3 курс / Фармакология / РЛС_Доктор_Неврология_и_психиатрия,_2015

Депакин® Хроносфера™

239

микрогранулы, почти белого или слег+

ка желтоватого цвета.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ

ДЕЙ1

СТВИЕ. Противоэпилептическое.

ПОКАЗАНИЯ. У взрослых — в каче+

стве монотерапии или в комбинации с

другими

противоэпилептическими

средствами:

• лечение генерализованных эпилеп+

тических приступов (клонические,

тонические,

тонико+клонические,

абсансы, миоклонические, атониче+

ские; синдром Леннокса+Гасто);

• лечение парциальных эпилептиче+

ских приступов (парциальные при+

ступы с вторичной генерализацией

или без нее);

• лечение и профилактика биполяр+

ных аффективных расстройств;

• у грудных детей (начиная с 6+го мес

жизни) и детей — в качестве моно+

вспомогательные вещества: пара+

терапии или в комбинации с други+

фин твердый — 759,64 мг; глице+

ми противоэпилептическими сред+

ствами:

рола дибегенат — 795,55 мг; крем+

• лечение генерализованных эпилеп+

ния

диоксид

коллоидный

во+

тических приступов (клонические,

дный*

Хроносфера™

тонические,

тонико+клонические,

Депакин®

1000 мг

абсансы, миоклонические, атониче+

ские; синдром Леннокса+Гасто);

активные вещества:

• лечение парциальных эпилептиче+

вальпроат натрия. . . . . . . . 666,6 мг

ских приступов (парциальные при+

вальпроевая кислота . . 290,27 мг

ступы с вторичной генерализацией

(всего в пересчете на вальпроат

или без нее);

натрия — 1000 мг)

• профилактика судорог при высокой

вспомогательные вещества: пара+

температуре,

когда такая

профи+

фин твердый — 1012,63 мг; глице+

лактика необходима.

рола дибегенат — 1060,5 мг; крем+

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

ния

диоксид

коллоидный

во+

• повышенная

чувствительность

к

дный*

вальпроату

натрия,

вальпроевой

*Добавляют

разбрызгиванием

кислоте,

вальпроату

семинатрия,

после процесса охлаждения рас+

вальпромиду или к какому+либо из

плава и выражают в процентах от

компонентов препарата;

количества четырех других ком+

• острый гепатит;

понентов: 0,7%

(приблизитель+

• хронический гепатит;

ное

количество,

абсорбируемое

• тяжелые заболевания печени (осо+

на гранулах — 0,56%).

бенно лекарственный

гепатит)

в

анамнезе у пациента и его близких

ОПИСАНИЕ

ЛЕКАРСТВЕННОЙ

кровных родственников;

ФОРМЫ. Легко сыпучие без образо+

• тяжелые поражения печени с ле+

вания

агломератов воскообразные

тальным исходом при применении

240

Депакин® Хроносфера™

Глава 2

вальпроевой

кислоты

у

близких

зепина и снижения плазменной кон+

кровных родственников пациента;

центрации вальпроевой кислоты); од+

• тяжелые нарушения функции пече+

новременное применение топирамата

ни или поджелудочной железы;

(риск развития энцефалопатии).

• печеночная порфирия;

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННО1

• геморрагический диатез, тромбоци+

СТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ.

топения;

Риск, связанный с развитием эпилеп.

• комбинация с мефлохином;

тических припадков во время бере.

• комбинация со зверобоем проды+

менности

рявленным;

Во время беременности развитие ге+

• детский возраст до 6 мес

нерализованных тонико+клонических

С осторожностью: заболевания пече+

эпилептических припадков,

эпилеп+

ни и поджелудочной железы в анамне+

тического статуса с развитием гипок+

зе; беременность; врожденные фермен+

сии могут представлять особый риск

топатии; угнетение

костномозгового

как для матери, так и для плода в свя+

кроветворения (лейкопения, тромбо+

зисвозможностьюлетальногоисхода.

цитопения, анемия);

почечная

недо+

Риск, связанный с применением препа.

