3 курс / Фармакология / Метелица_В_И_Справочник_кардиолога_по_клинической_фармакологии_1987

ниже, чем скорость выведения. Поэтому период полувыведения в действительности отражает всасывание Нф., а не его выведе­ ние,— это так называемый феномен flip-flop. Период полувыведе­ ния быстрорастворимых капсул Нф. близок к периоду полувыве­ дения при в/в введений. Связывание Нф. с белком крови — 90— 97%, а его метаболита— 90,5%.

Терапевтические концентрации для антиангинального эффек­ та— 30— 150 нг/мл (в среднем 100 нг/мл), что может иметь место чаще всего при приеме Нф. в разовой дозе 20 мг и выше. Гипотензивный эффект Нф. не коррелирует с концентрацией его

верапамила (—0,5 л/мин). Печеночное экстракционное отношение для Нф. равно около 50%. Нф. быстро разрушается на свету и поэтому нельзя рассчитывать на стабильный раствор для в/в введения. Этот факт необходимо учитывать при хранении крови и мочи для анализа.

Приме не ние . Сублингвально по 10—20 мг. Внутрь по 20—30 мг 3—4 раза в1день. Препарат можно комбинировать с пропранололом, с диуретиками.

П о к а з а н и я . Профилактика стенокардии напряжения и ва­ риантной формы Принцметала; гипертоническая болезнь, в том числе сублингвально таблетки при кризах.

П р о т и в о п о к а з а н и я см. Верапамил.

Дилтиазем* (Diltiazem) (Дз.). Химическое название: d-цис-З- ацетокси - 2,2 - дигидро - 5 - [2 - (димеТил - амино) - этил] - 2 - (р - метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-один гидрохлорид. Таб­ летки по 30 мг, ампулы по 20 мг для в/в введения.

Ф- динамика . Будучи антагонистом кальция, Дз. является сильным вазодилататором, подобно верапамилу оказывает отри­ цательный дромотропный эффект: удлиняет PQ на ЭКГ на 14%, причем при приеме первых доз (60—90 мг)—на 6—8%. Отмечен феномен противочасового гистерезиса (ПЧГ) продолжительности интервала PQ в отношении концентрации Дз. в плазме при в/в введении: сначала с ростом концентрации интервал PQ увеличи­ вается, а затем уменьшается. Последнюю фазу связывают с замедлением перехода Дз. из плазмы в миокард. Дз. почти не влияет на частоту сердечных сокращений, КД снижает умерен­ но. Продолжительность антиангинального эффекта 120 мг. Дз. достигает 8 ч. В дозе 270 мг/день (в 3 приема) способен предуп­ реждать пароксизмы суправентрикулярной тахикардии.

Ф - кинетика . Абсорбция составляет 95%, а биоусвояемостъ первой дозы 38%. После в/в введения кривая концентрации имеет трехэкспоненциальный характер. Период полужизни равен в среднем 4,5±1,3 ч. Длительный прием приводит к кумуляции Дз. и его метаболита в плазме. Основной метаболит— деацетилдилтиазем, его концентрация в крови может быть выше, чем Дз. После приема внутрь Дз. отмечен двойной пик концен­ трации его в плазме — через 3 и 5 ч, что связано с энтерогепатической рециркуляцией Дз. Кажущийся объем распределения Дз. 240 л, а общий клиренс — 0,88 л/мин. Экскретируется препарат в основном с желчью и с фекалиями.

Приме не ние . В/в 20 мг Дз. (в 20 мл дистиллированной

60

воды) вводят в течение 10 мин (лучше постоянным насосом для инфузии) из расчета 0,075—0,15 мг/кг. Внутрь по 30 мг 2—3 ра­ за в день, затем суточную дозу можно увеличить постепенно до 120—270 мг, а при коротком курсе и до 360 мг в сутки. Необходим регулярный контроль за величиной интервала PQ на ЭКГ с учетом появления феномена ПЧГ (см. Ф-динамика). Препарат можно комбинировать с пропранололом и нитратами.

