3 курс / Фармакология / Метелица_В_И_Справочник_кардиолога_по_клинической_фармакологии_1987

В.И. МЕТЕЛИЦА

СПРАВОЧНИК

КАРДИОЛОГА

МОСКВА

<МЕДШИНА>

1987

ОТ АВТОРА

Постановлением ЦК КПСС и Совета Министров СССР «О мерах по дальнейшему улучшению народного здравоохранения» (1977) предусматривается развитие широкой кардиологической службы в нашей стране.

Значительная распространенность сердечно-сосудистых забо­ леваний, особенно ишемической болезни сердца и гипертониче­ ской болезни, а также огромное число лекарственных средств, применяемых при лечении больных, делают особенно актуальной проблему повышения эффективности лечения. Этого возможно добиться, если практический врач будет ознакомлен с современ­ ными данными по клинической фармакологии. Четкое представ­ ление о возможном фармакодинамическом эффекте, особенно­ стях фармакокинетики препарата, о возможных побочных вли­ яниях и взаимодействии лекарственных средств позволяет повы­ сить не только эффективность, но и безопасность лечения.

Ввыборе наиболее эффективного лекарственного средства для оптимальной индивидуальной фармакотерапии должен по­ мочь принцип дифференцированного подхода.

Всправочник включены материалы, касающиеся наиболее важных положений клинической фармакологии. В нем приводят­

ся современные данные отечественных и зарубежных авторов об основных и наиболее перспективных лекарственных средствах, применяемых в кардиологии, способах их применения. С учетом постоянного развития кардиологии и поисков новых подходов к лечению больных и профилактике заболеваний в справочнике использованы рекомендации, опубликованные за последние годы известными кардиологами, в частности работающими в ВКНЦ АМН СССР и в ведущих кардиологических клиниках страны.

Зарубежные препараты, которые представляют значитель­ ный интерес и широко обсуждаются в отечественной литературе, но преимущества которых перед известными средствами еще не доказаны, обозначены звездочкой (*). Поскольку в настоящее время они не поступают в аптечную -сеть страны, их нельзя назначать больным.

Наименования каждого лекарственного средства приведены, начиная с его непатентованного названия, за исключением тех препаратов, которые выпускаются в СССР под другими названи­ ями. В последнем случае первым идет отечественное название, а за ним— непатентованное, выделенное шрифтом.

Кроме общепринятых сокращений, в справочнике применены два вида сокращений: 1) общие для всей книги специальные сокращения (см. с. 5) и 2) сокращения, используемые только в одном разделе.

4

Глава I

ОСНОВНЫЕ понятия КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Клиническая фармакология1 занимается изучением лекарственных средств, применяемых у человека. Части клинической фармакологии: фармакология (клиническая); контролируемые терапевтические исследования; контроль за последующим приме­ нением лекарств.

Функции клинического фармаколога: а) улучшение лечения больных путем разработки методов более безвредного и эффек­ тивного применения лекарств; б) накопление информации посред­ ством научных исследований; в) передача накопленных знаний путем обучения и г) организация лабораторных и информацион­ ных служб, а также консультация по планированию исследова­ ний (ВОЗ, 1971).

Ф а р м а к о л о г и я (клиническая) включает два раздела: фармакодинамику— изучение биологического и терапевтическо­ го действия лекарственных средств (см. главу И) и фармакокине­ тику— изучение абсорбции, распределения* метаболизма и экс­ креции лекарственных средств (см. главу Ш).

К о н т р о л и р у е м ы е т е р а п е в т и ч е с к и е и с с л е д о в а ­ ния определяют полезность лекарственного средства в лечении больных и их безопасность.

К о н т р о л ь за п о с л е д у ю щ и м п р и ме не н ие м ле­ карств . Ввиду большого числа поступающих в аптеки новых лекарственных средств в ряде стран развивается система конт­ роля за неблагоприятными реакциями на лекарственные средства после их внедрения в широкую практику. В СССР существует Всесоюзный центр по изучению побочного действия лекарствен­ ных средств Министерства здравоохранения СССР, который не реже 2 раз в год издает информационные письма. В них представлены в виде сводных таблиц и краткого анализа все зарегистрированные случаи побочного действия лекарств. Важ­ ными в таком контроле являются полнота, достоверность и унификация информации, получаемой из различных лечебных учреждений.