статочность

(требуется

коррекция

рата Депакин® Хроносфера™ во время

дозы);

гипопротеинемия;

пациенты,

беременности

получающие несколько противосудо+

Экспериментальные репродуктивные

рожных препаратов, из+за повышенно+

исследования, проведенные

на мы+

го риска поражения печени; одновре+

шах, крысах и кроликах, продемонст+

менныйприемпрепаратов,провоциру+

рировали наличие у вальпроевой кис+

ющих судорожные припадки или сни+

лоты тератогенного действия. Имею+

жающих порог судорожной готовно+

щиеся клинические данные подтвер+

сти, таких как трициклические анти+

ждают, что у детей, родившихся у ма+

депрессанты,

СИОЗС,

производные

терей с эпилепсией, получавших валь+

фенотиазина, производные бутирофе+

проевую кислоту, наблюдается повы+

нона, хлорохин, бупропион, трамадол

шенная частота встречаемости нару+

(риск

провоцирования

судорожных

шений

внутриутробного

развития

припадков);

одновременный

прием

различной степени тяжести (пороки

нейролептиков,

ингибиторов

МАО,

развития

нервной трубки;

череп+

антидепрессантов,

бензодиазепинов

но+лицевые деформации; пороки раз+

(возможность потенцирования их эф+

вития конечностей, ССС; а также мно+

фектов); одновременный прием фено+

жественные пороки внутриутробного

барбитала, примидона, фенитоина, ла+

развития, затрагивающие разные сис+

мотриджина, зидовудина, фелбамата,

темы органов) по сравнению с часто+

ацетилсалициловой

кислоты,

непря+

той их встречаемости при приеме бе+

мых

антикоагулянтов,

циметидина,

ременными женщинами

некоторых

эритромицина, карбапенемов, рифам+

других противоэпилептических пре+

пицина, нимодипина (в связи с фарма+

паратов. Имеющиеся данные предпо+

кокинетическими взаимодействиями

лагают

существование

причин+

на уровне метаболизма или связи с

но+следственной связи между внутри+

белками плазмы крови возможно из+

утробным воздействием вальпроевой

менение плазменных концентраций

кислоты и риском задержки развития

или этих препаратов и/или вальпрое+

(особенно речевого) у детей, родив+

вой кислоты, подробнее см. «Взаимо+

шихся у матерей с эпилепсией, прини+

действие»); одновременное примене+

мавших вальпроевую кислоту. Задер+

ние карбамазепина (риск потенциро+

жка развития часто сочетается с поро+

вания токсических эффектов карбама+

ками развития и явлениями дисмор+

Депакин® Хроносфера™

241

физма. Однако в случаях задержки

Женщины детородного возраста дол+

развития у таких детей трудно точно

жны быть проинформированы о риске

установить

причинно+следственную

и пользе от применения вальпроевой

связь с вальпроевой кислотой из+за

кислоты во время беременности.

возможности одновременного воздей+

Если женщина планирует

беремен+

ствия других факторов, таких как низ+

ность или забеременела, то следует

кий уровень интеллекта матери или

провести переоценку необходимости

обоих родителей; генетические, соци+

лечения вальпроевой кислотой в зави+

альные факторы, факторы внешней

симости от показаний:

среды; недостаточная эффективность

+ при показании «биполярные рас+

лечения, направленного на предотвра+

стройства»

следует рассмотреть во+

щение эпилептических приступов у

прос о прекращении лечения вальпро+

матери во время беременности.

евой кислотой;

Также сообщалось о развитии различ+

+ при показании «эпилепсия» вопрос о

ных аутистических расстройств у де+

продолжении

лечения вальпроевой

тей, подвергшихся внутриутробному

кислотой или ее отмене решается по+

воздействию вальпроевой кислоты.

сле переоценки соотношения пользы

Как монотерапия вальпроевой кисло+

и риска. Если после переоценки соот+

той, так и комбинированная терапия с

ношения пользы и риска лечение пре+

паратом

вальпроевой

кислотой

включением вальпроевой кислоты, ас+

социируются с неблагоприятным ис+

все+таки должно быть продолжено во

ходом беременности, но по имеющим+

время беременности, то рекомендует+

ся данным, комбинированная проти+

ся применять ее в наименьшей эффек+

тивной суточной дозе, разделенной на

воэпилептическая терапия, включаю+

щая вальпроевую кислоту, ассоцииру+

несколько

приемов. Следует

отме+

тить, что при беременности предпоч+

ется с более высоким риском неблаго+

приятного

исхода беременности по

тительным является применение ле+

сравнению с монотерапией вальпрое+

карственных форм медленного высво+

вой кислотой.

бождения.

Кроме этого, за месяц до зачатия и в

В связи с вышеизложенным, Депа+

кин

®

Хроносфера™ не должен приме+

течение 2 мес после него к противо+

эпилептическому лечению

следует

няться при беременности и у женщин

добавить фолиевую кислоту (в дозе 5

детородного возраста без крайней не+

мг/сут), т.к. это может минимизиро+

обходимости. Его применение воз+

вать риск пороков развития нервной

можно в ситуациях, когда другие про+

трубки.