П о к а з а н и я . Стенокардия напряжения и вариантная стено­ кардия (покоя) типа Принцметала; нестабильная стенокардия (вместе с нитратами); суправентрикулярная тахикардия; гиперто­ ническая болезнь, легочная гипертензия; гипертрофическая кардиомиопатия.

П р о т и в о п о к а з а н и я : см. Верапамил.

Р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ. Высвобождение нерв­ ных медиаторов из симпатических постганглионарных нервных окончаний или применение экзогенных катехоламинов приводит к биологической реакции ткани-мишени вследствие взаимодей­ ствия агониста с рецептором. Концепция взаимодействия лекар­ ства с рецептором была выдвинута Langley J. N. (1905) и доказана Dale Н. (1906), который установил, что прессорный эффект норадреналина (норэпинефрина) может быть предотвра­ щен с помощью алкалоидов спорыньи. Характеристика адренер­ гических рецепторов основана на непрямых (фармакологических) данных. R. P. Ahlquist (1948) выдвинул концепцию двух типов адренорецепторов. а-Рецепторы имеют наибольшую чувствитель­ ность к норадрёналину и наименьшую — к изопротеренолу; p-рецепторы обладают* противоположной чувствительностью к этим симпатомяметическим аминам, они также чувствительны

кадреналину. Оба адренорецептора определены во многих тканях

иорганах. В частности, стимуляция а-рецепторов приводит к сокращению ниломоторных мышц кожи, сужению сосудов кожи

ислизистой оболочки, сжатию сфинктеров желудка, кишеыника, мочеточников и мочеиспускательного канала, к сокращению матки, развитию мидриазцса. В то же время стимуляция

Р-рецепторов вызывает учащение сердцебиений (влияние на синусовый узел), увеличение скорости проведения импульсов и сократимости предсердий и желудочков сердца, увеличение скоррсти проведения и укорочение эффективного рефрактерного периода в области атриовентрикулярного узла и в приводящей системе сердца, расширение сосудов скелетных мышц, уменьше­ ние мобильности и тонуса желудка, расслабление бронхиальной мускулатуры, сфинктера мочевого пузыря, цилиарной мышцы глаза, мышцы матки. Если стимуляция а-рецепторов вызывает активацию гликогенолиза в печени, то стимуляция Р-рецепторов увеличивает гликогенолиз в желудочках сердца и в скелетных мышцах, оказывает калоригенное действие, усиливает липолизис. Важно подчеркнуть, что стимуляция p-адренорецепторов вызывает положительные эффекты: хронотропный (влияние на частоту сердечных сокращений), инотропный (влияние на силу сердечных сокращений) и дромотропный (влияние на проведение импульсов).

61

Признается один вид а-адренорецепторов, которые реагиру­ ют на норадреналин и блокируются алкалоидами спорыньи, а также фентоламином (реджитином), толазолином (присколином), азапетином, феноксибензамином (дибензилином), тимоксамином и индорамином.

p-Адренорецепторы подразделяются в зависимости от их локализации. Например, p-рецепторы сердца, кишечника и адипоцитов названы Lands А. М. и соавт. (1967) р i-рецепторами, а гладких мышц бронхов и сосудов — р^-рецепторами.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА р-АДРЕНОБЛО- КАТОРОВ (ОБЩИЕ). С п е ц и ф и ч е с к и й а н т а г о н и з м (блока­ да). Адреноблокаторы обладают высокой чувствительностью к соответствующему рецептору и не влияют на реакции, связанные со стимуляцией а-адренорецепторов. Они блокируют положи­ тельный инотропный и хронотропный эффект катехоламинов. Вместе с тем они не тормозят кардиостимулирующее действие дигиталиса и других сердечных гликозидов, теофиллина, кальция или ингибиторов фосфодиэстеразы, а также не влияют на сосудорасширяющий эффект ацетилхолина.

