3 курс / Фармакология / Фармакология_Чабанова_В_С_2022

Л а

П ЖКТ Л В ‡- • а„ … † •

Рис. 5. Всасывание, транспорт, распределение и выведение ЛС

Выделение ЛС может резко снижаться при заболеваниях почек и при недостаточности кровообращения. У детей и пожилых лиц эффективность почечного кровотока и скорость клубочковой фильтрации снижены, поэтому потенциально токсичные ЛС (особенно нефротоксичные) необходимо вводить в меньших дозах и c большими интервалами.

Многие липофильные (растворимые в жирах) лекарственные вещества и их метаболиты выводятся через печень в составе желчи, поступающей в кишечник. Выделившиеся в кишечник с желчью ЛС и их метаболиты могут выделиться с калом, всосаться обратно в кровь или подвергаться метаболизму ферментами желчи, кишечника. Повторно всасываясь в кишечнике в кровь, ЛС могут подвергаться кишечно-печеночной циркуляции (энтерогепатической кумуляции) – дигитоксин, фенитоин.

Лекарственные вещества могут выводиться через потовые и сальные железы (йод, бром, салицилаты). Летучие лекарственные вещества выделяются через легкие с выдыхаемым воздухом. Молочные железы выделяют с молоком различные

20

соединения (снотворные, спирт, антибиотики, сульфанил­ амиды), что следует учитывать при назначении ЛС кормящим женщинам.

Процесс освобождения организма от ЛС в результате инактивации и выведения обозначается термином элиминация (от лат. eliminare – изгонять).

Глава 3. Вопросы фармакодинамики

Фармакодинамика (от греч. рharmakon – лекарство, dinamis – cила) – раздел фармакологии, который изучает действие ЛС на организм. Здесь уместно привести различие между терминами действие и эффект. Сначала лекарственное вещество взаимодействует с мембранами клеток или другими ее компонентами. Это первичное взаимодействие, и обозначается оно термином действие. В результате первичного действия изменяется функция мембран клетки, клеточных ферментов и развивается эффект вещества (изменение работы сердца, устранение спазма бронхов, понижение или повышение артериального давления и т.д.).

Механизм действия ЛС

Лекарственные вещества, воздействуя на организм, вызывают изменения в деятельности определенных органов, тканей и систем (усиливают работу сердца, устраняют спазм бронхов, понижают или повышают артериальное давление и т.д.). Подобные изменения называются фармакологическими эффекта­ ми. Для каждого ЛС характерны определенные фармакологические эффекты. Совокупность эффектов ЛС характеризует

спектр его действия.

Все эффекты являются результатом взаимодействия ЛС с клетками и внутриклеточными образованиями тканей и органов или внеклеточными образованиями (например, ферментами). Под механизмом действия ЛС понимают характер взаимодействия его с клетками, обусловливающий специфические для данного вещества фармакологические эффекты.

Фармакологические эффекты большинства лекарственных веществ вызываются их действием на определенные биохимические субстраты, так называемые мишени.

К основным мишеням для лекарственных веществ относятся:

21

yyрецепторы; yyионные каналы; yyферменты;

yyтранспортные системы.

¾¾Чаще всего лекарственные вещества взаимодействуют со специфическими рецепторами клеточных мембран, через которые осуществляется регуляция деятельности органов и систем.

Чтобы иметь возможность пройти через липидную мембрану и попасть внутрь клетки, некоторые вещества должны взаимодействовать с заряженными группами белков на поверхности мембраны, образовать с ними ионные или водородные связи. Функция некоторых белков в составе клеточных мембран заключается как раз в том, чтобы переносить внутрь или наружу вещества, способные образовать с ними связи (рис. 6).

Рецепторы – это активные группировки макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют медиаторы или биологически активные вещества (БАВ). В качестве рецепторов могут выступать карбоксильные группы белка, аминогруппы, сульфгидрильные группы, остатки фосфорной кислоты. С рецепторными группами ЛС может связываться с помощью ионной, водородной, ван-дер-ваальсовых связей, а также ковалентных связей, последний вид связей наиболее прочный.

