3 курс / Фармакология / Основы_фармацевтической_технологии_Спичак_И_В_,_Автина_Н_В_2010

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

рования и прямое прессование. Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию. Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действия. Смешивание. Составляющие таблеточную смесь лекарственное и вспомогательное вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией в связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зет-образная.

Гранулирование - это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть «влажным» и «сухим». Первый вид гранулирования связан

сиспользованием жидкостей – растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито № 38.

Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для того, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5

– 1 г) сжимают между большим и указательным пальцами; образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15-20 см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма)-образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя – со скоростью 17–24 об/ мин, а задняя – 8-11 об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают

спомощью лопастей.

Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование произво-

дят путем протирания полученной массы через сито 3-5 мм (№ 20, 40 и 50). Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не

51

Спичак И.В., Автина Н.В.

допускается употребление тканых проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

Высушивание и обработка гранул. Полученные гранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре 30-40оC в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.

Операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят

водном смесителе. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители – грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3-5'. Затем к предварительно смешанному порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3-10'. После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования – центробежный смеситель – гранулятор.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20-24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса. Но вершиной технического совершенства и самым перспективным служит аппарат, в котором совмещены операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания. Это хорошо известные аппараты СГ-30 и СГ-60, разработанные Ленинградским НПО «Прогресс». Еслиоперациивлажногогранулированиявыполняютсявраздельныхаппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержиткомкиизслипшихсягранул. Поэтомугранулятповторнопоступает

впротирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загру-

52

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

зочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции опудривания гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества.

Сухое гранулирование. В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающие под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказана пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.

Прессование (собственно таблетирование). Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления.

В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах – роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется прессинструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов. Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.

Прямое прессование. Это процесс прессования негранулированных порошков. Прямоепрессованиепозволяетисключить3-4 технологическиеоперациии, такимобразом, имеетпреимуществопередтаблетированиемспредварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, прессуемостью, влажностью и др.). Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков – натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гекса-

53

Спичак И.В., Автина Н.В.

метилентетрамин, бромкамфора и др. вещества, имеющие изометрическую формучастицприблизительноодинаковогогранулометрическогосостава, не содержащих большого количества мелких фракций. Такие вещества хорошо прессуются.

Обеспыливание. Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.

Покрытие таблеток оболочками. Нанесение оболочек преследует следующие цели: придать таблеткам красивый внешний вид, увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус, запах, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, воздуха), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от разрушающего действия лекарственного вещества. Покрытия, наносимые на таблетки, можно разделить на три группы: дражированные, пленочные и прессованные.

3. Микрокапсулы. Основные принципы изготовления. Оценка качества

Микрокапсулирование – процесс заключения в оболочку микроскопических частиц твердых или жидких лекарственных веществ. Размер заключенных в микрокапсулу частиц может колебаться в широких пределах. Наибольшее применение в медицине нашли микрокапсулы размером от 100 до

500 мкм.

Современная технология дает возможность наносить покрытия на частицы размером менее 1 мкм. Такие частицы с оболочками называют нанокапсулами, а процесс их производства – нанокапсулированием.

Капсулы с жидким веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частицами – обычно неправильную, поскольку тонкая пленка фиксирует все неровности частичек.

Методы микрокапсулирования делятся на три основные группы: физические, физико-химические и химические.

Физические методы. К ним относятся методы дражирования, распыления, напыления в псевдоожиженном слое, диспергирования в несмешивающихся жидкостях и др. Суть всех этих методов заключается в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственных веществ. Использование одного из указанных методов зависит от того, является ли «ядро» (содержимое микрокапсулы) твердым или жидким веществом.

Метод дражирования применим для микрокапсулирования твердых лекарственных веществ, которые в виде однородной кристаллической массы (с

54

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

требуемым размером частиц) во вращающемся дражировочном котле опрыскиваются раствором пленкообразователя. Образующиеся пленки высыхают в токе нагретого воздуха, подаваемого в котел. Микрокапсулы с твердым ядром называются «микродраже».

Методы распыления применяются обычно для микрокапсулирования твердых веществ, которые перед этим должны быть переведены в состояние тонких суспензий. Это производится в растворе или расплаве жировых веществ (воск, цетиловый спирт, моноили дистеарат глицерина и др.) с последующим распылением и сушкой суспензии в распылительной сушилке. Микрокапсулы имеют размер 30-50 мкм.