К о н к у р е н т н ы й а н т а г о н и з м . Все р-адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами. Это означает, что они связываются обратимым образом с рецептором и могут быть вытеснены при новых концентрациях агониста.

С о б с т в е н н о с и м п а т о м и м е т и ч е с к а я а к т и в н о с т ь (ССА). Хотя p-блокаторы действуют как антагонисты по отно­ шению к p-адренорецепторам, некоторые из них обладают парадоксальным свойством — в определенной степени влияют на те же самые рецепторы как агонисты. В отличие от p-адреноблокаторов (БАБ) без ССА препараты с ССА обладают следующими свойствами: 1) в меньшей степени урежают частоту сердечных сокращений (ЧСС) в покое, в том числе во время сна, но мало влияют на ЧСС при физических нагрузках и психиче­ ском стрессе; 2) в меньшей степени вызывают снижение насос­ ной функции сердца, в частности при ИБС благодаря: а) прямому частичному положительному инотропному влиянию на миокард и б) меньшему урежению ЧСС, меньшему повышению посленагрузки на левый желудочек, тогда как БАБ без ССА бло­ кируют периферические р 2-адренорецепторы сосудов- и вслед­ ствие депрессорного влияния на функцию левого желудочка вызывают вторичную рефлекторную вазоконстрикцию; 3) пре­ пятствуют повышению периферического сопротивления благода­ ря частичной стимуляции р 2-адренорецепторов в артериолах как в покое, так и при нагрузке у больных ИБС и АГ; 4) в отношении бронхоконстрикции подобны кардиоселективным БАБ; 5) возможно улучшают кровоснабжение миокарда в ише­ мизированной зоне «следствие предупреждения повышения соп­ ротивляемости в коронарных сосудах; 6) не уменьшают соотно­ шение липопротеидов высокой и низкой плотности (коэффициент ЛВП/ЛНП); 7) в меньшей степени вызывают синдром отмены БАБ.

И все же в клинической практике БАБ с ССА, несмотря на все их потенциально положительные свойства, по эффективности лечения стенокардии и АГ находят меньшее применение, чем БАБ без ССА (пропранолол).

62

К БАБ с ССА относят следующие 0-адреноблокаторы (табл. 3): алпренолол, окспренолол, пиндолол и ацебутолол и др.

В з а и м о о т н о ш е н и е с т р у к т у р а — а к т и в н о с т ь . Хими­ ческая структура БАБ имеет общие черты со структурой Р-адреноактиватора изопротеренола. Сродство к р-рецепторам определяет, как полагают, одна из боковых цепей ароматическо­ го кольца. Природа заместителей в ароматическом кольце определяет, будет ли эффект преимущественно активирующий либо блокирующий. р-Блокирующая способность присуща почти всегда левовращающим изомерам. Например, для пропранолола и алпренолола левовращающие изомеры (—) почти в 100 раз более активны, чем правовращающие (+). В клинике используют рацемическую смесь, хотя правовращающие изомеры не имеют

клинического значения.

Т а б л и ц а 3

Некоторые фармакологические характеристики ряда (3-адреноблокаторов

синоним хинидиноподобной или местноанестезирующей активно­ сти и полностью не связана с p-адреноблокадой. Благодаря MCA уменьшается скорость и подъем потенциала действия миокарди­ ального волокна и уменьшается овершут (положительная величи­ на амплитуды фазы 0) потенциала действия без влияния на потенциал покоя или на продолжительность потенциала действия

63

Рис. 4. Трансмембранный электрический потенциал сердечной клетки на фоне ЭКГ (А) и специализированного волокна (Б).

По оси абсцисс—время в миллисекундах, по оси ординат—потенциал в милливоль­ тах. АРП —абсолютный рефрактерный период, ЭРП—эффективный рефрактерный период; ОРП—относительный рефрактерный период. Фазы 0—4 см. с. 95.

