3 курс / Фармакология / Основы_фармацевтической_технологии_Спичак_И_В_,_Автина_Н_В_2010

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

Норма расхода – максимально допустимое количество сырья, материалов, полуфабрикатов, необходимое для приготовления единицы продукции.

Промежуточная продукция – частично обработанная продукция, полученная на любой стадии технологического процесса, исключая конечную стадию, и предназначенная для дальнейшей обработки, прежде чем она станет готовой продукцией.

Полупродукт – продукция, получаемая предприятием-производителем от поставщика, которая прошла одну или несколько стадий обработки, необходимых для производства готовой продукции.

Отходы– этомодифицированныйилинекондиционныйостатокисходногосырья, материаловилиполуфабрикатов, которыйбезсоответствующейпереработки не может быть использован для приготовления готового продукта. Отходы, которые могут быть использованы повторно для приготовления готового продукта, называют возвратными отходами.

Если отходы производства представляют потребительскую ценность и могут быть в дальнейшем переработаны, их называют побочными продуктами. Отходы производства, которые не подлежат дальнейшей переработке и не представляют потребительской стоимости, называют отбросами. При современном производстве все отходы желательно превращать в побочные продукты, а количество отбросов сокращать до минимума.

В процессе производства всегда имеют место материальные потери, образующиеся вследствие распыления, испарения, прилипания материала к стенкам аппаратуры.

Вышеуказанные понятия, связанные с переработкой фармацевтического сырья, используются при составлении технико-экономического баланса (материального баланса).

Серия готового лекарственного средства – совокупность единиц лекар-

ственного препарата, которая изготовлена из одних и тех же серий исходного сырья, материалов и полупродуктов в одном технологическом процессе, включающем одну и ту же стадию стерилизации.

Качество лекарственного препарата – совокупность свойств, которые придают лекарственному препарату способность удовлетворять потребителей в соответствии со своим назначением и отвечают требованиям, установленным законодательством.

Качество лекарственного препарата нормируется фармакопейной статьей– нормативнымдокументом, которыйопределяетсостав, упаковку, срок годности и требования к качеству лекарственного препарата (лекарственной субстанции или вспомогательному веществу) и имеет статус государственного стандарта.

11

Спичак И.В., Автина Н.В.

Валидация – оценка и документальное подтверждение соответствия производственного процесса и качества продукции утвержденным требованиям.

Сертификат – письменное свидетельство о том, что качество лекарства отвечает установленным требованиям спецификации, а производственный процесс – правилам надлежащей производственной практики (GMP).

Стабильность – способность лекарственного средства (препарата) сохранять свои физико-химические и микробиологические свойства в течение определенного времени с момента его выпуска.

Срок годности – утвержденное законодательным органом на основании результатовспециальныхисследованийвремяхранениялекарственногосредства (препарата), в течение которого оно сохраняет свои физико-химические, микробиологические и терапевтические свойства без изменений или изменяет в установленных для него пределах при условии соблюдения условий хранения.

3. Общие принципы организации фармацевтического производства

Промышленное производство предусматривает серийный массовый выпуск готовых лекарственных препаратов по стандартным прописям.

В основе фармацевтического производства лежит широкое использование машин, аппаратов, поточных механизированных и автоматизированных линий.

Производство лекарств подразделяется на крупносерийное (на химикофармацевтических заводах, фармацевтических фабриках и фирмах) и мелкосерийное (больничные, межбольничные и другие типы аптек).

Мелкосерийное производство характеризуется тем, что выпуск одноименной продукции систематически повторяется (через месяц, квартал). Работы ведутся по плану, учитывая сложность изготавливаемого препарата, в специальных помещениях, где оборудование имеет групповое расположение. Для мелкосерийного производства характерно большое разнообразие номенклатуры производимой продукции, многокомпонентность составов, широкое использование аптечной заготовки, номенклатура которой базируется на изучении часто повторяющихся прописей. Готовая продукция имеет ограниченный срок хранения.

Крупносерийное производство лекарств характеризуется высокой механизацией технологических процессов, оснащенностью современным оборудованием, узкой специализацией производства и ограниченной номенклатурой лекарственных препаратов, имеющих длительный срок хранения.

