3 курс / Фармакология / Рациональная_фармакотерапия_в_офтальмологии_Руководство_для_практикующих
.pdf
G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 51
|
|
|
Глава 1. Антибактериальные средства |
2. |
Егоров Е.А. Красный глаз: клиника и ле |
5. |
Яковлев С.В., Яковлев В.П. Антими |
|
чение. РМЖ, 1999; 7 (1/85): 13—16. |
|
кробная химиотерапия в таблицах. |
3. |
Майчук Ю.Ф. Глазные инфекции. |
|
Consilium medicum, 2000; 3 (1): 4—50. |
|
РМЖ, 1999; 7 (1/85): 16—20. |
6. |
Bartlett J.D. Ophthalmic drug facts 2002. |
4. |
Федеральное руководство для врачей по |
7. |
PDR for ophthalmology 2000. |
|
использованию лекарственных средств |
8. |
Vaughan D. General ophthalmology 1999. |
|
(выпуск II) под ред. А.Г. Чучалина, |
9. |
Zimmerman T.J. Textbook of ocular |
|
А.И. Вялкова, Ю.Б. Белоусова. М., 2001. |
|
pharmacology 1997. |
51
G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 52
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Сульфаниламиды
Указатель описаний ЛС
Сульфаметоксипиридазин
Сульфацетамид
В офтальмологии используется два сульфаниламид ных препарата — сульфаметоксипиридазин и суль фацетамид. За последние годы использование сульфа ниламидов в клинической практике снизилось, по скольку они уступают по активности современным ан тибиотикам и обладают высокой токсичностью.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Активны в отношении грамположительных и грамот рицательных бактерий (в том числе кишечной палоч ки, стрептококков, гонококков, пневмококков, шигелл, клостридий), а также хламидий, возбудителей дифте рии, сибирской язвы, чумы, простейших — токсоплаз мы, малярийного плазмодия (табл. 1.6).
Таблица 1.6. Антимикробная активность сульфаниламидов
ЛС |
|
|
|
|
|
Микроорганизмы |
|
|
|
|
|
||||||
|
Staph. aureus |
Staph. saprophyticus |
Staph. epidermidis |
S. pyogenes |
S. pneumoniae |
S. saprophyticus |
N. gonorrhoeae |
N. meningitidis |
Moraxella |
E. coli |
Proteus vulgaris |
P. aurogenosa |
H. influenzae |
H. conjunctivitidis |
Nocardia |
Actinomyces |
Chlamydia |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Сульфа3 |
– |
– |
|
– |
– |
|
|
– |
|
± |
– |
|
|
– |
– |
|
|
нил3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
амиды |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
— большинство штаммов чувствительно, высокая клиническая эффектив3 ность; «±» — препарат активен, но применяется в особых случаях;
«–» — большинство штаммов устойчиво, отсутствие клинического эффекта.
Сульфаниламиды относятся к антимикробным пре паратам широкого спектра действия. Обладают бакте риостатическим эффектом. Механизм действия свя зан с конкурентным антагонизмом с парааминобен зойной кислотой (ПАБК) и угнетением дигидроптеро атсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза тет рагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуринов и пиримидинов.
За многие годы применения сульфаниламидов боль шинство микроорганизмов выработало к ним резис9 тентность.
52
G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 53
Глава 1. Антибактериальные средства
Фармакокинетика
При местном применении максимальная концентрация сульфаниламидов в рого вице (около 300 мг/100 мл), влаге перед ней камеры (около 50 мг/100 мл) и ра дужке (около 10 мг/100 мл) достигается в первые 30 мин после аппликации. Неко торое количество (< 50 мг/100 мл) сохра няется в тканях глазного яблока в тече ние 3—4 ч. При повреждении эпителия роговицы пенетрация сульфаниламидов усиливается.
Место в терапии
Применяются при лечении следующих инфекционных заболеваний глаз:
конъюнктивитов;
блефаритов;
кератитов;
гонорейных заболеваний глаз у ново рожденных и взрослых.
Противопоказания
Гиперчувствительность.
Возраст до 2 мес.
Тяжелые нарушения функции печени.