(рис. 4). MCA обладают пропранолол, алпренолол, окспренолол, пиндолол, ацебутолол и талинолол (см. табл. 3). Важно подчер­ кнуть, что антиаритмическая активность этих пренаратов зависит собственно от p-блокирующих свойств, в частности (—) левовра­ щающих изомеров, а не связана с MCA, так как она не налюдается при терапевтических концентрациях этих p-адреноблокаторов в плазме крови. Например, снижение скоро­ сти подъема потенциала действия папиллярной мышцы in vitro достигается при концентрации 10 ООО нг/мл, что в 100 раз и более превышает терапевтическую.

С е л е к т и в н о с т ь . Ряд БАБ обладает свойством селективно воздействовать только на р i-адренорецепторы. Однако такая селективность не абсрлютна, ибо в больших дозах антагонизм

64

проявляется и в отношении р 2-адренорецепторов. К кардиоселективным БАБ относят талинолол (корданум), метопролол» атенолол и ацебутолол (см. табл. 3). БАБ с кардиоселективными свойствами, действующие только на р у-рецепторы, можно при­ менять у больных с бронхиальной астмой, однако сохраняя осторожность, тем более при назначении больших доз (так как в больших дозах они все могут влиять на p-рецепторы в гладких

влиянием адренергической стимуляции увеличивается благодаря участию р i-рецепторов сердца. БАБ за счет конкурентного антагонизма урежают сердцебиение. Характерно, что БАБ, обладающие собственной симпатомиметической активностью (ССА), мало влияют или совсем не влияют на частоту сердцеби­ ений в покое. Исследования с физической нагрузкой показыва­ ют, что в начальной стадии учащение сердцебиений в меньшей степени зависит от симпатической активности, а в основном обусловлено прекращением вагусного торможения. При увеличи­ вающейся нагрузке приобретает значение симпатический компо­ нент, и тогда становится выраженным эффект БАБ на уменьше­ ние числа сердцебиений. Вместе с тем линейная зависимость такого эффекта от дозы отмечена у пропранолола и особенно .у препаратов с ССА, таких как окспренолол или пиндолол, только при применении малых доз. Селективные БАБ менее активны в урежении пульса, вызванного изопротеренолом.

Сократимость миокарда уменьшается под влиянием БАБ. Отрицательный инотропный эффект обусловлен главным обра­ зом собственно p-блокирующим свойством этих препаратов и в малой степени мембраностабилизирующим действием. Отрица­ тельный инотропный эффект, по-видимому, по продолжительно­ сти короче отрицательного хронотропного эффекта, отмечаемого после приема пропранолола.

Сердечный выброс обусловлен сократительной активностью миокарда и величиной венозного возврата, которые регулируют­ ся адренергическими механизмами. Неселективные БАБ (пропранолол) уменьшают сердечный выброс, даже если частоту сердце­ биений поддерживать с помощью искусственной стимуляции предсердий.

Потребление миокардом кислорода под влиянием БАБ уменьшается.

Проводимость под влиянием БАБ замедляется в области атриовентрикулярного соединения, а у больных ИБС также в желудочках, особенно в левом, что связано, во-первых, с влиянием на проводимость ишемизированного миокарда и, вовторых, с более частым поражением при ИБС левого желудочка.

Влияние на сосуды проявляется в виде начального увеличе­ ния периферического сопротивления, обусловленного рефлектор­ ной вазоконстрикцией в ответ на снижение сердечного выброса.

Коронарный кровоток в покое снижается как следствие уменьшения работы сердца и потребности его в кислороде, а не как результат активной вазоконстрикции. Если полную Р-адреноблокаду определять по достижению нижнего плато в частоте сердцебиений, то для пропранолола она возникает при концентрации его в крови 100 нг/мл, а 50% р-блокирующий

эффект— при 8± 1 нг/мл. Соответствие между потребностью миокарда в кислороде и снабжением его наблюдается при 64—98% от полной р-блокады. При больших дозах может наступить несоответствие в сторону уменьшения снабжения миокарда кислородом.

