3 курс / Фармакология / Фармакология_Чабанова_В_С_2022

сердечного выброса, что приводит к застою крови в тканях и органах, отекам, гипоксии, нарушению функций органов. При сердечной недостаточности сердце неспособно перекачивать кровь в таком количестве, чтобы обеспечить потребность тканей в кислороде, в результате нарушаются условия для их нормального функционирования.

К развитию сердечной недостаточности приводят: yyзаболевания, первично поражающие миокард (миокар-

диты, интоксикации, анемия и др.);

yyвторичная перегрузка миокарда увеличенным давлением или объемом крови (гипертоническая болезнь, клапанные пороки сердца и др.).

Различают хроническую (застойную) сердечную недостаточность (ХСН), проявляющуюся в одышке, сердцебиении, отечности, цианозе губ, и острую сердечную недостаточность (ОСН), возникающую в результате поражения левого желудочка (сопровождается отеком легких).

Сегодня общепризнанной концепцией развития и прогрессирования ХСН является нейрогуморальная. Суть ее – в дисбалансе продукции ряда гормонов (ангиотензина II, альдостерона, норадреналина и др.), регулирующих процессы вазодилатации, метаболизм кардиомиоцитов, что в итоге ведет к ремоделированию сердца и сосудов, их дисфункции. Продукция основных вазоактивных веществ нарушается главным образом вследствие гиперактивации двух основных систем – ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой. Поэтому ЛС основной группы в лечении ХСН являются ингибиторы ангиотензинпревышающих ферментов (АПФ) (эналаприл, периндоприл, лизиноприл и др.), β-адреноблокаторы (карведилол, бисопролол, метопролол). При выраженных отеках назначают диуретики (см.: «Антигипертензивные средства» и «Мочегонные средства»):

1)ингибиторы АПФ (эналаприл, периндоприл, лизиноприл, квинаприл);

2)β-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол);

3)диуретики (гидрохлортиазид, спиронолактон);

4)сердечные гликозиды (дигоксин, коргликон, строфан­ тин-К).

При ХСН и ОСН используются кардиотонические средства. Они подразделяются на ЛС гликозидной и негликозидной структуры.

140

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Гликозидные кардиотонические средства (сердечные гликозиды)

Сердечные гликозиды (СГ) – ЛС растительного происхождения, специфически избирательно влияющие на сердечную мышцу и обладающие выраженным кардиотоническим действием. Они оказывают прямое действие на миокард, при этом ускоряется и усиливается систола – положительное инотропное (систолическое) действие, увеличиваются сила и скорость сокращений, ударный и минутный объемы крови, повышается скорость кровотока. Прямое действие СГ на сердечно-сосу- дистую систему обусловлено их способностью тормозить Nа+, К+-АТФ-азу – фермент, обеспечивающий энергией активный транспорт ионов Nа+ и К+ через клеточные мембраны, т.е. нарушать работу натриевого насоса. Следствием этого является повышение внутриклеточного содержания ионов Nа+ (и уменьшение К+), увеличение поступления в клетки ионов Са2+, в результате чего усиливается сократимость и возбудимость миокарда (рис. 25).

Сердечные гликозиды проявляют отрицательное хроно­ тропное (диастолическое) действие – удлинение диастолы, что увеличивает интервалы отдыха сердца и урежает ритм сердца. Снижается автоматизм синусного узла. Уменьшение числа сокращений способствует восстановлению энергетических ресурсов миокарда.

Сердечные гликозиды угнетают атриовентрикулярную проводимость, понижают возбудимость водителей ритма синусового узла. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызвать полный атриовентрикулярный блок.

В больших дозах СГ повышают автоматизм кардиомиоцитов (повышается автоматизм в волокнах Пуркинье), что может привести к образованию эктопических (дополнительных) очагов возбуждения и появлению дополнительных внеочередных сокращений (экстрасистол).

Диурез под влиянием СГ усиливается, что связано главным образом с общим улучшением кровообращения.

Сердечные гликозиды оказывают также влияние на ЦНС, что сопровождается седативным эффектом.

Применяют СГ при сердечной недостаточности, тахи­ аритмиях, пороках клапанов сердца, при атеросклеротических изменениях сердечной мышцы, отеках и др.

