3 курс / Фармакология / Метелица_В_И_Справочник_кардиолога_по_клинической_фармакологии_1987

повышения активности анаэробного метаболизма с помощью перфузии смеси глюкозо-инсулин-калия; в) улучшение транспор­ та к ишемизированной зоне с помощью введения гиалуронидазы; г) действие на реактивные воспалительные процессы. Делаются попытки введения кардиотонического средства креатинин-о- фосфата *, иннозие-F (рибоксина), простагландина Е i*, 1-карнити- на*, метапрогерола*, коэнзима Q*io. Однако в клинических условиях трудно объективными методами подтвердить эффект этих лекарственных средств; 4) профилактика аритмий: ме­ стные анестетики (лидокаин, тримекаин, пиромекаин и др., поляризующие смеси, возможно, p-адреноблокаторы (с учетом противопоказаний). Однако более принципиальное значение име­ ло бы введение препаратов, обладающих специфическим антифибрилляторным эффектом (для профилактики внезапной смер­ ти); 5) основные антиангиналъные препараты при наличии приступов стенокардии; нитраты, антагонисты кальция; 6) необ­ ходимо по возможности строго дифференцировать показания к лекарственным препаратам и для избежания нежелательного их взаимодействия и токсического действия разумно ограничивать их назначение.

В ы б о р о п т и м а л ь н о й к о м б и н а ц и и а н т и а н г и н а л ь ­ н ы х л е к а р с т в е н н ы х с р е д с т в зависит не только от груп­ пы, к которой отнесен больной, но и от предшествующего опыта лечения отдельными препаратами. Комбинацию антиангинальных средств, как правило, следует осуществлять путем выбора наиболее перспективных препаратов из разных групп лекарствен­ ных средств, «ступенеобразно». Например, если при индивиду­ альном выборе наиболее эффективным был нитрат, в частности нитросорбид, а при курсовом лечении его эффект оказался недостаточным, на I ступени не следует присоединять другой нитрат (мазь нитроглицерина и т. п.), лучше продолжить моноте­ рапию с помощью больших доз, более частого приема препарата. При необходимости с учетом противопоказаний переходят к комбинации: на II ступени — с p-адреноблокаторами либо с анта­ гонистами кальция; на III ступени назначают нитрат с p-блокатором и антагонистом кальция (желательно сочетать

нитрат либо p-блокатор (избегают сочетание верапамила с пропранолом); на III ступени — антагонист кальция, нитрат и

p-блокатор с нитратом и антагонистом кальция. Назначение комбинации может привести к уменьшению дозировки каждого из составных ее частей (препаратов), к лучшей переносимости препаратов. Иногда препараты, неэффективные каждый в от­ дельности, при их сочетании оказывают достаточное антиангинальное действие. В ряде случаев оказывает эффект комбинация двух различных по действию антагонистов кальция: верапамила с нифедипином. При неэффективности монотерапии (на I стадии) необходимо иметь в виду возможность развития толерантнос­ ти к препаратам, в частности к нитратам. В этих случаях

90

целесообразно не переходить ко II ступени комплексной тера­ пии, а изменить препарат из группы нитратов, назначить другую схему приема в течение суток (прерывистую) либо временно отменить препарат на 3—5 дней—срок, достаточный для восста­ новления эффекта при развитии толерантности к нитратам. Для больных II группы и особенно III группы при неэффективности лечения отдельными препаратами может оказаться полезной комбинация нитроглицерина пролонгированного действия и Р-адреноблокатора (в частности, сустака и пропранолола) в соответствующих индивидуально подобранных дозах, иногда в сочетании с анаболическими средствами.

Ф и к с и р о в а н н а я с т у п е н ч а т а я с х е м а н а з н а ч е н и я

дифференцированного, ни индивидуального подхода, во всяком случае на I ступени. Ее рекомендуют как при стабильной, так и при нестабильной стенокардии: на I ступени назначают всем больным нитраты; на II ступени нитраты комбинируют с p-адреноблокаторами, если отмечена рефрактерность больного к максимальной дозе нитратов. На III ступени нитраты комбини­ руют с антагонистами кальция. Их назначают, если Р-адреноблокаторы неэффективны, а также в случаях, когда подразумевается наличие ангиоспазма (и тем более при вариан­ тной стенокардии). Такая схема не подкреплена результатами длительных исследований. Она не учитывает существенные различия между группами больных, а также важные индивиду­ альные различия, обусловливающие эффективность препаратов из 3 основных групп антиангинальных средств.

Дифференцированный подход и на его основе адекватное индивидуальное лечение антиангинальными средствами позволя­ ют добиться ремиссии заболевания у большинства больных стенокардией, в том числе и при распространенном стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий.