тивоэпилептические

препараты не+

Следует осуществлять постоянный

эффективны или пациентка их не пе+

специальный

пренатальный

конт+

реносит.

роль для выявления возможных по+

Вопрос о необходимости применения

роков формирования нервной трубки

препарата

Депакин®

Хроносфера™

или других пороков развития плода.

или возможности отказа от его приме+

Риск для новорожденных

нения должен решаться до начала

Сообщалось о развитии единичных

применения препарата или пересмат+

случаев геморрагического синдрома

риваться, в случае если женщина, по+

у новорожденных, матери которых

лучающая

Депакин®

Хроносфера™,

принимали вальпроевую кислоту во

планирует беременность.

время беременности. Этот геморра+

Женщины детородного возраста дол+

гический синдром связан с гипофиб+

жны использовать эффективные спо+

риногенемией и, возможно, обуслов+

собы контрацепции во время лечения

лен снижением содержания факто+

препаратом Депакин® Хроносфера™.

ров свертывания крови. Также сооб+

242

Депакин® Хроносфера™

Глава 2

щалось

о

развитии

афибриногене+

лы могут забить отверстие соски.

мии с летальным исходом. Этот

Если Депакин® Хроносфера™ прини+

геморрагический синдром следует

мается с жидкостью, рекомендуется

отличать от дефицита витамина К,

ополоснуть стакан небольшим коли+

вызываемого фенобарбиталом и дру+

чеством воды и выпить эту воду, т.к.

гими индукторами микросомальных

гранулы могут прилипнуть к стеклу.

ферментов печени.

Смесь всегда следует проглатывать

Поэтому у новорожденных, рожден+

сразу, не разжевывая. Ее не следует

ных матерями, получавшими валь+

сохранять для последующего приема.

проевую кислоту, следует обязатель+

Учитывая длительность процесса вы+

но определять количество тромбоци+

свобождения действующего вещест+

тов в крови, плазменную концентра+

ва и природу вспомогательных ве+

цию фибриногена, факторы сверты+

ществ, инертный матрикс гранулы не

вания крови и коагулограмму.

всасывается

из

пищеварительного

Сообщалось о случаях гипогликемии

тракта, а выводится с калом после

у новорожденных, матери которых

полного высвобождения действую+

принимали во время III триместра

щего вещества.

беременности вальпроевую кислоту.

Пакетики

Депакин®

Хроносфера™

Период кормления грудью

100 мг применяются у детей и мла+

денцев.

Экскреция

вальпроевой кислоты в

®

грудное молоко низкая, ее концент+

Пакетики

Депакин

Хроносфера™

рация в молоке составляет 1–10% от

1000 мг применяются у взрослых.

Депакин®

Хроносфера™ 100 мг мо+

концентрации в сыворотке крови.

жет применяться у взрослых для бо+

Исходя из данных литературы и не+

лее точного титрования дозы, Депа+

большого клинического опыта, при

кин

®

Хроносфера™ 1000 мг может

монотерапии препаратом Депакин®

Хроносфера™ матери могут рассмот+

применяться у детей при условии,

что им рекомендована соответствую+

реть вопрос о кормлении грудью, но

щая дозировка.

при этом следует принимать во вни+

Депакин®

Хроносфера™ является ле+

мание профиль побочных эффектов

карственной

формой,

которая осо+

препарата, особенно вызываемые им

бенно хорошо подходит для лечения

гематологические нарушения.

детей (если они способны проглотить

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ.

мягкую пищу) или взрослых с за+

Внутрь. Суточную дозу рекоменду+

трудненным глотанием.

ется принимать в 1 или 2 приема,

Депакин®

Хроносфера™ представля+

предпочтительно во

время приема

ет собой гранулы пролонгированного

пищи. Применение в один прием воз+

действия,

обеспечивающие

более

можно при хорошо контролируемой

равномерные концентрации вальпро+

эпилепсии.

евой кислоты в крови и соответствен+

Препарат

Депакин®

Хроносфера™

но — более равномерное в течение су+

должен насыпаться на поверхность

ток распределение ее в тканях.

мягкой пищи или напитка, холодной

Режим дозирования

или комнатной температуры (йогурт,

Биполярные аффективные расстрой.