Сердечные гликозиды повышают силу и уменьшают частоту сокращений миокарда (сокращения становятся более

141

Рис. 25. Действие сердечных гликозидов:

а, б – этапы воздействия

сильными­ и редкими). При этом увеличиваются ударный объем и сердечный выброс, улучшается кровоснабжение и оксигенация органов и тканей, увеличивается почечный кровоток и уменьшается задержка жидкости в организме, снижается венозное давление и застой крови в венозной системе. В результате исчезают отеки, одышка, повышается диурез.

Сердечные гликозиды содержатся в листьях наперстянки, траве ландыша майского и горицвета весеннего, семенах стро­ фанта и других растениях, а также в яде жаб.

Различия в действии (скорость наступления эффекта и продолжительность действия) отдельных ЛС СГ связаны с особенностями фармакокинетики. После всасывания и поступления в кровь СГ фиксируются в тканях, в том числе в сердечной мышце. Продолжительность действия зависит от прочности

142

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

связывания с белками, скорости разрушения и выведения из организма.

Эти факторы определяют способность СГ накапливаться в организме (степень кумуляции).

Лекарственные средства средней продолжительности действия. Дигоксин хорошо всасывается при приеме внутрь (70–80%), связывается с белками крови (30–50%). Частично обезвреживается в печени и выводится с мочой и калом в неизмененном виде и в виде метаболитов. Обладает слабой способностью к кумуляции. Применяют при всех формах ОСН и ХСН кровообращения, тахиаритмиях, клапанных пороках.

Для лечения ХСН дигоксин применяют в дозах, обеспечивающих стабильную терапевтическую концентрацию в крови (0,8–2 нг/мл) 1–2 раза в сутки. При этом сначала назначают нагрузочную («насыщающую») дозу, а затем малые поддерживающие дозы.

Лекарственные средства горицвета весеннего обладают более выраженным седативным действием. Их действие на сердце более слабое.

Используют настой травы горицвета весеннего (1 : 30) в составе­ микстуры Бехтерева, таблетки «Адонис-бром». Кумультативного эффекта не наблюдается. Применяют при сравнительно легких, начальных формах ХСН, а также при сердечных неврозах, сопровождающихся аритмиями, тахикардиями, вегетодистониями.

Лекарственные средства короткого действия. Уабаин

(строфантин-G) состоит из смеси сердечных гликозидов, выделяемых из семян строфанта Комбе. При приеме внутрь не эффективен, так как плохо всасывается из ЖКТ. В 2–3 раза активнее гликозидов наперстянки. Не обладает кумуляцией. Растворы строфантина вводят в вену медленно в изотоническом растворе натрия хлорида при острых приступах сердечной недостаточности.

Коргликон содержит сумму гликозидов из листьев ландыша. По характеру действия близок к строфантину.

Нежелательные реакции ЛС СГ делятся на кардиальные и некардиальные. Кардиальные нежелательные реакции связаны с передозировкой сердечных гликозидов, чаще всего проявляются при использовании ЛС наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. При этом возникают разнообразные аритмии, связанные с повышенным автоматизмом миокарда – экстрасистолы, брадикардия (вагусное действие) или полный атриовентрикулярный блок.

143

Некардиальные нежелательные реакции проявляются со стороны других физиологических систем: диспептические нарушения (тошнота, рвота, диарея), нарушение зрения и цветоощущения, утомляемость, аллергические реакции, мышечная слабость.

При развитии интоксикации следует отменить ЛС СГ и назначить их антагонисты. В качестве антагонистов используют

унитиол, ЛС калия (калия хлорид, калий нормин, «Аспаркам»,

«Панангин», поляризующие смеси и др.), так как СГ вызывают снижение содержания ионов калия в миокарде; ЛС, связывающие ионы кальция (натрия цитрат). Используют антиаритмическое средство лидокаин.

Негликозидные кардиотонические средства

Кроме СГ используются синтетические кардиотонические ЛС негликозидной структуры – добутамин, допамин. Эти ЛС повышают сократительную активность миокарда и вызывают расширение сосудов. Предназначены для кратковременной терапии острой застойной сердечной недостаточности.