Метаболизм. Обмен углеводов, жиров и в меньшей степени белков в определенной мере подвержен симпатической регуля­ ции. В частности, норадреналин у людей стимулирует гликолиз в скелетной мышце главным образом через p-адренорецепторы, а

а-адренорецепторов в печени и скелетной мышце. Уровень глюкозы и инсулина в плазме в покое под воздействием пропранолола не меняется, однако скорость подъема уровня глюкозы в крови после вызванной инсулином гипогликемии уменьшается. Одновременно пропранолол предотвращает увели­ чение в Плазме количества глицерина, так как эти эффекты частично зависят от p-адренергического действия катехолами­ нов, которые рефлекторно высвобождаются в ответ на гипогли­ кемию. Поэтому у больных диабетом, получающих инсулин, а также в период голодания могут вызвать гипогликемию.

БАБ способны не только удлинять гипогликемическое состо­ яние, но и маскировать симптомы гипогликемии. Для предупреж­ дения гипогликемичесКого эффекта у больных сахарным диабе­ том БАБ не следует назначать при лабильном сахарном диабете, при склонности к гипогликемическим состояниям, при больших физических нагрузках и голодании. В случае необходимости предпочтение должно быть отдано р j-селективным блокаторам. В ряде случаев БАБ способны вызвать гипергликемию, что требует постоянного контроля уровня гликемии и глюкозурии, коррекции гипогликемизирующей терапии у больных сахарным диабетом.

Редко у нелеченых больных, страдающих диабетом, пропра­ нолол может вызвать гипергликемическую цекетонную кому вследствие уменьшения высвобождения инсулина благодаря вли­ янию через p-рецепторы поджелудочной железы, так как стиму­ ляция p-адренорецепторов железы повышает высвобождение инсулина. БАБ влияют на углеводный обмен также путем торможения печеночной фосфорилазы, облегчения прохождения глюкозы на периферию, увеличения секреции гормона роста и торможения секреции глюкагона. БАБ тормозят периферический липолиз, предотвращают повышение уровня свободных жирных кислот, влияют на гиперлипидемию — повышают уровень общих триглицеридов, апо-В, но снижают уровень холестерина в липопротеидах высокой плотности (ХС ЛПВП), апо-А, в результате повышаются коэффициенты атерогенности:

общий холестерин — ХС ЛПВП ХС ЛПВП

и

Апо-В

Апо-А

Электролиты. Во время физической нагрузки отмечается острый гиперкалиемический эффект— высвобождение калия в

66

плазму из скелетных мышц вследствие местного ацидоза и гипоксии. Гомеостатическая реакция на такой эффект осуще­ ствляется благодаря высвобождению некоторых гормонов (кате­ холаминов, ренина, альдостерона, глюкагона, а также частично инсулина после нагрузки). Большие дозы пропранолола (более 80 мг) приводят к увеличению гиперкалиемического эффекта при физической нагрузке.

А г р е г а ц и я тромбоцитов. Хотя тромбоциты обладают только а-адренергическими рецепторами, пропранолол косвенно тормо­ зит агрегацию тромбоцитов.

Гипотензивную активность, в частности влияние на актив­ ность ренина в плазме, см. главу VII, а антиаритмическую активность — см. главу V.