В случаях поражения основного ствола левой коронарной артерии, развития нестабильного состояния либо при рефрактерности к основным антиангииальным препаратам (в том числе и при их комбинациях) необходимо рассмотреть возможные пока­ зания и противопоказания к х и р у р г и ч е с к о м у л е ч е н и ю (аортокоронарное шунтирование и др.) или к менее травматиче­ ской ТЛКА, т. е. баллонной дилатации в месте «фиксированно­ го» (органического) стеноза коройарных артерий. Показания и техника выполнения ТЛКА разрабатываются. После хирургиче­ ского лечения и ТЛКА больным нередко все же назначают антиангинальные и антиагрегационные препараты, что затрудня­ ет клиническую оценку собственно неконсервативных методов лечения.

Лекарственные средства в профилактике ишемической болезни сердца. Профилактика ИБС слагается из первичной и вторичной.

П е р в и ч н а я п р о ф и л а к т и к а с п о м о щь ю м ед и к а м е н ­

АГ , гиперхолестеринемию.

1 См. с. 161.

91

Факторы риска— не причина ИБС. Это эпидемиологическое понятие. К ним относят факторы, определяемые во внешней среде или вытекающие из характеристик (показателей, в частно­ сти, уровня АД, холестерина в сыворотке крови) внутри популя­ ции. Факторы риска ассоциируются с большей частотой распро­ странения ИБС и большим инцидентом (частотой возникновения новых случаев) ИБС по данным проспективных исследований. Борьба с факторами риска может привести к уменьшению инцидента ИБС.

Общие мероприятия (социально-культурные, гигиенические, диетические) играют основную роль в первичной профилактике, направленной на такие факторы риска, как курение, малопод­ вижный образ жизни, избыточная масса тела, нервный стресс и др.

Лекарственная профилактика направлена обычно на гипер­ липидемию, в частности на гиперхолестеринемию \ артериаль­ ную гипертензию2.

В т о р и ч н а я п р о ф и л а к т и к а с п о м ощ ь ю м е д и к а м е н ­ т о з н ы х с р е д с т в среди лиц, имеющих признаки ИБС, ставит своей целью предупреждение таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда, внезапная смерть от сердечно-сосудистых заболеваний.

Стенокардия. Больные стенокардией нуждаются в первую очередь в диспансерном наблюдении и проведении общих мероп­ риятий по урегулированию режима труда и быта. Вторичную профилактику целесообразно проводить, исходя из принципов дифференцированного и индивидуального лечения3. Избранные лекарственные средства назначают только в период обострения заболевания и отменяют постепенно при наступлении ремиссии. Следует стремиться к минимальным дозам и количеству лекар­ ственных средств, применяемых с целью вторичной профилакти­ ки. Гиполипидемические средства при стабильной гиперлипидемии у лиц молодого возраста могут оказаться эффективными, но в пожилом возрасте, по всей вероятности, не влияют на прогноз жизни.

Инфаркт миокарда. Больные, перенесшие инфаркт миокар­ да, нуждаются в комплексной программе реабилитационных мероприятий. При отсутствии приступов стенокардии длительное профилактическое назначение антиангинальных средств неоправдано. Исключение, по-видимому, составляют (3-блокаторы (БАБ). Больничная летальность среди больных инфарктом мио­ карда составляет 12— 18% и зависит от срока поступления в стационар. Почти 70% погибающих от острого инфаркта миокар­ да умирают на догоспитальном периоде. В последующие годы среди выживших ежегодная летальность составляет: от 2 до 6 мес 8,9%, от 7 до 30 мес 4,4%, от 31 до 54 мес 3,7%, т. е. в 4—8 раз выше, чем среди населения без признаков ИБС (около 1% в год). Длительное применение БАБ после перенесенного острого инфаркта миокарда может, по-видимому, уменьшить

92

инцидента внезапной смерти (в среднем на 25%). Профилактиче­ ский эффект БАБ не зависит от их кардиоселективности, мембраностабилизирующих свойств, а также от их антиаритмического действия, но в меньшей степени свойствен БАБ с собственной симпатомиметической активностью. БАБ, повидимому, способны уменьшить зону ишемии,

Особенности профилактического назначения БАБ:

а) начинают применять чаще всего в первые 3 нед после острого инфаркта миокарда после стабилизации гемодинамических показателей. Назначение их в первые сутки заболевания, тем более внутривенно, еще недостаточно обосновано;

б) необходимо учитывать известные показания и противопо­ казания к назначению БАБ. В частности, у пожилых больных (старше 65—70 лет) их следует применять с осторожностью из-за большой частоты побочных явлений;

в) наиболее показаны группе высокого риска: частая стено­ кардия напряжения, нарушения ритма сердца (желудочковая экстрасистолия высоких градаций по Лауну);

г) назначают в теченйе 1—2 лет; д) показаны больным после аортокоронарного шунтирования.