Лекарственные вещества, стимулирующие (возбуждающие) эти рецепторы и вызывающие такие эффекты, как и эндогенные вещества (медиаторы, гормоны и другие БАВ), получили название миметиков (от греч. mimesis – подражание), или

стимуляторов, или агонистов (от греч. agonistes – соперник, agon – борьба). Агонисты благодаря сходству с естественными медиаторами стимулируют рецепторы, но действуют более

П а а

Г

Б Г

Рис. 6. Структура клеточной мембраны

22

продолжительно в связи с их большей устойчивостью к разрушению.

Вещества, угнетающие (блокирующие) рецепторы и препятствующие действию эндогенных веществ, называются блока­ торами, или ингибиторами, или антагонистами. Антагонисты, занимая рецепторы, не вызывают их активацию и не позволяют естественному агонисту активировать рецепторы (рис. 7).

¾¾Во многих случаях действие ЛС связано с их влияниями на ферментные системы или отдельные ферменты, которые участвуют в синтезек БАВ или медиаторов.

¾¾Одной из мишеней для действия лекарственных веществ являются потенциалозависимые ионные каналы, которые избирательно проводят Na+, Ca2+, К+ и другие ионы через клеточную мембрану. Лекарственные вещества могут или блокировать ионные каналы и таким образом нарушать проникновение ­ионов по этим каналам через мембрану клетки, или активировать эти каналы, т.е. способствовать их открыванию и прохождению

Рис. 7. Принципы действия лекарственных веществ в области синапса

23

ионных токов. Многие лекарственные вещества, которые широко используются в медицинской практике, являются блокаторами ионных каналов.

Лекарственные средства могут действовать на транспортные системы (транспортные белки), которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток.

Ряд ЛС влияют на метаболические процессы внутри клетки, вступают в химическое взаимодействие с эндогенными веществами, а также проявляют другие механизмы действия, которые будут рассмотрены в соответствующих разделах частной фармакологии.

Действие ЛС может быть специфическим и неспецифическим. К ЛС, обладающим специфическим действием, относятся ЛС, действующие на определенные воспринимающие субстанции (рецепторы, каналы и др.) и вызывающие определенный фармакологический эффект. Ярким примером может служить действие ЛС, блокирующих или возбуждающих симпатическую или парасимпатическую нервную систему. К неспецифическим относятся вызываемые ЛС разнообразные эффекты, ни один из которых невозможно обозначить как основной фармакологический эффект. К таким ЛС относятся витамины, микроэлементы, адаптогены и др.

Селективность действия – это способность оказывать определенный желаемый эффект и не вызывать другие нежелательные реакции благодаря действию на отдельные типы или подтипы рецепторов, каналов, ферментов и др.

Фармакологическая активность – способность вещества или комбинации нескольких веществ изменять состояние и функции живого организма.

Эффективность – характеристика степени положительного влияния лекарственного средства на предупреждение, течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, восстановление нормальной жизнедеятельности организма человека.

Виды действия ЛС

Различают несколько видов действия ЛС.

¾¾В з а в и с и м о с т и о т л о к а л и з а ц и и ф а р м а к о л о - г и ч е с к и х э ф ф е к т о в.

Местное действие – проявляется в местах приложения (нанесения или введения) лекарственного вещества. Та-

24

ким действием обладают местноанестезирующие, вяжущие средства.

Большинство ЛС при введении в кровь разносится по организму и оказывает общее, или резорбтивное (лат. resorbtio – всасывание), действие на весь организм.

Особенности действия каждого ЛС определяются чувствительностью к нему органов и тканей. Резорбтивное действие, сказывающееся преимущественно на определенных органах и тканях, называется избирательным (селективным). Например: избирательное действие сердечных гликозидов на миокард.

¾¾П о м е х а н и з м у в о з н и к н о в е н и я э ф ф е к т о в.

Прямое действие проявляется в тканях при непосредственном контакте с лекарством: действие сердечных гликозидов непосредственно на миокард, при этом увеличивается сила его сокращений, а также за счет улучшения кровообращения повышается деятельность почек и усиливается мочеотделение. Такое действие, которое является следствием прямого, называется косвенным.

Разновидностью косвенного действия является рефлек­ торное, в котором наибольшее значение имеют рефлекторные нервные связи. Воздействие ЛС на ткань приводит к раздражению и возбуждению чувствительных нервных рецепторов. Возбуждающие импульсы по рефлекторной дуге передаются в ЦНС и на другие органы и ткани, вызывая изменение их деятельности. Например, при вдыхании раствора аммиака рефлекторно стимулируется дыхательный центр.