Синдром отмены. В ближайшие дни после отмены БАБ может развиться усиление симптомов ишемии миокарда в виде учащения приступов стенокардии, отрицательная динамика на ЭКГ, иногда развитие инфаркта миокарда и даже внезапная смерть. Этот синдром связан с повышением чувствительности Э-рецепторов к катехоламинам, с нежелательными обратными изменениями, имевшимися при приеме БАБ, что приводит, в частности, к повышению уровня свободного трийодтиронина, сдвигу кривой диссоциации оксигемоглобина, повышению агрега­ ции тромбоцитов с прогрессированием заболевания, маскировав­ шимся до этого приемом БАБ. Достаточно, приема БАБ в течение 3 мес, а иногда и 6— 9 дней, чтобы после резкой его отмены возникли указанные осложнения в течение в среднем 6,8 дней (от 1 до 14 и даже 21 дня). Для предупреждения синдрома отмены БАБ необходимо; а) дозу препарата уменьшать постепенно, избегать резкой отмены особенно большой суточной дозы; б) в период отмены БАБ уменьшить физические нагрузки.

Р-Лдреноблокаторы и вазодилатация. БАБ, как правило, не только не обладают вазодцлатирующим свойством, но при отсутствии ССА вызывают повышение сосудистого сопротивле­ ния, в частности в коронарных артериях. Большой интерес вызывают новые препараты, обладающие наряду с p-блокирующим эффектом способностью вызывать вазодилатацию: буфуралол (Bufuralol) *— неселективный БАБ и призидолол (Prizidolol) *.

Ф - к и н е т и к а БАБ — см. по препаратам, а также табл. 4.

Т а б л и ц а 4

Некоторые фармакокинетические показатели p-адреиоблокаторов у человека

Пропранолол (Propranolol hydrochloride) (П.). Патентованные названия: индерал (Inderal), анаприлин (Anaprilinum), обзидан (Obsidan) и др. Химическое название: 1-изопропиламино-3-(1- нафтокси)-2-пропанола гидрохлорид. Таблетки по 10 и 40 мг, ампулы по 1 и 5 мл 0,1% раствора (1 и 5 мг). Капсулы пролонгированного действия по 160 мг.

Ф- динамика: см. р-Адреноблокаторы. Продолжительность антиангинального, антиишемического эффекта П. меньше, чем хронотропного (3 и 6 ч соответственно). Поэтому продолжитель­ ность эффекта разовой дозы и схему приема П. в течение суток нельзя основывать только по урежению частоты сердечных сокращений на 10—20 в 1 мин.

Ф - кинетика . Биоусвояемость таблеток П. после приема внутрь 15—70%. В печени метаболизируется большая часть препарата.

Биодоступность П. увеличивается: а) при увеличении дозы в связи с естественным ограничением активности ферментов печени, участвующих в биотрансформации П.; б) при длительном приеме, так как накапливаются метаболиты П., которые ингиби­ руют ферменты печени; в) при нарушении функции печени из-за снижения пресистемной элиминации П.; г) с возрастом. Биодо­ ступность П. меняется: а) в связи с характером и временем приема пищи из-за изменения печеночного кровотока; б) при приеме фенитоина, фенобарбитала, рифампицина понижается (индукция ферментов), а хлорпромазина и циметидина— повышается (ингибирование ферментов).

П. представляет собой основание, растворимое в липидах. Он распределяется в легких и в меньшей степени в головном мозгу, печени, почках и сердце. Его кажущийся объем распределения 3— 5 л/кг. Период полувыведения (t i/2) относительно короток— 2,5— 3,2 ч (максимально 4,5 ч), а при длительном приеме—4— 7 ч. Однако П. в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой элиминирует из органов, в частности из сердца, в течение 16—24 ч. Это, возможно, дает основание рассчитывать на более продолжительный эффект по сравнению с Хщ несвязанной формы. П. представляет собой рацемическую смесь, причем 11/2 для L-изомера, фармакологически активного, больше, чем d-изо- мера (неактивного). Из-за различий в скорости метаболизма в печени концентрация П. может отличаться у отдельных людей: после приема 80 г —в 7 раз, от 120—240 до 480 мг—даже в 20 раз. Из большого числа метаболитов определенное значение имеет 4-гидрокси-пропранолол, фармакологическая активность которого подобна П., однако он имеет еще более короткий период полувыведения. Этот метаболит определяется в плазме только после приема П. внутрь, но его не обнаруживали после в/в введения, что объясняет различия эффективности при раз­ ных способах введения. П. на 17% уменьшает величину коронар­ ного кровотока и на 22%— потребление миокардом кислорода вследствие отрицательного инотропного эффекта, в то же время на 86% увеличивается экстракция миокардом лактата из крови. Кроме того, П. уменьшает сродство гемоглобина к кислороду, что приводит либо к фактическому увеличению снабжения кислородом на 38,5%, либо обеспечивает данный уровень снаб­ жения кислородом при более низком сердечном выбросе. Пик