Добутамин – относительно избирательно стимулирует β1- адренорецепторы миокарда, вследствие чего повышает силу и частоту сердечных сокращений (при этом частота сокращений повышается в меньшей степени). Препарат вводят внутривенно (капельно) при ОСН. Из нежелательных реакций возможны аритмии.

Допамин (допмин) – препарат дофамина, который является предшественником норадреналина. Допамин стимулирует β1-адренорецепторы сердца и повышает силу и частоту сердечных сокращений. Кроме того, стимулирует дофаминовые рецепторы, что приводит к расширению сосудов почек, сосудов внутренних органов. Это действие допамина проявляется уже в небольших дозах. В высоких дозах допамин стимулирует α1- адренорецепторы, вызывает сужение периферических сосудов и повышение АД.

Применяют допамин при кардиогенном шоке, септическом шоке. Вводят внутривенно капельно. Препарат может вызвать тошноту, рвоту, сужение периферических сосудов, тахикардию, при превышении дозы – аритмии.

Кардиотоническим и седативным действием обладают ЛС боярышника, сердечные капли (табл. 15).

144

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Таблица 15. Формы выпуска и способы применения кардиотонических ЛС

Контрольные вопросы и задания

1.Каков механизм действия СГ? Какие изменения происходят в миокарде и сосудистой системе под влиянием СГ?

2.В чем заключается особенность фармакокинетики ди­ гоксина?

3.Что такое кишечно-печеночная циркуляция? Для какого ЛС она характерна?

4.Что такое кумуляция? Как ее учитывают при назначении ЛС?

5.Перечислите нежелательные реакции сердечных глико­ зидов. Как проводится фармакотерапия интоксикации?

Тесты для закрепления материала

Выберите правильный ответ.

1. Укажите СГ, применяемые при ОСН.

2. Кумуляция какого ЛС из перечисленных ниже наиболее вероятна?

145

3. Какое действие характерно для СГ?

а) учащение ритма сердца; б) урежение ритма сердца;

в) снижение автоматизма сердца; г) увеличение автоматизма сердца; д) увеличение диастолы; е) уменьшение диастолы.

4. Укажите основные признаки токсического действия СГ.

а) нарушение атриовентрикулярной проводимости; б) сердечные аритмии; в) тошнота; г) рвота;

д) бронхоспазм.

5. Укажите ЛС, применяемые при передозировке СГ.

6. Укажите кардиотоническое средство негликозидной природы.

Антиаритмические средства

Антиаритмические ЛС применяют для устранения или предупреждения нарушений ритма сердечных сокращений, обу­ словленных изменением хотя бы одной из функций сердца: автоматизма, возбудимости или сократимости с последующим нарушением сократимости. Ритм деятельности сердца зависит от многих параметров, характеризующих функцию миокарда и проводящей системы сердца. Деятельность проводящей системы регулируется Na+-, К+-«насосом», участвующим в обмене ионов Na+, К+, Mg2+, Ca2+ в кардиомиоцитах.

Физиологическим водителем ритма сердца в норме является синусный узел, расположенный в стенке правого предсердия. От синусного узла импульсы передаются на атриовентрикулярный узел, далее на пучок Гиса и его ветви, затем на волокна

146

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Пуркинье. Эти образования представляют собой проводящую систему сердца. По ней импульсы достигают мышечных волокон желудочков, которые синхронно сокращаются (рис. 26).

Электрические свойства миокардиальных клеток характеризует потенциал действия (ПД). Последний определяется функционированием ионных каналов, пропускающих через мембрану кардиомиоцитов строго определенные ионы с определенной скоростью.

Характеристика ионных токов в различные фазы ПД: yyфаза 0 – быстрая деполяризация клеточной мембраны,

связанная с быстрым входящим током ионов Na+ через натриевые каналы;

yyфаза 1 – короткий начальный период реполяризации, вызванный в основном выходящим из клетки током ионов K+; yyфаза 2 – период медленной реполяризации, обусловленный в основном медленным движением ионов Ca+ внутрь клет-

ки через кальциевые каналы.