Действие ЛС называется обратимым, если изменения в органах и тканях исчезают после прекращения его применения (например, средства для наркоза), и необратимым, если изменения не исчезают (прижигающие, коагулирующие, цитостатические средства).

¾¾П о к л и н и ч е с к о м у п р о я в л е н и ю.

Различают главное и нежелательное действие.

Под главным действием понимают положительное, же­ лаемое, лечебное действие ЛС, которое обусловливает его применение, которое используется в каждом конкретном случае с лечебной или профилактической целью.

Нежелательное действие – реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению для профилактики, дигностики, лечения заболевания или для реабилитации.

25

Согласно Закону Республики Беларусь «Об обращении лекарственных средств» нежелательная реакция – это непреднамеренная неблагоприятная реакция организма человека, связанная с применением лекарственного препарата или исследуемого лекарственного препарата и предполагающая наличие возможной взаимосвязи с применением таких лекарственных препаратов.

Нежелательные реакции различают неаллергической и аллергической природы.

Неаллергическими нежелательными реакциями считают те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Нежелательное действие может быть направлено на нервную систему, кровь, органы кровообращения, дыхание, пищеварение, почки и др.

Воснове аллергических реакций лежат иммунные механизмы. Лекарственные вещества в этом случае играют роль антигенов (аллергенов). Аллергические реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по своему характеру и тяжести: от легких кожных проявлений до анафилактического шока.

При передозировке (выше максимальной терапевтической дозы) сильнодействующие вещества оказывают токсическое действие. Оно проявляется в значительном, иногда необратимом нарушении функций отдельных органов и систем.

При назначении ЛС беременным женщинам возможно от­ рицательное действие на развитие плода. При приеме некоторых ЛС в первом триместре беременности (первые 12 недель) может быть нарушение внутриутробного развития плода и появление врожденных уродств (заячья губа, отсутствие конечностей и др.). Такое действие называется тератогенным (от греч. teras – урод).

Неблагоприятное действие веществ на зародыш (в начале беременности), приводящее к его гибели и выкидышу, обозначают термином эмбриотоксическое (от греч. embryon – зародыш) действие.

Впервые 2–3 месяца беременности рекомендуется ЛС не назначать или применять только по абсолютным показаниям.

Фетотоксическое действие (от греч. fetus – плод) является следствием влияния лекарственных веществ на плод в период, когда у него уже сформировались внутренние органы и физиологические системы. Например, антикоагулянты могут снижать свертывающую активность крови и провоцировать кровотечения у новорожденного; антибиотики-аминогликози- ды – поражение слуховых нервов, тетрациклины – нарушение

развития костной ткани.

26

К отрицательному токсическому действию также относится

канцерогенное (от лат. cancer – рак) действие – способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей, мута­ генное (от лат. mutacio – изменение и греч. genos – происхождение) действие – способность веществ вызывать повреждение зародышевой клетки и генетического аппарата, проявляющееся в изменении генотипа потомства.

При создании ЛС и внедрении их в медицинскую практику эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное и канцерогенное действия у них должны быть исключены.

Классификация нежелательных реакций: yyтип А – зависимые от дозы (75%);

yyтипВ–независимыотдозы(иммунно-аллергические)(25%); yyтип С – реакции при длительном применении (синдром

отмены, лекарственная зависимость, толерантность);

yyтип D – отсроченные реакции (тератогенность, мутагенность, канцерогенность).

К серьезным неблагоприятным нежелательным реакциям относят:

yyжизнеугрожающие или с летальным исходом; yyприводящие к госпитализации или удлинению ее сроков; yyвызывающие стойкую утрату жизнедеятельности или

жизнеспособности;

yyкасающиеся злоупотребления и формирования зависимости;

yyврожденные аномалии, возникновение опухолей.

Условия, влияющие на действие ЛС

Свойства ЛС. Химическое строение определяет действие ЛС в организме. Как правило, вещества сходной химической структуры обладают одинаковыми фармакологическими эффектами, поэтому часто их классифицируют по химическому строению.

Активность ЛС зависит от многих факторов: от введения различных радикалов в структуру, от оптической изомерии, от пространственного расположения атомов в молекуле и др. Эти факторы учитываются при создании новых ЛС.