68

90—95% П. в плазме находятся в связанном с белком, т. е. фармакологически неактивном, состоянии. Значительная часть П. связывается с a i -кислым гликопрртеидом. Лишь 4,5—9% приходятся на свободное или активное лекарство. У больных острым инфарктом миокарда увеличивается уровень a i- гликопротеида и связывание его с П. возрастает. Это является иногда основанием для увеличения дозы. Доза 20 мг П. однок­ ратно не обеспечивает терапевтической концентрации в крови. При длительном приеме таких доз в печени образуется большое количество метаболитов, часть которых фармакологически ак­ тивна. Во время физических нагрузок на фоне приема П. концентрация его в крови возрастает. Кажущийся клиренс (С1) П. составляет 3—5 л/мин после однократной дозы. При повыше­ нии дозы и при длительном приеме (например, по 80 мг 3 раза в день) С1 уменьшается до 2—3 л/мин. При почечной недостаточ­ ности клиренс П. слегка снижается. Комбинация П. с гидралазином повышает концентрацию П. из-за увеличения печеночного кровотока; при этом повышается системная биоусвояемость и в меньшей степени клиренс. С мочой элиминируется 90% принятой дозы П., причем менее 1—4%—в неизмененном виде. С возрас­ том* снижается метаболизм П. в печени, уменьшается кажущий­ ся клиренс и увеличивается его биодоступность. Это приводит

кповышению концентрации П. в крови при приеме его внутрь. Пролонгация эффекта П. может зависеть: а) от метаболита —

сульфатного эфира 4-гидрокси-пропранолола, концентрация ко­ торого в крови больше, чем самого П.; он определяется и в моче

вбольших количествах наряду с другим метаболитом— сульфатным эфиром 4-гидроксн-пропранолол-гликоля; б) от конъюгата П. с гЛюкуроновой кислотой (ГП), уровень которого

вплазме крови в 7 раз выше, чем П. при приеме внутрь, но одинаков с П. при в/в введении. При длительном приеме П.

внутрь в организме кумулируется П. и ГП, причем уровень ГП в плазме крови в 4 раза выше. Важно отметить, что концентрация активного L-изомера ГП в плазме крови в 4 раза выше, чем неактивного d-изомера. В моче через 3—5 дней после отмены П. обнаруживается в 4 раза больше ГП, чем П., хотя в плазме крови уровень ГП 2—6 иг/ мл, а П.—0,1—2 нг/ мл. Кроме того, ГП из-за высокой липофильности проникает через клеточные мембраны и накапливается в тканях. Попадая с желчью в кишечник, ГП может деконъюгироваться. Высвобождающийся П. вновь абсорбируется вследствие кишечно-печеночной рецир­ куляции. Наряду с этим возможна и системная деконъюгация, т. е. в крови и других тканях. В результате этого ti/2p ГП увеличивается до 12 ч, что может частично объяснить гипотен­ зивный эффект П. при 2-кратном приеме в течение суток.

Приме не ние . Внутрь начинают с 20 мг и обязательно 4 раза в день, учитывая короткий период полувыведения препа­ рата. Более редкий прием не позволит поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию препарата в течение суток. Через 3—5 дней разовую дозу можно увеличить до 40 мг. Далее при разовой дозе 80 мг П. назначают уже 3 раза в день, а при 120 мг— 2 раза в день. Около 80% больных стенокардией

69