Адекватная длительная профилактика с помощью БАБ 100 больным после перенесенного инфаркта миокарда может содействовать сохранению жизни дополнительно 6 больным по сравнению с теми, кто не принимал БАБ.

Хирургическое лечение (аортокоронарное шунтирование), за исключением случаев поражения основного ствола левой коро­ нарной артерии, не оказывает существенного влияния на частоту повторных инфарктов миокарда и продолжительность жизни у больных, перенесших инфаркт миокарда и не имеющих присту­ пов стенокардии. Влияние ТЛКА (баллонирование коронарных артерий) на прогноз жизни еще не ясно, а показания к ее проведению ограничены. Показания к применению гиполипидемических средств те же, что и при стенокардии.

Антитромбоцитарные средства— ацетилсалициловая кис­ лота, сульфинпиразон (антуран), дипиридамол (курантил) — можно назначать длительно в течение многих месяцев с целью вторичной профилактики тромбозов при условии тщательного учета показаний, противопоказаний и контроля за возможными побочными явлениями. Антикоагулянты (прямого и непрямого действия) не находят широкого применения, за исключением специальных показаний (длительный постельный режим, тромбо­ эмболические осложнения в анамнезе или определенная угроза их возникновения, а также выраженные изменения свертываю­ щей и антисвертывающей систем крови).

Нарушения сердечного ритма. У больных, перенесших ин­ фаркт миокарда, желудочковая экстрасистолия (ЖЭ), зареги­ стрированная на обычной ЭКГ, ассоциируется с увеличением в 2 раза риска внезапной смерти по сравнению с такими же больными без ЖЭ. Выявление при нагрузочных тестах либо при суточном ЭКГ-мониторировании частых парных, залповых, ран­ них (R на Г) ЖЭ, а также эпизодов желудочковой тахикардии также рассматривается как прогностически неблагоприятный фактор (особенно ранних ЖЭ). Возможно, что 0-адре- ноблокаторы в индивидуально подробранных дозах и неко­

93

Глава V

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Эффективное применение антиаритмических средств зависит, в частности, от точности диагноза, понимания электрофизиологических основ нарушения ритма, а также от знания механизмов действия лекарственных средств на нормальные и измененные сердечные клетки.

э Ле к т р о ф и з и о л о г и ч е с к и е м е х а н и з м ы

НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА

О с н о в н ы м с в о й с т в о м с е р д е ч н о й м ы ш ц ы я в л я е т ­ с я ее э л е к т р и ч е с к а я в о з б у д и м о с т ь , при этом свойства предсердных и желудочковых мышечных волокон отличаются от свойств специализированной проводящей системы.

Сердечная клетка в состоянии покоя (диастолы, поляриза­ ции)— фаза 4 (см. рис. 4) — имеет отрицательный заряд, обуслов­ ленный концентрационным градиентом ионов калия (К), равным 30:1. Это означает, что внутри сердечной клетки концентрация

потенциал покоя, равный для волокон предсердия 65— 75 мВ, а для миофибрилл желудочков 90—95 мВ. На кривой трансмем­ бранного электрического потенциала состояние покоя в фазе 4 (см. рис. 4,А) представляет собой горизонтальный отрезок. Специализированные волокна синусового узла, атриовентрику­ лярного узла и системы Гиса— Пуркинье в диастолу обладают дополнительным свойством — медленной диастолической актива­ цией (деполяризацией), что отражено в виде наклонного отрезка фазы 4 (см. рис. 4,Б).

Фаза активирования (деполяризации) обозначена на рис. 4 как фазй 0. Она характеризуется тем, что отрицательный потенциал покоя уменьшается до критической величины порого­ вого потенциала (около —60 мкВ) и затем быстро становится положительным (до +30 мВ). В эту фазу отмечается быстрый ток ионов натрия внутрь клетки. В результате клетка получает положительный заряд, внеклеточная среда становится отрица­ тельно заряженной.

Фаза возвращения в состояние покоя (реполяризации) начи­ нается с ранней быстрой реполяризации (фаза 1 на рис. 4,А,Б), когда в клетку, по-видимому, поступают ионы хлора; далее переходит в медленную реполяризацию (фаза 2 на рис. 4,А), когда внутрь клетки медленно поступают ионы кальция; нако­ нец, поздняя реполяризация (фаза 3 на рис. 4,А), которую ассоциируют с выходом ионов калия из клетки. ЭКГ, регистри­

95

руемая с поверхности тела, отражает суммированные трансмем­ бранные потенциалы миокарда: волна Р соответствует предсерд­