С химическим строением связаны физико-химические свойства веществ, от которых также зависит действие в организме: растворимость в воде и жирах (легко растворимые оказывают резорбтивное действие, нерастворимые – только местное действие), летучесть, степень резорбтивности и т.д.

27

Имеет значение также способ введения, вид лекарственной формы, так как с этим связана скорость всасывания, наступ­ ление фармакологического эффекта и время пребывания лекарства и его метаболитов в организме.

Доза. Доза имеет большое значение для успешной фармакотерапии заболеваний. Чем больше доза, тем сильнее эффект. В проблеме дозирования ЛС можно выделить два основных аспекта: эффективность и безопасность. Они же могут служить главным критерием качества изготовления и практического применения ЛС.

Когда в медицинской практике говорят о дозах, имеют в виду лечебные (терапевтические) дозы. Различают минимальную, при которой появляется терапевтический эффект, среднюю (обычную) – наиболее используемую и безопасную и макси­ мальную (высшую) – наиболее допустимую, ее нельзя превышать без особой надобности. При дальнейшем увеличении дозы проявляется токсическое действие, для которого различают минимальную, среднюю токсическую и смертельную (летальную) дозы.

Терапевтическая широта действия – это диапазон доз от минимальной терапевтической до минимальной токсической (или максимальной терапевтической). В этих пределах доз обес­ печивается эффективность и безопасность фармакотерапии.

Терапевтический эффект развивается, когда концентрация ЛС в крови достигает терапевтического диапазона и сохраняется, пока она не уменьшится ниже минимальной терапевтической. Знание границ терапевтического диапазона и фармакокинетических параметров ЛС дает возможность рассчитать режим дозирования, обеспечивающий поддержание средней концентрации ЛС в пределах терапевтического диапазона.

Особенности и состояние организма. Действие ЛС меняется в зависимости от возраста. Дети и пожилые люди старше 60 лет обладают большей чувствительностью к ЛС, чем лица среднего возраста (25–60 лет). В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния ЛС на плод от 24 недель до рождения и на новорожденного (до 4 недель).

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется

педиатрической фармакологией.

В пожилом возрасте отмечается снижение интенсивности метаболизма лекарственных веществ, скорости выведения их

28

почками. В целом чувствительность к большинству ЛС в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена. Выяснением особенностей действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая (от греч. geron – старик, iatreia – лечение)

фармакология.

Имеются различия в действии ЛС у мужчин и женщин. Женщина обладает большей чувствительностью к ЛС, чем мужчина, а в периоды менструации, беременности, послеродовый период чувствительность еще больше увеличивается.

Действие лекарственного вещества зависит от массы тела. Чаще всего чем больше масса тела, тем больше должна быть доза лекарственного вещества. Иногда доза рассчитывается на 1 кг массы тела больного.

Характер действия ЛС связан с состоянием организма. Большинство ЛС проявляют свое действие только в условиях болезни. Например, ацетилсалициловая кислота снижает температуру тела только при ее повышении, эпинефрин почти не действует на просвет бронхов у здоровых людей.

Индивидуальная чувствительность связана с генетическими особенностями. Поэтому на разных людей одни и те же ЛС в одинаковых дозах могут действовать по-разному. Некоторые лица обладают повышенной чувствительностью (гиперсенси­ билизация) к некоторым ЛС, продуктам питания, элементам окружающей среды. Проявляется она в виде аллергических (от греч. allos – другой, ergon – действие) реакций (сыпь на коже, зуд, повышение температуры тела, боль в суставах, отеки и т.д.). Они развиваются при участии иммунологических механизмов. Таким людям необходимо по возможности избегать контактов с аллергенами.

На некоторых лиц отдельные ЛС могут действовать необычным образом. Например, пероксид водорода при нанесении на раневую поверхность не вспенивается. Такая необычная (атипичная) реакция называется идиосинкразией (от греч. idios – своеобразный, synkrasis – смешение) и связана с недостаточной эффективностью определенных ферментов.

Действие ЛС иногда зависит от времени введения в организм в связи с циркадными, сезонными биоритмами; от состояния ЖКТ и наличия в нем пищи, которая может задерживать всасывание и взаимодействовать с лекарственными веществами, и др.

29