апельсиновый сок, фруктовое пюре и

ства. Доза должна подбираться и

т. д.). Препарат Депакин® Хроносфе+

контролироваться

лечащим

врачом

ра™ нельзя применять с горячей пи+

индивидуально. Суточная доза дол+

щей или напитками (такими как

жна быть установлена с учетом возра+

супы, кофе, чай и т.д.). Препарат Де+

ста и массы тела пациента. Рекомен+

пакин®

Хроносфера™ нельзя насы+

дуемая начальная доза составляет (в

пать в бутылочку с соской, т.к. грану+

пересчете

на

вальпроат натрия) 20

Депакин® Хроносфера™

243

мг/кг. Доза должна быть по возмож+

Средняя суточная доза может быть

ности быстро увеличена до минима+

увеличена под контролем концентра+

льной, обеспечивающей

требуемый

ции вальпроевой кислоты в крови.

терапевтический эффект.

В некоторых случаях полный терапев+

Рекомендуемая

поддерживающая

тический эффект вальпроевой кисло+

доза для лечения биполярных рас+

ты появляется не сразу, а развивается

в течение 4–6 нед. Поэтому не следует

стройств находится в диапазоне меж+

ду 1000 и 2000 мг (в пересчете на ва+

увеличивать суточную дозу выше ре+

льпроат натрия) в сутки. Доза дол+

комендуемой средней суточной дозы

жна подбираться в соответствии с ин+

раньше этого срока. Хотя суточная

дивидуальным клиническим ответом

доза определяется в зависимости от

пациента. Для профилактики маниа+

возраста и массы тела больного, сле+

дует принимать во внимание широ+

кальных состояний следует приме+

кий спектр индивидуальной чувстви+

нять индивидуально подобранную

тельности к вальпроевой кислоте.

минимальную

клинически

эффек+

Четкая корреляция между суточной

тивную дозу.

дозой, концентрацией

вальпроевой

Эпилепсия. В монотерапии начальная

кислоты в сыворотке крови и тера+

суточная доза составляет обычно (в

певтическим эффектом не установле+

пересчете на вальпроат натрия) 5–10

на. Поэтому оптимальная доза препа+

мг/кг, затем ее повышают на 5 мг/кг

рата должна

подбираться главным

каждые 4–7 дней до достижения оп+

образом на основе клинического от+

тимальной дозы, позволяющей пре+

вета. Определение концентрации ва+

дупреждать возникновение

присту+

льпроевой кислоты в сыворотке кро+

пов эпилепсии.

ви может послужить дополнением к

Средняя суточная доза

клиническому

наблюдению,

если

+ для детей (до 14 лет) — 30 мг/кг;

эпилепсия не

поддается контролю

или подозревается развитие побоч+

+ для подростков 14–18 лет — 25

ных эффектов. Обычно эффективны+

мг/кг;

ми являются дозы, обеспечивающие

+ для взрослых и пациентов пожилого

сывороточные

концентрации

валь+

возраста (масса тела от 60 кг и

проевой

кислоты,

составляющие

выше) — 20 мг/кг.

40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).

Таким образом, рекомендуются пред+

При обоснованной

необходимости

ставленные ниже суточные дозы.

достижения более высоких концент+

раций в сыворотке крови следует

Возраст

Масса тела,

Средняя су

тщательно взвешивать соотношение

кг

точная доза*,

ожидаемой пользы и риска возникно+

мг/сут

вения побочных эффектов, в особен+

Грудные дети от 6

около 7,5–10

150–300

ности дозозависимых, т.к. при сыво+

до 12 мес

роточных концентрациях вальпрое+

Дети от 1 до 3 лет

около 10–15

300–450

вой кислоты свыше 100 мг/л ожида+

Дети от 3 до 6 лет

около 15–25

450–750

ется увеличение побочных эффектов

вплоть до развития интоксикации.

Дети от 7 до 14 лет

около 25–40

750–1200

Поэтому

сывороточная концентра+

Подростки от 14

около 40–60

1000–1500

ция, определяемая

перед приемом

лет

первой дозы в сутки, не должна пре+

Взрослые

от 60 кг и

1200–2100

вышать 100 мг/л.

выше

При переходе с лекарственных форм

препарата

Депакин®

немедленного

* Доза в пересчете на количество мг вальпроата натрия.

или замедленного

высвобождения,

244

Депакин® Хроносфера™

Глава 2

которые

хорошо

контролировали

кислоты, ориентируясь при подборе

эпилепсию, на Депакин® Хроносфе+

дозы главным образом на клиниче+

ра™ рекомендуется сохранять ту же

скую картину, а не на общее содержа+

самую суточную дозу. Для пациен+

ние вальпроевой кислоты в сыворотке

тов, принимавших ранее противоэпи+

крови (свободная фракция и связан+

лептические средства, перевод на

ная с белками плазмы крови фракция

прием препарата Депакин® Хроно+

вместе), чтобы избежать возможных

сфера™ следует проводить постепен+

ошибок в подборе дозы.