Почечная недостаточность.
Предостережения
Аллергия
Является перекрестной ко всем сульфа ниламидам.
Учитывая черты сходства химической структуры, не следует применять суль фаниламиды у больных с аллергией на фуросемид, ингибиторы карбоангидра зы, тиазидные диуретики, производные сульфанилмочевины.
Беременность, период кормления грудью
Применение не рекомендуется, так как сульфаниламиды проникают через пла центу и в грудное молоко.
Переносимость и побочные эффекты
Побочные эффекты, требующие внимания
Аллергические реакции — сыпь, зуд, лихорадка.
Со стороны ЖКТ — боли или диском форт в животе, тошнота, рвота, диарея.
Со стороны печени — гепатит, токси ческая дистрофия.
Гематологические реакции — лейко пения, агранулоцитоз, гипопластиче ская анемия, панцитопения, тромбоци топения.
Со стороны ЦНС — головная боль, голо вокружение, дезориентация, депрессия.
Гериартрия
По возможности следует избегать назна чения препаратов пациентам старше 65 лет.
Отмечается повышенный риск нежела тельных реакций со стороны системы кроветворения, кожи.
Дефицит
глюкозоG6Gфосфатдегидрогеназы
Высокий риск развития гемолитической анемии.
Порфирия
Возможно развитие острого приступа порфирии.
Побочные эффекты, требующие |
Взаимодействия |
||
внимания, если они беспокоят |
|
|
|
|
|
||
больного или продолжаются |
Нежелательны сочетания со следующи |
||
длительное время |
ми ЛС: |
||
|
Развитие местных аллергических ре9 |
|
местными анестетиками; |
|
акций — раздражение конъюнктивы, |
|
метотрексатом; |
|
жжение. |
|
непрямыми антикоагулянтами; |
|
Фотосенсибилизация. |
|
противосудорожными средствами; |
53
G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 54
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
пероральными противодиабетически ми средствами;
хлорамфениколом;
циклоспорином.
Сульфаниламиды могут усиливать эф фект и/или токсическое действие ме тотрексата, непрямых антикоагулян тов, пероральных противодиабети ческих средств, противосудорожных средств вследствие вытеснения их из связей с белками и/или ослабления ме таболизма.
Местные анестетики являются антаго нистами по отношению к сульфанила мидам (прокаин, тетракаин).
При применении с циклоспорином на блюдается усиление его метаболизма и токсичности.
Литература
1.Антибактериальная терапия. Практи ческое руководство под ред. Л.С. Стра чунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Полимаг, 2000; 56—57.
2.Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепа хин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для вра чей. М., 1993.
3.Яковлев С.В., Яковлев В.П. Антими кробная химиотерапия в таблицах. Consilium medicum, 2000; 3 (1): 4—50.
4.Bartlett J.D. Ophthalmic drug facts 2002.
5.PDR for ophthalmology 2000.
6.Vaughan D. General ophthalmology 1999.
7.Zimmerman T.J. Textbook of ocular pharmacology 1997.
54
G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 55
Глава 1. Антибактериальные средства
Тетрациклины
Указатель описаний ЛС
Монопрепараты
Тетрациклин
Комбинированные
препараты
Хлорамфеникол/
колистиметат/ тетрациклин . . . . . . . . . . . . .768
Колбиоцин . . . . . . . . . . . . .734
Тетрациклины — группа природных и полусинтети ческих антибиотиков, основу которых составляют че тыре конденсированных шестичленных цикла.
Биосинтетическим путем (ферментация) получают тетрациклин — продуцент Streptomyces aureofa ciens, демеклоциклин и окситетрациклина дигидрат.
К числу полусинтетических тетрациклинов отно сятся метациклина гидрохлорид, доксициклина гид рохлорид, миноциклин.
Тетрациклины обладают широким спектром анти микробного действия. Однако их значение снижается из за возрастающей резистентности микроорганиз мов. Они остаются препаратами выбора при инфек циях, вызванных некоторыми простейшими, хлами диями, так как оказывают действие на микроорга низмы, располагающиеся внутри клетки.