Методы диспергирования в несмешивающихся жидкостях применимы для капсулирования жидких веществ. Чаще используется другой способ: нагретую эмульсию масляного раствора лекарственного вещества, стабилизированную желатином (эмульсия типа М/В), диспергируют в охлажденном жидком парафине с помощью мешалки. В результате охлаждения мельчайшие капельки покрываются быстро застудневающей желатиновой оболочкой. Застывшие шарики отделяют от жидкого парафина, промывают органическим растворителем и сушат. Размер микрокапсул: 100-150 мкм.

Напыление в псевдоожиженном слое наиболее просто протекает при микрокапсулировании твердых лекарственных веществ. Твердые ядра ожижаютпотокомвоздухаинапыляютнанихраствор(илирасплав) пленкообразующего вещества с помощью форсунки. Затвердевание жидких оболочек происходит в результате испарения растворителя или охлаждения.

Физико-химические методы. Основным физико-химическим методом микрокапсулирования является метод коацервации. Под коацервацией понимается образование двухфазной системы в результате расслаивания.

Различают простую и сложную коацервацию. Первая имеет место при взаимодействии раствора одного полимера и лекарственного (низкомолекулярного) вещества. Коацервация при взаимодействии двух полимеров называется сложной или комплексной.

Процесс образования микрокапсул методом простой коацервации.

Капсулированное вещество (например, масляные растворы витаминов или гормонов) эмульгируют в растворе желатина при 50 оС. При этом образуется эмульсия типа М/В с возможной степенью дисперсности 2-5 мкм. В раствор пленкообразователя при постоянном помешивании добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина. Образуется гетерогенная жидкая система с неоднородным распределением в ней растворенного вещества, состоящая из двух фаз – обогащенной и обедненной молекулами. Микрокапли коацервата с понижением температуры начинают концентрироваться вокруг капель мас-

55

Спичак И.В., Автина Н.В.

ла, образуя вначале «ожерелье» из микрокапель коацервата, которые затем сливаются, покрывая каплю масла сплошной тонкой, пока жидкой пленкой желатина. Для застудневания оболочек смесь быстро выливают в емкость с холодным раствором натрия сульфата. Оболочки микрокапсул содержат 7080% воды. Сушка их может быть тепловой или осуществляться с помощью водоотнимающих жидкостей (крепкий этанол) и другими способами.

Методом простой коацервации можно микрокапсулировать также твердые, нерастворимые в воде лекарственные вещества.

Химические методы. Получение микрокапсул химическим методом основанонареакцииполимеризации на границеразделафазвода-масло. Для получения микрокапсул этим методом в масле растворяют лекарственное вещество, мономер (например, метилметакрилат) и соответствующий катализатор реакции полимеризации. Полученный раствор нагревают 15-20 мин при температуре 55оС и вливают в водный раствор эмульгатора. Образуется эмульсия типа М/В, которую выдерживают 4 с для завершения полимеризации. Полученный полиметилметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг капель последнего плотную оболочку. Сформировавшиеся микрокапсулы отделяют от среды, промывают и сушат.

Анализ и применение микрокапсул. Микрокапсулы оценивают по по-

казателям: гранулометрический состав, сыпучесть, распадаемость, скорость высвобождения лекарственных веществ.

Микрокапсулы применяются в виде спансул, медул, таблеток типа «ретард», суспензий, ректальных капсул.

2.2.Экстракционные фитопрепараты

1.Теоретические основы экстрагирования.

2.Статические и динамические способы экстрагирования.

3.Настойки. Характеристика лекарственной формы. Способы получения.

4.Экстракты. Характеристика лекарственной формы. Методы получения.

5.Аппаратура, применяемая для экстрагирования.

1.Теоретические основы экстрагирования

Экстракция(отлат. Extragere – извлекаю, вытягиваю) – этопроцессизвлечения необходимых лекарственных веществ из растительного и животного материала с помощью экстрагента (извлекателя, растворителя). Извлечение какпроцессотличаетсяопределеннойсложностью, таккаквключаетвсебяи растворение, и десорбцию, и диализ и диффузию, и др. процессы. В отличие от растворения твердого тела в жидкости, процесс извлечения осложняется наличиемклеточнойоболочки, котораяоказываетсяосновнымпрепятствием

56

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

при проникновении внутрь клетки растворителя и при выходе экстрактивных веществ наружу.