но, достигая оптимальной дозы пре+

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Для ука+

парата примерно в течение 2 нед. При

зания частоты развития нежелатель+

этом сразу снижается доза принимав+

ных побочных реакций (НПР) исполь+

шегося ранее противоэпилептическо+

зуется

классификация

НПР

ВОЗ:

го препарата, особенно фенобарбита+

очень часто — ≥10%; часто — ≥1 и <10%;

ла. Если ранее принимавшийся про+

тивоэпилептический препарат отме+

нечасто — ≥0,1 и <1%; редко —

≥0,01 и

няется, то его отмена должна прово+

<0,1%; очень редко — <0,01%, неизвест+

диться постепенно.

ная частота (когда по имеющимся дан+

ным не

представляется

возможным

При необходимости комбинации ва+

льпроевой кислоты с другими проти+

оценить частоту развития НПР).

воэпилептическими

средствами, их

Врожденные, наследственные и гене.

следует

добавлять

постепенно (см.

тические нарушения:

тератогенный

«Взаимодействие»).

риск (см. «Применение при беремен+

Так как другие противоэпилептиче+

ности и кормлении грудью»).

ские препараты могут обратимо инду+

Со стороны крови и лимфатической

цировать микросомальные ферменты

системы: часто — тромбоцитопения;

печени, следует в течение 4–6 нед по+

редко — панцитопения, анемия, лей+

сле приема последней дозы этих про+

копения, нарушения костномозгово+

тивоэпилептических препаратов мо+

го кроветворения, включая изолиро+

ниторировать концентрации вальпро+

ванную

аплазию клеток красного

евой кислоты в крови и при необходи+

кровяного ростка; неизвестная часто+

мости (по мере уменьшения индуци+

та — агранулоцитоз, изолированное,

рующего

метаболизм эффекта этих

особенно при применении высоких

препаратов) снижать суточную дозу

доз, снижение содержания фибрино+

препарата Депакин®

Хроносфера™.

гена в крови и удлинение ПВ, обычно

Особые группы пациентов

не сопровождающиеся клинически+

Хотя у пациентов пожилого возраста

ми проявлениями (вальпроевая кис+

имеются изменения фармакокинети+

лота оказывает ингибирующее дейст+

ки вальпроевой кислоты, они имеют

вие на вторую фазу агрегации тром+

ограниченную клиническую значи+

боцитов).

мость, и доза вальпроевой кислоты у

Со стороны нервной системы: часто —

пациентов пожилого возраста должна

преходящие и/или

дозозависимые

подбираться в соответствии с дости+

легкий постуральный тремор и сонли+

жением

обеспечения контроля над

вость; нечасто — атаксия; редко — эк+

приступами эпилепсии. У пациентов с

страпирамидные расстройства, кото+

почечнойнедостаточностьюи/илиги+

рые могут быть необратимыми, вклю+

попротеинемией следует учитывать

чая обратимый паркинсонизм; очень

возможность увеличения концентра+

редко — деменция, сочетающаяся с ат+

ции свободной (терапевтически ак+

рофией головного мозга, обратимые в

тивной) фракции вальпроевой кисло+

течение нескольких недель или меся+

ты в сыворотке крови и при необходи+

цев после отмены препарата. Несколь+

мости уменьшать дозу вальпроевой

ко случаев развития ступора и летар+

Депакин® Хроносфера™

245

гии, иногда приводящие к преходя+

Со стороны сосудов: редко — васкулит.

щей коме/энцефалопатии. Они могут

Общие расстройства и нарушения в

быть изолированными или сочетаться

месте введения: часто — увеличение

с учащением

частоты

судорожных

массы тела (т.к. ожирение является

припадков (несмотря

на лечение),

фактором риска для развития синдро+

уменьшающейся при отмене препара+

ма поликистозных яичников, следует

та или уменьшении его дозы. Эти слу+

проводить обследование на предмет

чаи главным образом наблюдались во

исключения этой патологии); очень

время проведения комбинированной

редко — небольшие периферические

терапии (в частности с фенобарбита+

отеки.

лом или топираматом) или после рез+

Со стороны иммунной системы: неиз+

кого увеличения дозы

вальпроевой

вестная

частота — ангионевротиче+

кислоты. Гипераммониемия, сочетаю+

ский отек, синдром

лекарственной

щаяся с неврологической симптома+

сыпи с эозинофилией и системными

тикой (в этом случае пациенту требу+

симптомами (DRESS+синдром), ал+

ется дополнительное обследование)

лергические реакции, например кра+

(см. «Особые указания»).

пивница.

Со стороны органа слуха и лабиринт.