В офтальмологии применяется природный антибио тик этой группы — тетрациклин.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Тетрациклин оказывает антибактериальное действие на грамположительные (стафилококки, в том числе продуцирующие пенициллиназу, стрептококки, пнев мококки, клостридии, листерии, палочку сибирской язвы) и грамотрицательные микроорганизмы (гоно кокки, коклюшную палочку, кишечную палочку, энте робактер, клебсиеллу, сальмонеллу, шигеллу), а так же активен в отношении риккетсий, хламидий, мико плазм и спирохет (табл. 1.7).
Тетрациклин обладает бактериостатическим эф фектом. В основе механизма действия лежит угнете ние внутриклеточного синтеза белка микробной клетки на уровне рибосом.
Наиболее активен тетрациклин в отношении раз множающихся микроорганизмов. Кроме того, тетра циклин связывает металлы (Mg2+, Ca2+), образуя с ни ми хелатные соединения, и ингибирует ферментные системы.
Резистентность: к тетрациклину устойчивы сине гнойная палочка, протей, большинство штаммов Bacteroidts fragilis, большинство грибов, мелкие виру сы, продуцирующие β лактамазу штаммы возбудите лей гонореи.
55
G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 56
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Таблица 1.7. Спектр антимикробной активности тетрациклинов
ЛС |
|
|
|
|
|
Микроорганизмы |
|
|
|
|
|
|
|
|||
Staph. аureus |
Staph. saprophyticus |
Staph. epidermidis |
S. pyogenes |
S. pneumoniae |
S. saprophyticus |
N. gonorrhoeae |
N. meningitidis |
Moraxella |
E. coli |
Proteus vulgaris |
P. aurogenosa |
H. influenzae |
H. conjunctivitidis |
Nocardia |
Actinomyces |
Chlamydia |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Тетрациклин +ms |
– |
– |
– |
+ |
+ |
+ |
– |
|
+ |
– |
– |
|
– |
– |
– |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
— большинство штаммов чувствительно, высокая клиническая эффективность; «+» — чувствительны 30—60% штаммов, умеренная клиническая эффективность; «–» — большинство штаммов устойчиво, отсутствие клинического эффекта;
ms — метициллинчувствительные штаммы.
Фармакокинетика
Тетрациклин не проникает в ткани глаза через неповрежденный эпителий. При повреждении эпителия роговицы эффек тивная концентрация тетрациклина во влаге передней камеры достигается через 30 мин после аппликации. При системном применении тетрациклин плохо проника ет через гематоофтальмический барьер.
Место в терапии
Тетрациклин показан при лечении глаз при розовых угрях, трахоме и паратрахо ме, применяется для лечения и профи9 лактики следующих заболеваний:
инфекционных конъюнктивитов;
бактериальных кератитов;
блефаритов;
бактериальных поражений кожи век;
ячменя.
Также для профилактики гонобленнореи у новорожденных.
Переносимость и побочные эффекты
Побочные эффекты, требующие внимания
Аллергические реакции — отек Квин ке, эозинофилия.
Со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, анорексия, глоссит, сухость во рту, транзиторное повышение печеночных трансаминаз (длительное применение).
Со стороны ЦНС — головокружение, головная боль.
Со стороны системы кроветворения —
анемия, тромбоцитопения, нейтропения.
Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время
Кожный зуд.
Фотосенсибилизация (редко).
Противопоказания
Гиперчувствительность.
Беременность, лактация.
Возраст до 8 лет.
Предостережения
Беременность, период кормления грудью
Тетрациклин проникает через плаценту. Он депонируется в костной ткани, в том числе в тканях зубов, образуя хелатные соединения с солями кальция. При этом нарушается формирование скелета, про исходит окрашивание и повреждение зубов. Тетрациклин может быть причи
56
G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 57
Глава 1. Антибактериальные средства
ной развития жировой инфильтрации печени у плода.
При необходимости применения в пе риод лактации необходимо прекратить грудное вскармливание, так как тетра циклин проникает в грудное молоко.
Педиатрия
Не рекомендован к применению у детей до 8 лет. Тетрациклин депонируется в ко стной ткани, в том числе в тканях зубов, образуя хелатные соединения с солями кальция. При этом нарушается формиро вание скелета, происходит окрашивание и повреждение зубов.