Нарушения автоматизма являются результатом изменения нормального механизма автоматизма, т. е. замедления диастоли­ ческой фазы 4 трансмембранного потенциала. Вследствие этого изменяются частота, ритм и место начала импульсации. Напри­ мер, увеличение наклона кривой в фазе 4 в клетках синусового узла приводит к тахйкардии, а уменьшение наклона-^-к брадикардии или выпадению импульса. Могут иметь место повышение либо угнетение автоматизма в нормальном водителе ритма или повышение автоматизма в эктопическом либо в латентном водителе ритма. Фармакологические воздействия в этих случаях направлены на изменение наклона кривой в фазе 4, порогового потенциала и величины максимальнога диастолического потенциа­ ла. При появлении автоматизма эктопического очага можно увеличить частоту импульсов синусового узла и тем самым подавить эктопический очаг. Воздействие на наклон кривой в фазе 4 более безопасно и эффективно. Многие антиаритмические препараты способны сместить пороговый потенциал к нулю и тем самым замедлить скорость автоматизма. Однако это влияет на распространение импульса по сердцу, что приводит к риску развития блокады. В результате уменьшения максимального диастолического потенциала может увеличиваться частота ритма и угнетаться реакция мышечных фибрилл. Увеличение же максимального диастолического потенциала приводит к уменьше­ нию частоты ритма.

Автоматизм специализированных волокон находится под вли­ янием окружающей среды и проводимости волокон. Повышение концентрации ионов кальция во внеклеточной жидкости сдвигает пороговый потенциал к нулю и может угнетать автоматизм, тогда как низкая концентрация ионов кальция оказывает проти­ воположное действие. Высокая концентрация калия во внекле­ точной жидкости уменьшает как максимальный диастолический потенциал, так и наклон кривой в фазе 4, а низкая концентрация калия дает противоположный эффект. Гипоксия и растягивание миофибрилл приводят к увеличению автоматизма.

Нарушения проводимости— более частая причина аритмии, чем нарушения автоматизма, и включает: а) замедление или блокаду проведения импульсов вследствие недостаточности вели­ чины импульса для возбуждения волокон, либо Hi-за уменьше­ ния возбудимости волокон, либо в результате перерыва пути проведения из*за гибели волокон. Это приводит к преходящим или длительным синоатриальным, частичным или полным атри­ овентрикулярным блокадам, а также блокадам на уровне пред­ сердно-желудочкового пучка, его ножек и волокон Пуркинье; б) «возврат возбуждения» и однонаправленную блокаду, приво­ дящие к атриовентрикулярным тахикардиям соединения и желу-

96

дочковой тахикардии, мерцанию и фибрилляции желудочков. Фармакологические средства при нарушенной проводимости часто устраняют аритмию путем изменения частоты и ритма. Важным является также восстановление нормального трансмем­ бранного потенциала покоя. Многие антиаритмические средства применяются при аритмиях, связанных с механизмом «возврата возбуждения» благодаря их способности еще более угнетать проводимость в областях, где это нарушение имеет место.

Нарушение автоматизма и проводимости сопровождается удлинением фазы 4 и уменьшением трансмембранного потенци­ ала, что приводит к аритмиям по механизму «возврата возбужде­ ния». Однако неожиданно лекарства, которые вызывают ухуд­ шение проводимости, уменьшение наклона в фазе 4 в волокнах системы Гиса — Пуркинье (например, новокаинамид), оказываю! терапевтическое действие. Они, в частности, позволяют изолиро­ вать эктопический очаг.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В последние годы выделяют пять групп этих средств. В табл. 6 представлены некоторые наиболее изученные принципи­ альные характеристики этих групп (по отдельным пунктам, однако, данные не совпадают). В этой классификации отсутству­ ют сердечные гликозиды, так как антиаритмический эффект не является у них основным.

По электрофизиологическим свойствам в последнее время антиаритмические средства нередко классифицируют на 4 клас­ са.'Однако в I классе, для которого характерна блокада быстро­ го натриевого канала и местная анестезия, выделяют три подгруппы: 1а— хинидин, новокаинамид, дизопирамид и др. (см. табл. 6 и далее I группа). Препараты этой подгруппьгугнетают фазу быстрой деполяризации и удлиняют потенциал действия; 16— местные анестетики (лидокаин и др. см. табл. 6 и далее II группу). Этим препаратам свойственно небольшое замедление фазы быстрой реполяризации и укорочение потенциала дей­ ствия; 1в— новые препараты для приема внутрь: флекайнид, энкайнид *, индекайнид *, лоркайнид *. Для них характерно выра­ женное угнетение фазы деполяризации, но они мало влияют на

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА I ГРУППЫ

К ним относятся хинидин и хинидиноподобные препараты, способные вызывать уменьшение амплитуды и скорость нараста­ ния потенциала действия в фазу 0 (деполяризации), уменьшать наклон фазы 4 (фазы поляризации).

97

4— 679

лица 6 лекарственных средств (по группам)

oi

Of

Of

0

Может f

ППД—продолжительность потенциала действия; ЭРП —эффективный