Со стороны печени и желчевыводящих

ные нарушения: редко — обратимая

путей: редко — поражения печени.

или необратимая глухота.

Со стороны половых органов и молоч.

Со стороны органа зрения: неизвест+

ной железы: редко — аменорея и дис+

ная частота — диплопия, нистагм, ме+

менорея; неизвестная частота — муж+

лькание мушек перед глазами.

ское бесплодие.

Со стороны ЖКТ: часто (в начале ле+

Нарушения психики: нечасто — раз+

чения) — тошнота, рвота, боли в эпи+

дражительность, гиперактивное

со+

гастрии, диарея, которые при продол+

стояние, спутанность сознания (осо+

жающемся приеме препарата обычно

бенно в начале лечения); редко — из+

исчезают через несколько дней; очень

менения поведения, настроения, де+

редко — панкреатит, иногда с леталь+

прессия, чувство усталости, агрессив+

ным исходом.

ность, психозы, необычное возбужде+

Со стороны почек и мочевыводящих

ние, двигательное беспокойство, ди+

путей: очень редко — энурез. Имелось

зартрия; неизвестная частота — гал+

несколько отдельных

сообщений о

люцинации.

развитии обратимого синдрома Фан+

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Влияние валь.

кони, механизм развития которого

пока неясен.

проевой кислоты на другие препараты

Со стороны кожи и подкожных тка.

Нейролептики, ингибиторы МАО, ан.

ней: часто — преходящая или дозоза+

тидепрессанты, бензодиазепины. Ва+

висимая алопеция; очень редко — ток+

льпроевая кислота может потенциро+

сический эпидермальный некролиз,

вать действие других психотропных

синдром Стивенса+Джонсона, много+

препаратов, таких как нейролептики,

формная эритема, сыпь.

ингибиторы МАО, антидепрессанты

Со стороны обмена веществ и пита.

и бензодиазепины; поэтому при их

ния: часто — изолированная и уме+

одновременном применении с валь+

ренная гипераммониемия при отсут+

проевой

кислотой

рекомендуется

ствии изменений показателей функ+

тщательное медицинское наблюде+

циональных проб печени и невроло+

ние и при необходимости — коррек+

гических проявлений, не требующая

ция доз.

отмены препарата; очень редко — ги+

Препараты лития. Вальпроевая кис+

понатриемия,

синдром нарушения

лота не влияет на сывороточные кон+

секреции АДГ.

центрации лития.

246

Депакин® Хроносфера™

Глава 2

Фенобарбитал. Вальпроевая кислота

Ламотриджин. Вальпроевая кислота

увеличивает плазменные концентра+

замедляет метаболизм ламотриджина

ции фенобарбитала (за счет уменьше+

в печени и увеличивает T1/2 ламотрид+

ния его печеночного метаболизма), в

жина почти в 2 раза. Это взаимодейст+

связи с чем возможно развитие седа+

вие может приводить к увеличению

тивного действия последнего, особен+

токсичности ламотриджина, в частно+

но у детей. Поэтому рекомендуется

стикразвитиютяжелыхкожныхреак+

тщательное медицинское наблюдение

ций, включая токсический эпидерма+

за пациентом в течение первых 15

льный некролиз. Поэтому рекоменду+

дней комбинированной терапии с не+

ется тщательное клиническое наблю+

медленным снижением

дозы фено+

дение и при необходимости — коррек+

барбитала в случае развития седатив+

ция (снижение) дозы ламотриджина.

ного действия и при необходимости —

Зидовудин. Вальпроевая кислота мо+

определение плазменных концентра+

жет повышать плазменные концент+

ций фенобарбитала.

рации зидовудина, что приводит к

Примидон. Вальпроевая кислота уве+

увеличению токсичности зидовудина.

личивает плазменные концентрации

Фелбамат. Вальпроевая кислота мо+

примидона с усилением его побочных

жет снижать средние значения кли+

эффектов (в т.ч. седативное действие);

ренса фелбамата на 16%.

при длительном лечении эти симпто+

Нимодипин (для приема внутрь и, по

мы исчезают. Рекомендуется тщатель+

экстраполяции, раствор для паренте.

ное клиническое наблюдение за паци+

рального введения). Усиление гипо+

ентом, особенно в начале комбиниро+

тензивного эффекта

нимодипина

в

ванной терапии с коррекцией дозы

связи с повышением его плазменной

примидона при необходимости.

концентрации (ингибирование мета+

Фенитоин. Вальпроевая кислота сни+

болизма

нимодипина

вальпроевой

жает общие плазменные концентра+

кислотой).

ции фенитоина. Кроме этого вальпро+

Влияние других препаратов на валь.