Факторы, влияющие на процесс экстракции: молекулярная масса и,

следовательно, размер молекул извлекаемых веществ; заряд коллоидных частиц протоплазмы клетки; температура процесса экстрагирования; крупность измельченного материала; плотность укладки сырья; род извлекателя, его вязкость и гидродинамические условия; продолжительность процесса по времени; наличие воздуха в сырье; наличие живой протоплазмы и многое другое.

Сложный процесс экстракции представляет собой сочетание целого ряда процессов (смачивание, набухание, растворение, химическое взаимодействие, адсорбция, десорбция, диффузия, диализ и др.). В процессе экстракции различают три основные стадии: 1) пропитывание сухого растительного материала экстрагентом, т. н. капиллярная пропитка - проникновение экстрагента в сырье и смачивание веществ, находящихся в сырье; 2) растворение компонентоврастительнойклеткиобразованиепервичногосока; 3) переход растворенных веществ в экстрагент - массообмен, массоперенос веществ через пористые клеточные стенки.

2. Статические и динамические способы экстрагирования Классификация способов экстрагирования. Все существующие спо-

собы экстрагирования классифицируют на статические и динамические. В статических способах сырье периодически заливают экстрагентом и настаивают определенное время. В динамических – предусматривается постоянная смена либо экстрагента, либо экстрагента и сырья. К статическим периодическим способам относятся: одноступенчатые – мацерация, и многоступенчатыепрямоточные– ремацерация, циркуляцияспериодическимсливом, а также многоступенчатые противоточные – реперколяция с периодическим сливом по Чулкову. К динамическим периодическим способам относятся одноступенчатые – перколяция и многоступенчатые – реперколяция с законченным и незаконченным циклами.

Наиболее простыми способами экстрагирования являются статические и в их числе простейший метод – метод настаивания, мацерации (лат. macerare

– вымачивать, намачивать), применяемый при изготовлении экстрактов, настоек. Несколько сложнее ремацерационные методы (неоднократное настаивание), в частности, метод бисмацерации, широко применяемый при производстве густых и сухих экстрактов. В настоящее время мацерация в этом «классическом» виде не отвечает требованиям интенсификации производства и используется только в редких случаях.

Сейчас изыскиваются и внедряются новые формы мацерации с макси-

57

Спичак И.В., Автина Н.В.

мальной динамизацией всех видов диффузии. Примерами таких модификациймацерацииявляются: вихреваяэкстракция– турбоэкстрация; экстракция с использованием ультразвука (акустическая); электроимпульсный и другие методы импульсной обработки сырья; центробежная экстракция; дробная мацерация и др.

Например, в магнитоимпульсном экстракторе под действием и с частотой изменения электромагнитного поля колеблется подвижная электропроводная мембрана, передающая импульсное движение экстрагенту. В результатеееколебательногодвиженияобразуетсяплоскийимпульсзнакопеременногодавления, которыйиспособствуетэкстракции– вэкстрагентевозникает кавитация.

Схема магнитоимпульсного аппарата, работающего на разрыв жидкости:

1 – металлический диск;

2 – индуктор;

3 – штанга;

4 – поршень;

5 – рабочая камера.

В магнитоимпульсном аппарате амплитудные колебания передаются через диск 1), лежащий на индикаторе 2), соединенном с помощью прочной штанги 3) с поршнем 4). Поршень движется в рабочей камере экстрактора, наполненного под нижнюю плоскость поршня экстрагентом («зеркало» в перколяторе).Приподачеимпульсавиндикаторнаведенноеэлектромагнитное поле выталкивает диск 1), который через штангу 3) поднимает поршень. Происходит множественный разрыв жидкой среды, повторяющийся с частотой подачи электроимпульса в катушку индикатора.

К физическим способам воздействия на процесс экстракции можно отнести и импульсную обработку лекарственного сырья, в частности, электроимпульсный метод экстракции.

58

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

Устройство электроплазмолизатора импульсного.