Крупносерийное производство отличается тем, что одноименная продукция выпускается постоянно чередующимися партиями или идет непрерывно и последовательно через равные промежутки времени от одного ра-

12

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

бочего места к другому. Готовая продукция выходит также непрерывно и ритмично.

Оборудование для крупносерийного производства специализировано и располагается по ходу технологического процесса. При массовом производстве лекарств можно использовать автоматизированные линии. Ввиду сложности машин необходима высокая квалификация рабочих, обслуживающих их. Полная автоматизация предприятия – высшая степень развития производства.

Организация производства на химико-фармацевтических предприятиях имеет свои специфические особенности. Производство лекарств на фармацевтических предприятиях организуется по цеховому принципу и состоит из специализированных цехов, связанных друг с другом.

Цех – основное производственное подразделение, предназначенное для выполнения однородных процессов (экстракционный, фасовочный и т. д.) или выпуска однотипной продукции (таблеточный, аэрозольный, ампульный и др.). В свою очередь, каждый цех имеет несколько участков, где осуществляются однотипные операции, составляющие технологический процесс. Например, таблеточный цех может иметь следующие участки: смешения ингредиентов, гранулирования, сушки гранулята, прессования и др.

Взависимости от характера выполняемой работы цеха подразделяют на основные, вспомогательные и подсобные.

Восновных цехах занимаются изготовлением основной продукции завода (таблеточный, фитохимический, мазевой и др.).

Вспомогательные цеха участвуют в производственной программе предприятия и обслуживают основные цеха (ремонтные мастерские, паросиловой цех, лаборатории и др.).

Подсобные цеха (предприятия) не имеют прямой связи с производством, но их продукция полностью или частично используется производством (картонажно-типографический цех).

Типы расположения машин и аппаратов в цехе:

– цеховое расположение;

– расположение по ходу технологического процесса;

– смешанное расположение.

Машины и аппараты необходимо располагать таким образом, чтобы при минимальных затратах выпуск готовых лекарственных препаратов был максимальнымиосуществлялсявкороткиесроки. Дляэтогонеобходимособлюдать следующие условия:

– движение сырья, вспомогательных материалов, готовых изделий должно быть наикратчайшим и происходить в одном направлении (встречных потоков в технологическом процессе не допускается);

13

Спичак И.В., Автина Н.В.

– производственные потоки не должны мешать друг другу.

При цеховом расположении производства однородное оборудование размещаетсяводномцехе. Например, вседробильныемашинырасполагаютсяв дробильном цехе, фасовочные машины – в фасовочном и т. д. Такое расположение аппаратуры особенно неудобно при перевозке продукции из одного цеха в другой и затягивает производственный цикл, что ведет к увеличению стоимости готового продукта.

Расположение машин и аппаратов по ходу технологического процесса является наиболее выгодным и удобным. Расстояние между ними таково, что работа с одного аппарата не мешает другому, путь движения продукции организован, продукция выпускается стандартной, качественной и в короткие сроки.

При производстве химико-фармацевтической продукции смешанный тип расположения машин и аппаратов встречается наиболее часто.

В последние годы широкой популярностью пользуются поточные автоматизированные линии, которые представляют собой совмещенные друг с другом группы машин и аппаратов, последовательно выполняющих технологическиеоперации. Например, поточнаялиниявампульномцехеосуществляет мойку ампул, наполнение их раствором, запайку ампул, проверку качества запайки, чистоты раствора в ампулах и т. д.

4. Нормативная документация, регламентирующая производство и качество лекарственных препаратов

Промышленное производство лекарств регламентируется соответствующей нормативно-технической документацией (НТД), утвержденной в установленном порядке.

НТД должна обеспечивать повышение качества и эффективности лекарственных препаратов, постоянно совершенствоваться на основе достижений науки и техники и своевременно пересматриваться с целью замены устаревших показателей в соответствии с потребностями здравоохранения населения.

Нормативная документация – это документы, устанавливающие правила, общие принципы или характеристики, касающиеся разных видов деятельности или их результатов.

НТД на лекарственные препараты, лекарственное растительное сырье и изделия медицинской техники подразделяются на следующие категории:

1.Технологические регламенты.

2.Государственная фармакопея (ГФ).

3.Фармакопейные статьи (ФС).

4.Временные фармакопейные статьи (ВФС).

14

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

5.Государственные стандарты (ГОСТ).