еваякислотаповышаетконцентрацию

проевую кислоту

свободной фракции фенитоина с воз+

Противоэпилептические

препараты,

можностью развития симптомов пере+

способные индуцировать микросома.

дозировки (вальпроевая кислота вы+

льные ферменты печени (включая фе.

тесняет фенитоин из связи с белками

нитоин,

фенобарбитал,

карбамазе.

плазмы крови и замедляет его пече+

пин). Снижают плазменные концент+

ночный катаболизм). Поэтому реко+

рации вальпроевой кислоты. В случае

мендуется тщательное

клиническое

комбинированной терапии дозы валь+

наблюдение за пациентом и определе+

проевой кислоты должны корректи+

ние концентраций фенитоина и его

роваться в зависимости от клиниче+

свободной фракции в крови.

ской реакции и концентрации валь+

Карбамазепин. При одновременном

проевой кислоты в крови.

применении вальпроевой кислоты и

Фелбамат. При сочетании фелбамата

карбамазепина сообщалось о возник+

и вальпроевой кислоты клиренс валь+

новении

клинических

проявлений

проевой

кислоты

снижается

на

токсичности карбамазепина, т.к. валь+

22–50%, и соответственно увеличива+

проевая

кислота может

потенциро+

ются плазменные концентрации валь+

вать токсические эффекты карбамазе+

проевой кислоты. Следует контроли+

пина. Рекомендуется тщательное кли+

ровать

плазменные

концентрации

ническое наблюдение за такими паци+

вальпроевой кислоты.

ентами, особенно в начале комбини+

Мефлохин. Мефлохин ускоряет мета+

рованной терапии с коррекцией, при

болизм вальпроевой кислоты и сам

необходимости, дозы карбамазепина.

способен вызывать судороги, поэтому

Депакин® Хроносфера™

247

при их одновременном применении

Рифампицин.

Рифампицин

может

возможно развитие эпилептического

снижать концентрации вальпроевой

припадка.

кислоты в крови, что приводит к по+

Препараты зверобоя продырявленно.

тере терапевтического действия валь+

го. При одновременном применении

проевой кислоты. Поэтому может по+

вальпроевой кислоты и

препаратов

требоваться увеличение дозы препа+

зверобоя продырявленного возможно

рата при одновременном применении

снижение

противосудорожной эф+

рифампицина.

фективности вальпроевой кислоты.

Другие взаимодействия

Препараты, имеющие высокую и силь.

Топирамат. Одновременное приме+

ную связь с белками плазмы крови (аце.

нение вальпроевой кислоты и топи+

тилсалициловая кислота). В случае од+

рамата ассоциировалось с энцефало+

новременного применения вальпрое+

патией

и/или

гипераммониемией.

вой кислоты и препаратов, имеющих

Пациенты, получающие одновремен+

высокую и сильную связь с белками

но эти два препарата, должны нахо+

плазмы

крови

(ацетилсалициловая

диться

под

тщательным

медицин+

кислота), возможно повышение кон+

ским наблюдением на предмет разви+

центрации свободной фракции валь+

тия симптомов

гипераммониемиче+

проевой кислоты.

ской энцефалопатии.

Непрямые антикоагулянты. При од+

Эстроген.прогестагенные

препара.

новременном применении вальпрое+

ты. Вальпроевая кислота не обладает

вой кислоты и непрямых антикоагу+

способностью индуцировать фермен+

лянтов требуется тщательный конт+

ты печени, и вследствие этого валь+

проевая кислота не уменьшает эф+

роль протромбинового индекса.

фективность

эстроген+прогестаген+

Циметидин, эритромицин. Сыворо+

точные

концентрации

вальпроевой

ных препаратов у женщин, пользую+

щихся

гормональными

способами

кислоты могут увеличиваться в слу+

чае одновременного применения ци+

контрацепции.

метидина или эритромицина (в резу+

Этанол и другие потенциально гепа.

льтате замедления ее печеночного ме+

тотоксичные

препараты.

При их

таболизма).

применении

одновременно

с валь+

проевой кислотой возможно усиле+

Карбапенемы (панипенем, меропенем,

ние гепатотоксического эффекта ва+

имипенем). Снижение концентраций

льпроевой кислоты.

вальпроевой кислоты в крови при ее

Клоназепам. Одновременное приме+

одновременном применении с карба+

пенемами,

приводящее

к

60–100%

нение

клоназепама с вальпроевой

снижению

концентрации

вальпрое+

кислотой может приводить в единич+

вой кислоты в крови за два дня совме+

ных случаях к усилению выраженно+

стной терапии, которое иногда соче+

сти абсансного статуса.