Используются два способа сбора данных о неблагоприятных реакциях в связи с применением препарата: 1) сообщения, поступающие от врачей и лечебных учреждений в центр конт­ роля; 2) регистрация с помощью эпидемиологических методов. Эти способы могут быть дополнены данными патоморфологиче­

1 По определению ВОЗ (серия техн. докл. ВОЗ, 1971, X®446, с. 8), «Клиническая фармакология—наука, занимающаяся изучением лекар­ ственных средств в применении к человеку».

6

достаточно сложную и подробную стадию доклинического изу­ чения. Начинается она со скрининга на р^эли'чнЬхх ,ридах животных ряда новых синтезированных химических или расти­ тельных соединений на специфическую активность. Затем следу­ ет этап проверки на токсичность (острую и хроническую) также на нескольких видах животных. Препарат оценивают специально на канцерогенность, тератогенность, эмбриотоксичность и т. д. Новый препарат сравнивают экспериментально с уже известным. После этого решением Фармакологического комитета при Управ­ лении по внедрению новых лекарственных средств и медицин­ ской техники Министерства здравоохранения СССР препарат направляют в клиники для испытания на больных в несколько фаз (этапов).

К л и н и ч е с к о е и с п ы т а н и е . Первая фаза отвечает на вопрос, оказывает ли новое средство фармакологическое дей­ ствие, которое может быть полезным в лечении больных. С этической точки зрения назначение первых доз нового химиче­ ского соединения больным людям весьма ответственно. В СССР

запрещены исследования новых препаратов на здоровых людях. Обычно начинают с малых доз, например 7зг предлагаемой терапевтической дозы, затем дозу постепенно удваивают. Всегда должны быть готовы антидоты на случай неожиданного токсиче­ ского или другого побочного действия. Тщательно следят за состоянием почек, печени и кроветворных органов, в частности после однократной дозы на протяжении, например, 48 ч. Первую фазу изучения проводят на 10— 30 больных.

Реальный риск серьезных нежелательных реакций на первой фазе, по данным зарубежных исследований на добровольцах,— 3 на 1300 исследований (без летальных случаев).

-Вторая фаза отвечает на вопрос, какова эффективность

*фармакологически активного средства в лечении больных. На этой фазе осуществляют ограниченное контролируемое терапев­ тическое исследование с использованием обязательно сравнива­ емых групп и желательно двойным слепым методом. В случае возникновения первых признаков ухудшения состояния больного немедленно вскрывают шифр и прекращают двойной слепой

опыт. На второй фазе важно оценить как положительное, так и возможное отрицательное действие препарата.

гТретья фаза отвечает на вопросы, определяется ли положи­

тельны й эффект препарата на большом числе больных и в более ш ительный период лечения, какова токсичность препарата,

f Проводящиеся в СССР клинические испытания новых препа­ ратов включают вместе вторую и третью фазы. Большая проблема заключается в трудностях проведения комплексных клинико-фармакологических исследований одновременно на раз­ ных базах, в разных городах по однотипной методике с унифицированными критериями оценки результатов.

Четвертая фаза отвечает на вопросы, каковы возможные отдаленные результаты лечения, какова частота побочного действия при длительном, в основном амбулаторном, применении препарата. В отличие от первых трех фаз последнюю фазу исследования проводят после разрешения на клиническое приме­ нение препарата, т. е. после поступления его в аптеки. Эта фаза имеет принципиальное значение для выбора лекарственных

7

средств с целью медикаментозной профилактики сердечно­ сосудистых заболеваний.

Лекарственное название и лекарственная форма. Л е к а р ­ с т в е н н о е с р е д с т в о —любое вещество, которое, будучи вве­ дено в живой организм, изменяет его функцию или функции (ВОЗ, 1969). Такое определение умышленно шире, чем определе­ ние лекарств как средств, предназначенных всегда приносить пользу больному.

Химическое название— обычно во врачебной практике не употребляется. Оно используется в справочных изданиях, анно­ тациях к лекарствам и т. п.

Классификационное (генеричное) имя указывает на отноше­ ние лекарства к определенному классу соединений, например, тиазидное соединение, сердечный гликозид.

Непатентованное название используется в официальных фармакопеях разных стран. Например, пропранолол (но не индерал, обзидан), карбокромен (но не интенсаин, интенкордин) и т. д.

Патентованные названия являются собственностью фирм, которые продают лекарства, хотя в ряде случаев могут и не производить сами эти лекарства. Например, патентованные названия пропранолола — индерал, обзидан, а карбокромена — интенсаин, интенкордин.

Во всех случаях надо знать не только патентованное, но и непатентованное название, если оно существует. Иначе можно ошибочно назначить больному вместо лекарства, которое не помогло, его же, но под другим патентованным названием.