В период между фазой 0 и до окончания фазы 2 и в начальный период фазы 3 клетки не отвечают на возбуждающие стимулы (абсолютный рефрактерный период). В этот отрезок времени даже достаточно сильный стимул не вызывает распространение возбуждения. Период, в течение которого не удается вызвать распространяющееся возбуждение, определяют как эффективный рефрактерный период (ЭРП);

П

Рис. 26. Строение проводящей системы сердца

147

yyфаза 3 – период быстрой реполяризации, во время которой ионы K+ перемещаются из клетки;

yyфаза 4 – полная реполяризация, или потенциал покоя. Во время этой фазы ионы K+ поступают внутрь клетки, а ионы Na+ и Сa+ перемещаются из клетки (рис. 27).

Взарождении потенциала действия миокарда основную роль играет быстрый входящий ток ионов Na+, возникающий при поступлении импульса.

Активирующее (ускоряющее) влияние на медленную деполяризацию мембраны, возникновение импульса и связанные

сэтим процессом функции миокарда (автоматизм, проводи-

мость, возбудимость, сократимость) оказывает симпатическая

иннервация (через β1-адренорецепторы); тормозит автоматизм синусного узла и атриовентрикулярную проводимость, ослаб­ ляет сократимость предсердий – парасимпатическая иннервация (через М2-холинорецепторы).

Воснове патогенеза разнообразных тахиаритмий лежат два самостоятельных механизма или их сочетание:

yyнарушения образования импульсов в результате возросшего автоматизма. С этим механизмом может быть связано появление предсердных и желудочковых экстрасистолий, пароксизмальной тахикардии, фибрилляции желудочков;

yyнарушения проведения импульсов. По такому типу возникают пароксизмальная тахикардия предсердий, трепетание предсердий, пароксизмальная тахикардия желудочков.

Наиболее общими непосредственными причинами нару-

шений ритма являются местные нарушения электролитного обмена (дефицит ионов К+ и Mg2+, избыток Na+ и Ca2+), воз-

0

3

0ЭРП

Рис. 27. Потенциал действия волокна Пуркинье:

1–4 – фазы потенциала действия; ЭРП – эффективный рефрактерный период

148

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

никающие в миокарде под влиянием гипоксии, воспалительного процесса, токсического повреждения, повышения тонуса симпатической иннервации, избытка гормонов щитовидной железы и др.

Противоаритмические средства, применяемые при тахиарит­ миях. По механизму действия выделяются несколько классов.

Лекарственные средства I класса – мембраностабилизи­ рующие средства (блокаторы натриевых каналов). Основной механизм действия – селективное блокирование натриевых каналов. Это приводит к снижению максимальной скорости деполяризации и удлинению рефрактерного периода предсердий и желудочков и прерыванию волны повторного входа возбуждения.

Несмотря на то что все антиаритмические ЛС I класса имеют принципиально общий механизм действия (блокада быстрых натриевых каналов), они различаются между собой выраженностью влияния на ПД и рефрактерный период, что и лежит в основе их подразделения на подклассы: ЛС класса Iа умеренно удлиняют ПД и рефрактерный период, класса Ib – не влияют на ПД или укорачивают его, класса Iс – не влияют на рефрактерный период и замедляют проведение.

Класс Iа: прокаинамид (новокаинамид) по химическому строению близок к новокаину, оказывает местноанестезизующее действие. Способен понижать возбудимость и проводимость миокарда, меньше влияет на сократительную способность миокарда. Оказывает сосудорасширяющее действие, вызывая гипотензию. Раствор новокаинамида вводится внутривенно для купирования желудочковых и наджелудочковых аритмий.

Нежелательные реакции: головокружение, общая слабость, нарушение вкуса, горечь во рту. При быстром внутривенном введении возможен коллапс.

Класс Ib: ЛС подгруппы лидокаина (лидокаин, фенитоин) применяются при желудочковых аритмиях, в том числе у больных инфарктом миокарда. Лидокаин переносится хорошо, но возможны нежелательные реакции: нарушения со стороны ЦНС (сонливость, спутанность сознания, судорожные реакции), артериальная гипотензия. Фенитоин также обладает противосудорожным действием.

Класс Iс: пропафенон (ритмонорм, пропанорм), этацизин

действуют на все отделы сердца. Их обычно назначают при

149