При пробое жидкости специально сформированным высоковольтным импульсным разрядом в ее толще возникают сверхвысокие ударные гидравли- ческиедавленияпорядка1х108-1х1010 атм, имощныекавитационныепроцессы. Этот метод позволяет создавать мощные гидравлические удары с заданной частотой – от долей Гц до нескольких десятков кГц. Продолжительность каждого удара – несколько сотых (50-100 мкс) долей секунды. КПД преобразованияэлектроэнергиивэтихустановкахболее90%. Этотметодперспективен, хотя и не лишен таких недостатков, как возможность механокрекинга молекул, большая шумность за счет гидравлических ударов при пробое, кроме того, себестоимость продукта выше, чем в случае метода мацерации.

Центробежная экстракция. Осуществляется с использованием фильтрующей центрифуги. За счет центробежных сил первичный сок удаляется из клеточного материала, на его место подается свежий экстрагент, который вновь удаляется из материала. Экстрагент циркулирует до насыщения, а затем заменяется новым.

При электроимпульсном способе интенсификации экстракции колеба-

тельноедвижениежидкостиполучаетсяприсозданиивнейвысоковольтного разряда и выделения мощного электромагнитного излучения в очень короткие промежутки времени. Высокое значение мгновенной мощности, которая выделяется в импульсном электрическом пробое жидкости при разряде конденсатора, создаетэлектрогидравлическийэффектвдесяткитысячатмосфер и перемещение жидкости со скоростью сотен метров в секунду, при этом создается микровзрыв. Аналогично электрогидравлическому эффекту сильные гидравлические волны возникают внутри жидкости при поглощении ею светового луча квантового генератора (лазера). При этом отмечается разрыв клеток сырья, вызванный возникновением избыточного давления в ударной волне– порядкамиллионаатмосфер. Эффектпроявляетсявещеболеекороткие промежутки времени, чем при электрическом разряде, что обусловлено

59

Спичак И.В., Автина Н.В.

малой длительностью светового импульса, несущего заряд энергии большой мощности.

Дробная мацерация или ремацерация. Эта модификация предусматри-

вает эпизодическое изменение разности концентраций на границе раздела фаз за счет обновления экстрагента. При этом экстрагент разделяется на порцииивремянастаивания. Еслиэкстрактготовитсявсоотношении1:5, товначале растительный материал экстрагируется 4 суток трехкратным объемом экстрагента, после прессования экстракция осуществляется однократным объемом чистого экстрагента в течение 2 суток и, наконец, в течение первых суток – оставшимся однократный объемом экстрагента. Таким образом в сумме время экстракции составляет 7 суток, количество экстрагента – 5 объемов. Если же экстракт готовится в соотношении 1:10, тогда указанные объемы экстрагента удваиваются, образуя соотношение 6:2:2, что в итоге даст 10-кратный объем. Из статических многоступенчатых методов в производстве используется метод Н.А. Чулкова – противоточная ремацерация с незаконченным циклом.

Из динамических (периодических) методов в производстве используется одноступенчатый периодический способ – перколяция. Перколяция (от лат. percolare – процеживать, обеспечивать) – это непрерывная фильтрация, процеживание экстрагента сквозь слой сырья. Осуществляется в специальных емкостях, представляющих собой цилиндр с ложным дном и краном внизу. Перколирование ведется до «полноты» истощения, т. е. до такой степени, когда в сырье остается настолько малое количество действующих веществ, что дальнейшее извлечение становится экономически нецелесообразным. Полноту истощения определяют визуально по обесцвечиванию перколята (извлечения) или качественными реакциями на действующие вещества – алкалоиды, таннаты, гликозиды, кислотыит. п. Послеэтогоизвлечениеразбавляется чистым экстрагентом, если его объем получился меньше расчетного или содержание действующих веществ выше стандарта.

Из методов в галеновом производстве более широко применяются периодические многоступенчатые методы реперколяции (с законченным или незаконченным циклами), сущность которых заключается в использовании батарей диффузоров (перколяторов). При этом извлечение из одного перколятора используется для перколирования сырья в следующем перколяторе (диффузоре). Таким образом, экстрагент, проходя через такую батарею диффузоров с сырьем, насыщается действующими веществами в необходимом количестве. Свежий экстрагент поступает всегда в экстрактор с наиболее истощенным сырьем, а вытяжку получают из экстрактора со свежезагруженным сырьем.

60