Л е к а р с т в е н н а я ф о р м а — форма, в которой лекарство назначают больному, например таблетка для подъязычного применения, таблетка внутрь, капсула, пластинка для апплика­ ции на слизистую оболочку полости рта, мазь для аппликации на кожу, раствор для приема внутрь, инъекционный раствор, свечи, раствор для ингаляции и т. д.

Лекарственные формы могут быть обычной продолжительно­ сти действия и пролонгированного действия.

В лекарственных формах с контролируемым длительным высвобождением, применяемых внутрь, с этой целью использу­ ют, в частности, метод микрокапсулирования (например, сустак, нитронг, нитро-мак— препараты нитроглицерина пролонгирован­ ного действия). Новые лекарственные формы пролонгированного действия создаются путем присоединения их к полимерам (например, глазные пленки с различными лекарственными веще­ ствами). Существуют лекарственные вещества, связанные с полимерами ковалентной связью, т. е. общими парами электро­ нов. При попадании в организм действие подобных лекарств осуществляется по двум вариантам: 1) ковалентная связь между макромолекулой полимера и молекулой лекарственного вещества расщепляется, после чего лекарство начинает оказывать лечеб­ ное действие; 2) ковалентная связь сохраняется, и лечебное действие оказывает лекарство, связанное с полимером ковален­ тной связью. Известны такого рода пролонгированные лекар­ ственные формы, которые иногда называют «иммобилизованные лекарства», для ферментных лекарств, гормонов (инсулина), катехоламинов, пропранолола и др. Продление высвобождения

8

лекарств в организме достигают также путем применения оболо­ чек, которые растворяются с разной скоростью, синтетических смол, специальных мазей, пластырей и т. д. Долгодействующие лекарственные формы могут вводиться инъекционно, как депо, откуда они благодаря медленной растворимости (даже в течение нескольких суток) поступают в системное кровообращение. Обычно такие депо-формы препаратов представляют собой лекарства в масле, желатине, синтетической среде и т. п. (например, анаболический стероидный препарат ретаболил).

Внутривенное (в/в) введение растворов лекарственного веще­ ства можно проводить в форме болюса либо инфузии. Болюс (от

редких случаях болюс вводят струйно за 1— 2 с. Болюс обозна­ чают количественно в миллиграммах лекарственного вещества либо в миллилитрах определенной концентрации раствора. Инфузия— главным образом в/в введение раствора лекарственного вещества с определенной скоростью, которая может изменяться в течение какого-то периода времени. Количественно ее обозна­ чают мл/мин, мкг/мйн, мкг/(кг*мин), либо менее точно — количеством капель в 1 мин. В отдельных случаях для быстрого обеспечения постоянной терапевтической концентрации лекар­ ства в крови (например, лидокаина) применяют комбинированное введение: в/в вводят болюс и начинают либо поддерживающую в/в инфузию препарата, либо регулярное в/м введение через определенный интервал времени.

Биоусвояемость (биодоступность) — характеристика лекар­ ственной формы, указывающая на скорость и величину поступ­ ления примененной дозы в системное кровообращение. Она выражается в абсолютных или относительных показателях по сравнению со стандартом, чья абсолютная биоусвояемость мо­ жет бьггь известна либо неизвестна. Исследование относитель­ ной или сравнительной биоусвояемости также называют изуче­ нием биоэквивалентности.

Биоусвояемостъ лекарственного вещества зависит не только от физико-химических свойств лекарственной формы и, в ча­ стности, самого препарата, но и в значительной мере от физиологических факторов. При в/в введении лекарство поступа­ ет непосредственно и полностью в системное кровообращение, благодаря чему достигается мгновенная и полная биоусвоя­ емость. Полученные данные о концентрации лекарства в крови при в/в введении могут служить стандартом для последующего изучения биоусвояемости того же лекарства, вводимого в лекар­ ственной форме внутрь. При приеме внутрь лекарство должно сначала раствориться в желудочно-кишечном тракте, проникнуть через слизистую оболочку этого тракта в кровь мезентериальной системы, далее пройти через печень, и только затем оно достигает системного кровообращения и, наконец, того органа или системы — «мишени», где оказывает фармакологическое действие. Лекарство может разрушиться под воздействием фер­ ментов в желудочно-кишечном тракте, а далее в печени, прежде чем достигнет системного кровообращения. В конечном итоге наблюдается неполная биоусвояемость примененного лекарства, обусловленная так называемым предсистемным метаболизмом в

9