Гериатрия
Снижение функции почек и метаболиче ской активности у лиц пожилого возраста может потребовать коррекции дозы.
Заболевания печени
Противопоказан больным с заболевания ми печени, так как может быть причиной развития жировой инфильтрации печени.
Нарушение функции почек
Может потребоваться снижение дозы или отмена препарата, особенно при тяжелом нарушении функции почек.
Взаимодействия
Нежелательны сочетания со следующи ми ЛС:
препаратами, содержащими ионы ме таллов;
аминогликозидами;
пенициллинами;
цефалоспоринами;
ретинолом;
инсулином.
Препараты, содержащие ионы металлов, способствуют образованию неактивных хелатных комплексов с тетрациклином. Аминогликозиды, пенициллины, цефа лоспорины являются антагонистами по отношению к тетрациклинам. При при менении ретинола совместно с тетрацик лином возможно возникновение внутри черепной гипертензии. Взаимодействие с инсулином может привести к гипогли кемии.
Выгодны сочетания тетрациклина со следующими ЛС:
олеандомицином;
эритромицином;
полимиксином.
При комбинации с ними наблюдается усиление антибактериального действия тетрациклина.
57
G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 58
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Фениколы
Указатель описаний ЛС |
К классу фениколов относятся соединения, содержа |
|
|
щие в молекуле структуру фенила. В медицинской |
|
|
||
Монопрепараты |
практике применяются три препарата из этого класса |
|
Хлорамфеникол |
ЛС: хлорамфеникол, синтомицин и тиамфеникол. |
|
Комбинированные |
В офтальмологической практике в настоящее время |
|
используется только хлорамфеникол — один из ран |
||
препараты |
||
Хлорамфеникол/ |
них природных антибиотиков. Он был получен в |
|
колистиметат/ |
1947 году из культуральной жидкости лучистого гриба |
|
тетрациклин . . . . . . . . . . . . .768 |
Actinomyces venezuelae. |
|
Колбиоцин . . . . . . . . . . . . .734 |
|
Механизм действия и фармакологические эффекты
Антибиотик широкого спектра действия; эффективен в отношении многих грамположительных (стафило кокков, стрептококков) и грамотрицательных кокков (гонококков и менингококков), различных бактерий (кишечной и гемофильной палочки, сальмонеллы, ши геллы, клебсиеллы, иерсинии, протей), риккетсий, спирохет и некоторых крупных вирусов. Препарат ак тивен в отношении штаммов, устойчивых к пеницил лину, стрептомицину, сульфаниламидам. Слабо акти вен в отношении кислотоустойчивых бактерий, сине гнойной палочки, клостридий и простейших (табл. 1.8).
Таблица 1.8. Спектр антимикробной активности хлорамфеникола
ЛС |
|
|
|
|
|
Микроорганизмы |
|
|
|
|
|
||||||
|
Staph. aureus |
Staph. saprophyticus |
Staph. epidermidis |
S. pyogenes |
S. pneumoniae |
S. saprophyticus |
N. gonorrhoeae |
N. meningitidis |
Moraxella |
E. coli |
Proteus vulgaris |
P. aurogenosa |
H. influenzae |
H. conjunctivitidis |
Nocardia |
Actinomyces |
Chlamydia |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Хлорам3 ms – |
– |
|
|
|
|
|
|
|
|
+ |
|
– |
– |
|
± |
||
фени3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кол |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
— высокочувствительные, высокая клиническая эффективность; «+» — чувствительные, умеренная клиническая эффективность; «±» — слабочувствительные;
«–» — большинство штаммов устойчиво, отсутствие клинического эффекта; ms — метициллинчувствительные штаммы.
Хлорамфеникол обладает бактериостатическим эф фектом. Механизм антибактериального действия свя
58
G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 59
Глава 1. Антибактериальные средства
зан с нарушением синтеза белка рибосо мами микроорганизмов. В высоких кон центрациях оказывает бактерицидное действие в отношении пневмококка, ме нингококка и H. influenzae. Проникает в клетку и действует как на размножа ющиеся, так и на находящиеся в покое микроорганизмы.