талось с

возникновением судорог.

Миелотоксичные ЛС. При одновре+

Следует

избегать одновременного

менном применении с вальпроевой

кислотой повышается риск

угнете+

применения карбапенемов у пациен+

ния костномозгового кроветворения.

тов с подобранной дозой вальпроевой

кислоты в связи с их способностью

ПЕРЕДОЗИРОВКА.

Симптомы:

быстро и интенсивно снижать кон+

клинические проявления острой тяже+

центрации

вальпроевой

кислоты в

лой передозировки обычно протекают

крови. Если нельзя избежать лечения

в виде комы с гипотонией мышц, гипо+

карбапенемами,

следует

проводить

рефлексией, миозом, угнетением дыха+

тщательный мониторинг концентра+

ния, метаболическим ацидозом. Опи+

ций вальпроевой кислоты в крови.

сывались случаи внутричерепной ги+

248

Депакин® Хроносфера™

Глава 2

пертензии, связанной с отеком голов+

+ неспецифические симптомы, особен+

ного мозга. При массивной передози+

но внезапно начавшиеся, такие как ас+

ровке возможен летальный исход, од+

тения,

анорексия,

летаргия,

сонли+

нако обычно прогноз при передозиров+

вость, которые иногда сопровождают+

ке благоприятный. Симптомы передо+

ся повторяющейся рвотой и болями в

зировки

могут варьировать, сообща+

животе;

лось о развитии судорожных припад+

+ возобновление судорожных припад+

ков при очень высоких плазменных

ков у пациентов с эпилепсией.

концентрациях вальпроевой кислоты.

Следует

предупреждать

пациентов

Лечение: неотложная помощь при пе+

или членов их семей (при применении

редозировкевстационаредолжнабыть

препарата детьми) о том, что они дол+

следующей: промывание желудка, ко+

жны немедленно сообщить о возник+

торое эффективно в течение 10–12 ч

новении любого из этих симптомов ле+

после приема препарата, наблюдение

чащему врачу. Пациентам следует не+

за состоянием сердечно+сосудистой и

медленно

провести клиническое об+

дыхательной системы и поддержание

следование и лабораторное исследова+

эффективного диуреза. В отдельных

ние показателей функции печени.

случаях с успехом применялся налок+

Выявление. Определение функциона+

сон. В очень тяжелых случаях массив+

льных проб печени следует проводить

ной передозировки были эффективны

перед началом лечения и затем перио+

гемодиализ и гемоперфузия.

дически в течение первых 6 мес лече+

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Тяжелое по.

ния. Среди

обычных исследований

наиболее

информативны

исследова+

ражение печени

ния, отражающие

состояние

белко+

Предрасполагающие факторы. Клини+

во+синтетической

функции

печени,

ческийопытпоказывает,чтопациента+

особенно

протромбиновый

индекс.

ми группы риска являются пациенты,

Подтверждение отклонения от нормы

получающие одновременно несколько

протромбинового индекса, особенно в

противоэпилептических

препаратов,

сочетании с отклонениями от нормы

дети младше трехлетнего возраста с тя+

других

лабораторных

показателей

желыми

судорожными

приступами,

(значительное снижение содержания

особенно на фоне поражения головно+

фибриногена и факторов свертывания

го мозга, задержки умственного разви+

крови, увеличение концентрации би+

тия и/или врожденных метаболиче+

лирубина

и

повышение

активности

скихилидегенеративныхзаболеваний.

трансаминаз),

требует прекращения

После трехлетнего возраста риск пора+

применения препарата Депакин® Хро+

жения печени значительно снижается

носфера™. С целью предосторожно+

и прогрессивно уменьшается по мере

сти, в случае если пациенты получали

увеличения возраста пациента. В боль+

одновременно салицилаты, их прием

шинстве случаев такое поражение пе+

должен быть также прекращен, т.к. они

чени возникало в течение первых 6 мес

метаболизируются по тому же метабо+

лечения.

лическому пути, что и вальпроевая

Симптомы, указывающие на пораже.

кислота.

ние печени. Для ранней диагностики

Панкреатит

поражения печени обязательно клини+

Дети младшего возраста находятся в

ческое наблюдение за пациентами. В

группе повышенного риска развития

частности, следует обращать внимание

панкреатита, с увеличением возраста

на появление следующих симптомов,

ребенка риск уменьшается. Тяжелые

которые

могут предшествовать воз+

судороги, неврологические нарушения

никновению желтухи, особенно у па+

или противосудорожная терапия мо+

циентов группы риска (см. выше):

гут быть факторами риска развития