6.Отраслевые стандарты (ОСТ).

7.Технические условия (ТУ).

8.Руководящий нормативный документ (РД) – инструкции, методические указания и т. д.

9.Производственные и технологические инструкции. Технологический регламент – это нормативный документ, в котором из-

ложенытехнологическиеметоды, техническиесредства, нормыинормативы изготовления лекарственного средства.

Требованияданныхрегламентовгарантируюткачествовыпускаемойпродукции, рациональное безопасное проведение технических процессов, сохранение оборудования, исключение возможности возникновения аварий и загрязнения окружающей среды.

Технологический регламент, независимо от его типа, должен содержать следующие разделы:

1.Характеристика готовой продукции.

2.Химическая схема производства.

3.Технологическая схема производства.

4.Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования.

5.Характеристика сырья, материалов и полупродуктов.

6.Описание стадий технологического процесса.

7.Технико-экономический баланс.

8.Контроль производства.

9.Техника безопасности.

10.Охрана окружающей среды.

11.Приложения:

–перечень технологических инструкций изготовления;

–перечень форм протоколов.

Соблюдение всех требований технологического регламента обязательно. Регламент является законом производства, и отступление от него недопустимо.

Фармакопейная статья – нормативно-технический документ, устанавливающий требования к лекарству, его упаковке, условиям и сроку хранения и методам контроля качества. ФС утверждается на лекарственный препарат или лекарственное растительное сырье серийного производства, разрешенные МЗ РФ для медицинского применения и промышленного выпуска.

Фармакопейные статьи разрабатываются взамен ВФС на серийно выпускаемый лекарственный препарат. Срок действия ФС – не более 5-ти лет.

Фармакопейные статьи на препараты, имеющие наибольшую терапевтическую ценность, широко вошедшие в медицинскую практику и имеющие

15

Спичак И.В., Автина Н.В.

высокие качественные показатели, включаются в государственную фармакопею. Кроме фармакопейных статей на лекарственные препараты, ГФ содержит общие методы физико-химического, химического и биологического анализа и сведения о применяемых реактивах, индикаторах, а также другие материалы, содержащие нормы и общие требования к лекарственным препаратам. Требования ГФ, предъявляемые к лекарственным препаратам, обязательны для всех предприятий и учреждений, изготавливающих, хранящих, контролирующих и применяющих эти препараты.

Таким образом, ГФ является сборником обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарств.

Временная фармакопейная статья – нормативно-технический доку-

мент, утвержденныйнаограниченныйсрок(неболеечемна3 года), устанавливающий требования к качеству лекарственного препарата или лекарственного растительного сырья и носящий характер государственного стандарта.

Стандарт – нормативный документ, в котором установлены для общего и многократного использования правила, требования, общие принципы или характеристики, касающиеся разных видов деятельности или их результатов для достижения оптимальной степени упорядочения в определенной области.

Государственный и отраслевой стандарты (ГОСТ, ОСТ) устанавлива-

ются на дополнительные технические требования и групповые характеристики, необходимые для изготовления и поставки лекарственных препаратов (технические термины и обозначения, общетехническая документация, технологические нормы и т.д.).

Некоторые виды сырья, вспомогательные вещества, тара и упаковка нормируются техническими условиями (ТУ) или временными техническими условиями (ВТУ). Подобно статьям в фармакопее, ТУ и ВТУ носят характер государственного стандарта.

Технические условия – нормативный документ, устанавливающий требования к конкретной продукции, услугам и регулирующий отношения между поставщиком и потребителем продукции.

5. Материальный (технико-экономический) баланс

По закону сохранения веса веществ количество (масса) исходных материалов, взятых для производства лекарственного препарата, должно быть равно количеству (массе) полученных материалов (готовый продукт + побочные продукты + отбросы). Это положение может быть выражено следующим равенством:

g1=g2+g3+g4

где g1 - исходные материалы; g2 - готовый продукт; g3- побочные продукты; g4 – отбросы.

16

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

Однако на практике количество полученных материалов всегда меньше взятых количеств исходных материалов. Объясняется это тем, что при всяком производстве имеются материальные потери. Поэтому приведенное выше уравнение должно принять такой вид:

g1=g2+g3+g4+g5

где g5 –материальные потери в килограммах.