Резистентность: лекарственная устой чивость к препарату развивается относи тельно медленно, при этом, как правило, перекрестной устойчивости к другим хи миотерапевтическим средствам не возни кает.
цитопения, анемия, лейкопения; нео братимые, не зависящие от дозы, у лиц с генетической предрасположенно стью — апластическая анемия, прогно стически неблагоприятная (редко).
Со стороны ЖКТ — глоссит, стоматит, боли или дискомфорт в животе, тошно та, рвота, диарея.
«Серый синдром» новорожденных — рвота, вздутие живота, дыхательные расстройства, цианоз, вазомоторный коллапс, гипотермия, ацидоз.
Со стороны мочевыделительной сис9 темы — нарушение выделительной функции почек, гематурия, протеину рия.
Фармакокинетика
Хлорамфеникол хорошо проходит гема тоофтальмический барьер при местном и системном применении. Терапевтическая концентрация при местном применении создается в роговице, водянистой влаге, радужной оболочке, стекловидном теле; в хрусталик препарат не проникает. Мета болизируется в печени.
Место в терапии
Показан при лечении инфекционных за болеваний глаз, вызванных чувствитель ными к препарату микроорганизмами (блефаритов, конъюнктивитов, керати тов), применяется также для профилак9 тики послеоперационных и посттравма тических инфекционных осложнений.
Переносимость и побочные эффекты
Побочные эффекты, требующие внимания
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы — спутанность созна ния, головная боль, периферические полинейропатии, нарушения психики, неврит зрительного нерва с угрозой по тери зрения (длительное применение).
Гематологические реакции: дозозави симые — ретиколуцитопения, тромбо
Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят больного или продолжаются длительное время
Развитие местных аллергических ре акций.
Противопоказания
Беременность.
Индивидуальная непереносимость.
Предостережения
Беременность, период кормления грудью
Хлорамфеникол проникает в грудное мо локо, может оказывать миелотоксическое действие. На время применения следует отказаться от грудного вскармливания.
Педиатрия
Из за недостаточно развитой детоксици рующей функции печени у новорожден ных может происходить накопление пре парата с развивитием «серого синдрома».
Заболевания системы кроветворения
Возможно обратимое снижение формен ных элементов крови (при длительном применении). Для контроля рекомендуется
59
G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 60
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
проводить клинический анализ крови каждые 3 дня.
Заболевания печени
Следует проводить терапевтический ле карственный мониторинг. Терапевтиче ский диапазон составляет 10—25 мкг/мл в сыворотке крови.
Стоматология
Применение хлорамфеникола может при водить к замедлению заживления и кро воточивости десен (миелотоксичность), увеличению частоты микробных инфек ций полости рта.
Лечение цитостатиками или лучевая терапия
Возможны токсические реакции в виде угнетения костного мозга.
Взаимодействия
Нежелательны сочетания со следующи ми ЛС:
сульфаниламидами;
аминогликозидами;
производными сульфанилмочевины;
фенитоином;
варфарином;
препаратами железа;
фолиевой кислотой;
витамином В12;
циметидином;
цитостатиком;
эритромицином;
линкосамидами;
барбитуратами.
Применение одновременно с сульфани ламидами приводит к увеличению ток сичности хлорамфеникола. Эритроми цин, линкосамиды являются антагонис тами по отношению к хлорамфениколу. Ингибируя микросомальные ферменты печени, хлорамфеникол увеличивает пе риод полувыведения и усиливает эффек ты пероральных противодиабетических препаратов, фенитоина, варфарина. Фе нитоин может снижать концентрацию хлорамфеникола в сыворотке крови.
Хлорамфеникол снижает эффектив ность препаратов железа, витамина В12, фолиевой кислоты за счет ослабления их стимулирующего действия на гемопоэз. Риск апластической анемии увеличива ется при совместном применении с циме тидином и цитостатиками. Совместное применение с барбитуратами усиливает эффект последних и уменьшает актив ность хлорамфеникола.
Выгодно сочетание с полимиксинами.
60