомянутым анатомо-физиологическим особенностям нервной системы.

Средства, действующие в области афферентных (чувствительных) нервов

Лекарственные средства, влияющие на афферентную иннервацию, делятся на вещества угнетающего типа и стимулирующего типа.

Лекарственные средства угнетающего типа могут действовать следующим образом: а) снижать чувствительность окончаний афферентных нервов; б) предохранять окончания чувствительных нервов от воздействия раздражающих агентов; в) угнетать проведение возбуждения по афферентным нервным волокнам.

Лекарственные средства стимулирующего типа действия избирательно возбуждают окончания чувствительных нервов.

36

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Местноанестезирующие средства

К местноанестезирующим средствам, или местным анес­ тетикам, относятся ЛС, избирательно блокирующие процесс передачи возбуждения в афферентных нервах и их окончаниях. В мембранах нервных волокон имеются специфические Na+- каналы (рис. 8).

Местные анестетики проникают внутрь нервного волокна в форме липофильных оснований и вызывают блок Na+- каналов из-за соединений с рецептором. В результате блокируется возбудимость чувствительных окончаний и проведение импульсов по нервам и нервным стволам в месте непосредственного введения местных анестетиков. Вызывают утрату болевой чувствительности, а в высоких концентрациях – подавляют все виды чувствительности.

— а а а а

— а а а

Рис. 8. Влияние анестетиков на проведение возбуждения:

а – до применения анестетика (канал открыт для входа ионов Na+ в клетку, что приводит к деполяризации и возбуждению клетки); б – после применения анестетика (связываясь

смембраной, анестетик препятствует проникновению через нее ионов натрия и ее деполяризации; потенциал действия не возникает; проведение возбуждения блокировано)

37

Применяются местные анестетики для местного обезболивания (местной анестезии (от греч. aesthesis – боль и an – при- ставка-отрицание)), при хирургических вмешательствах и при проведении диагностических процедур (бронхоскопия и др.).

Виды анестезии. Поверхностная анестезия возникает при нанесении анестетиков на поверхность кожи, слизистых оболочек глаз, носа и др. Применяется в офтальмологии, ЛОР-практике, для интубации и др. Используются 1–2% растворы местных анестетиков.

Инфильтрационная анестезия – раствором анестетика невысокой концентрации 0,25–0,5% в большом количестве (до 500 мл и более) последовательно «пропитывают» кожу, мышцы, мягкие ткани, при этом анестетик блокирует нервные волокна и окончания чувствительных нервов. Применяется при операциях на внутренних органах.

Проводниковая анестезия – раствор анестетика в концентрации 1–2% вводят по ходу нерва, при этом теряется чувствительность в иннервируемой им области. Применяется в стоматологии, в хирургии для проведения небольших операций на конечностях (вскрытие панарициев и др.).

Спинномозговая анестезия является разновидностью проводниковой, когда раствор анестетика вводят в спинномозговой канал на уровне поясничного отдела спинного мозга. Наступает анестезия нижних конечностей и нижней половины туловища. Применяется при операциях на нижних конечностях и органах малого таза (например, проведение кесарева сечения) (рис. 9).

1

К а

3

2

Н

Н С а

Рис. 9. Виды местной анестезии:

1 – поверхностная; 2 – инфильтрационная; 3 – проводниковая; 4 – спинномозговая

38

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Местные анестетики являются основаниями и выпускаются в виде растворимых солей хлористоводородной кислоты. При введении в слабощелочную среду тканей (рН = 7,5) происходит гидролиз солей с освобождением оснований, т.е. молекул анестетика, которые и проявляют основной эффект. Если рН = = 5,0–6,0, то гидролиз соли местного анестетика не происходит. Этим объясняется слабый анестезирующий эффект в воспаленных тканях.

По химическому строению местные анестетики делятся на эфиры (прокаин, теракаин, бензокаин) и амиды ароматических кислот (лидокаин, артикаин, бупивакаин и др.).

Прокаин (новокаин) был синтезирован в 1905 г. Обладает относительно невысокой анестезирующей активностью и кратковременностью действия – 30–60 мин.

Преимуществом прокаина является низкая токсичность. Применяется главным образом для инфильтрационной (0,25– 0,5% растворы) и проводниковой (1–2% растворы) анестезии. Прокаин менее пригоден для поверхностной анестезии, так как плохо всасывается слизистыми оболочками. Входит в состав комплексного препарата «Меновазин», «Меновазан».

Нежелательные реакции: понижение артериального давления, головокружение, слабость, аллергические реакции. Противопоказания: индивидуальная непереносимость.

Тетракаин (дикаин) – сильное анестезирующее средство, значительно превосходящее по активности новокаин, но обладающее высокой токсичностью, в связи с чем имеет ограниченное применение, в основном для поверхностной анестезии. Входит в состав пастилок для рассасывания «Анти-ангин», «Ан­ гисептин». Выпускается в виде глазных капель для проведения кратковременных операций и манипуляций в офтальмологической практике.

Бензокаин (анестезин) является производным парааминобензойной кислоты, плохо растворим в воде. Поэтому применяется только для поверхностной анестезии в мазях, пастах, присыпках для анестезии кожи, в суппозиториях при геморрое, трещинах прямой кишки, а также энтерально в порошках, таблетках при болях в желудке. Анестезин входит в состав суппозиториев «Анестезол», «Релиф адванс», суспензии «Альмагель А», таблеток «Белластезин», «Беллалгин».

Лидокаин по анестезирующей активности превосходит но­ вокаин в 2–4 раза и действует длительнее – до 2–4 ч. Применяется при всех видах анестезии. Обладает также выраженным

39