Последнее уравнение называется уравнением материального баланса;

под материальным (или технико-экономическим) балансом понимают соотношение между количеством исходных материалов, готового продукта, побочных продуктов, отбросов и материальных потерь.

Материальные потери имеют разное происхождение. Бывают потери механические, наблюдаемые чаще всего при отсутствии или недостаточной механизации перемещения перерабатываемых материалов (пролив, распыл, утруска, бой и т. п.). Могут быть физико-химические потери, например при извлечении (неполнота экстрагирования действующих веществ), фильтрации (потеря легколетучих растворителей при вакуум-фильтровании), выпаривании (потери эфирного масла и валериановой кислоты при сгущении под вакуумом вытяжки при производстве густого экстракта валерианового корня) и т. д. Возможны также потери химического порядка, чаще всего в результате неполноты реакции.

Материальный баланс имеет большое практическое значение, ибо в нем, как в зеркале, отражается степень совершенства технологического процесса. Чем он полнее составлен, тем, следовательно, детальнее изучена технология данного препарата; чем меньше в балансе разного рода потерь, тем правильнеепроводитсяпроцесспроизводства. Наоборот, чембольшевбалансематериальных потерь, тем меньше освоена технология данного препарата и тем больше в ней разного рода неполадок.

Материальный баланс может быть представлен в виде не только алгебраического уравнения, но также таблиц прихода и расхода материалов. В приходной части баланса приводятся количества материалов, введенных в

производство, а в расходной части - количества получаемых материалов и потерь. Итоги приходной и расходной частей баланса должны составлять одну и ту же сумму.

Материальный баланс может быть изображен также в виде диаграммы. Материальный баланс может быть составлен: 1) на одну стадию, операцию или загрузку; 2) на единицу времени (час, смена, сутки); 3) на единицу готового продукта (на 1000 или 100 кг). Первая форма составления баланса имеет место при периодическом технологическом процессе, причем из данных баланса можно исходить при составлении производственного регламента. Вторая форма материальных расчетов применяется при непрерывном

17

Спичак И.В., Автина Н.В.

процессе с целью установления количества сырья, расходуемого в течение часа (смены, суток), и количества получаемых при этом продуктов и потерь. Материальный баланс, составленный на 1000 или 100 кг готового продукта, удобен тем, что сразу дает расходные нормы на сырье.

Взависимостиотособенностейсырьябаланснанекоторыестадиипроизводства ведут не только по массе материалов, но и по качеству их составных частей. Например, для растительного сырья - по экстрактивным веществам (включающим действующие вещества), влаге и нерастворимым сухим веществам, для спирта - по абсолютному спирту и воде. Необходимо указать также, что материальный баланс можно составлять по отношению не только ко всем материалам (суммарный баланс), участвующим в процессе, но и к какому-либо одному из них.

Пользуясь уравнением материального баланса, можно определить такие важные характеристики технологического процесса, как величины выхода, технологической траты, расходных коэффициентов, расходных норм.

Выход (η)–процентное отношение количества готовой продукции (g1) к количеству исходных материалов (g2): η = g2 / g1 · 100%. Если технологический процесс сопровождается образованием отходов, которые перерабатываются на побочные продукты и отбросы, все перечисленные расчеты несколько усложняются и уравнение материального баланса принимает вид η = g2 /

(g1 - (g3 + g4)) · 100%.

Технологическая трата (ε) –отношение материальных потерь к весу исходных материалов, выраженное в процентах: ε = g5 / g1 · 100%, при наличии отходов производства ε = g5 / (g1 - (g3 + g4)) · 100%.

Расходный коэффициент. (Kpacx.) – отношение суммарной массы исходных сырьевых материалов к массе полученного готового продукта: Kpacx. =

g1 / g2, при наличии отходов производства Kpacx. = (g1 - (g3 + g4)) / g2. Нетрудно подсчитать необходимое количество исходных материалов –

расходные нормы (Npacx.), умножая цифры фармакопейной (или МРТУ) прописи на расходный коэффициент.

1.2.Нормирование фармацевтического производства

1.Формирование системы управления качеством на фармацевтических предприятиях на основе правил GMP.

2.Основные положения GMP.

3.Правила надлежащей клинической практики (GСР).

4.Правила лабораторной практики (GLР).

5.Связь правил GМР, GСР и GLР.

6.Стандарты ИСО серии 9000.

7.Сравнение правил GМР и стандартов ИСО серии 9000.

18

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

1. Формирование системы управления качеством

на фармацевтических предприятиях на основе правил GMP

Для российских фармацевтических предприятий отраслевой версией стандарта в области управления качеством признан ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)», который разработан Минздравом России в 1998 году и рекомендован к внедрению на отечественных фармацевтических предприятиях. Данный стандарт основан на международно признанных руководствах в данной области, главным образом на документации GMP Всемирной организации здравоохранения(ВОЗ). ПоопределениюВОЗ, ПравилаGMP предназначены в первую очередь для снижения риска, присущего любой фармацевтической продукции.

Проведенный анализ стандартов GMP показывает, что в целом они базируются на необходимости устранения негативных моментов в производственном процессе, выявленной в результате учета тех факторов, которые могут нанести ущерб готовой продукции. Кроме того, в основе концепции GMP лежит понимание ограниченных возможностей контроля качества лекарственных средств путем лабораторных испытаний образцов готовой продукции. Подобные испытания рассматриваются лишь в качестве составной части общей системы гарантий качества лекарственных средств, обеспечиваемой в их производстве комплексом правил GMP. Правила GMP носят системный и предупреждающий характер.

В сфере производства и общего управления фирмой требования GMP сводятся к положению, согласно которому производство лекарственных средств должноиметьвсенеобходимыеусловия, включая: квалифицированныйперсонал, достаточные и пригодные для работы помещения, соответствующее оборудование, надлежащиеисходныематериалы, утвержденныетехнологические регламенты и инструкции, подходящие условия складирования и транспорт, достаточные возможности и ресурсы для проведения контроля качества.

При этом ключевые стадии производственных процессов должны быть четко определены, описаны и валидированы. Система GMP требует четкого ведения документации. Так, например, все производственные операции протоколируются по мере их выполнения. Протоколы производственных операций и все данные по отгрузке сохраняются таким образом, чтобы можно было проследить движение каждой серии лекарственных средств.

2. Основные положения GMP

Официальные руководства составляют юридическую и содержательную базу правил GМР и служат важным справочным материалом при проектировании, строительстве и реконструкции предприятий отрасли. Они использу-

19

Спичак И.В., Автина Н.В.

ются в качестве основных требований при лицензировании и инспектировании этих предприятий, а также в качестве учебных и методических пособий для работников предприятий и государственных инспекторов. Эти правила являются также основой предложенной ВОЗ международной системы удостоверения (сертификации) качества экспортируемых лекарств.

Внастоящеевремянаиболееизвестныследующиеофициальныеруководства по GМР:

–правила Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1992 г. (с последующими дополнениями);

–правила Европейского экономического сообщества/Европейского союза (ЕС) 1989-1993 гг. (с последующими дополнениями и изменениями);

–правила Конвенции по фармацевтической инспекции (РIС) 1991 г. (с последующими дополнениями);

–требования Администрации по пищевым и лекарственным продуктам США (FDА) 1978 г.

(с последующими дополнениями и изменениями).

В1998 г. был утвержден отечественный документ «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GМР)», ОСТ 42- 510-98.

Good Manufacturing Practices (GMP) – надлежащая производственная практика – это единая система требований по организации производства и контролю качества лекарственных средств от начала переработки сырья до получения готовых продуктов, включая общие требования к помещениям, оборудованию, персоналу и т. д.

Впервые правила GMP были разработаны и введены в США в 1963 г. с целью обеспечения гарантированного качества выпускаемых лекарственных препаратов. В 1969 г. ВОЗ разработала международные правила GMP, и их подписали 8 стран. В настоящее время в 25 странах мира введены национальные правила GMP.

В1991 г. Комиссией Европейского союза (ЕС) были приняты директивы, излагающиепринципыируководящиеуказаниякасательнонадлежащего производства лекарственных препаратов, предназначенных для применения

вмедицине и ветеринарии.

Вэтих директивах надлежащая производственная практика была ратифицирована как неотъемлемая часть национальных систем обеспечения качества лекарственных препаратов в странах–членах ЕС.

Директивы установили основные принципы GMP в отношении следующих сторон производства лекарственных средств:

1.Управление персоналом.

2.Персонал.

20