3 курс / Фармакология / Метелица_В_И_Справочник_кардиолога_по_клинической_фармакологии_1987

ется кровью; лекарство из него перераспределяется в мышечную ткань.

Гематоэнцефалический барьер препятствует проникновению в центральную нервную систему и цереброспинальную жидкость большинства лекарств даже при в/в введении.

Из других факторов, влияющих на распределение лекарств, следует отметить форменные элементы крови, в частности эритроциты. С увеличением дозы некоторых лекарств может возрастать их сродство к эритроцитам, по-видимому, в зависимо­ сти также и от возраста больного. Лекарство либо связывается с мембраной эритроцита, либо проникает внутрь его. Это важно учитывать, так как лишь свободная часть лекарства, находяща­ яся в плазме, является фармакологически активной.

Метаболизм. Большинство лекарств, будучи растворимыми в липидах и являясь слабыми органическими кислотами либо основаниями, неспособны элиминировать (выводиться) Аз орга­ низма. Например, при экскреции через почки после фильтрации в почечных клубочках они снова реабсорбируются клетками почечных канальцев* Метаболиты лекарств хуже растворимы в липидах и более растворимы в воде, менее ионизированы при физиологических значениях pH. Они менее способны к связыва­ нию с белками плазмы и тканей, к фильтрации через клеточные мембраны, в меньшем количестве накапливаются в жировой ткани.

Следовательно, метаболические превращения лекарств в большинстве случаев абсолютно необходимы. Основная часть метаболических превращений происходит в печени, при этом лекарство превращается в фармакологически неактивные или активные метаб<элиты. Некоторые лекарственные вещества на самом деле являются всего лишь «пролекарствами», т. е. фарма­ кологически неактивны (молсидомин, эналаприл). Только после абсорбции из желудочно-кишечного тракта и метаболических превращений в печени из них образуются фармакологически активные химические соединения. Метаболизм лекарств осуще­ ствляется в основном с участием ферментов в микросомах

превращениях молекулы лекарства изменяются путем окисления (в основном в микросомах), восстановления, гидролиза. В ре­ зультате может изменяться исходная фармакологическая актив­ ность лекарства в сторону уменьшения, увеличения или полной потери активности. При с и н т е т и ч е с к о м виде химических изменений молекулы лекарства соединяются с другими веще­ ствами, в частности с глюкуроновой кислотой, уксусной кисло­ той (ацетилирование), серной кислотой (с образованием эфиров), глицином, аденозилметионином.

М и к р о с о м а л ь н ы е ф е р м е н т ы , метаболизирующие ле­ карства, представляют собой оксидазы и монооксидазы смешан­ ной функции, т. е. такие, которые могут принимать участие в различных реакциях.

Индукция ферментов, метаболизирующих лекарства, может осуществляться пищей, в частности составом жира, приемон

21

кофе, чая, алкоголя, курением, а также некоторыми лекарства­ ми, принимаемыми больным одновременно. Например, установ­ лено, что некоторые сосудорасширяющие лекарства теряют часть активности после приема чая, кофе, длительного употреб­ ления алкоголя (непостоянно), так как метаболизм их в организ­ ме при этом возрастает. Курение может также ускорить метабо­ лизм препарата и уменьшить период полувыведения, например, теофиллина и ряда других средств. Малобелковая пища, напро­ тив, задерживает метаболизм ряда лекарств.

Длительный прием одного и того же лекарства иногда также приводит к индукции метаболизирующих его ферментов. В результате метаболизм лекарства может возрасти в 2—4 раза.

Некоторые лекарства, например фенобарбитал, являются сильным стимулятором ферментов, участвующих в метаболизме ряда лекарств. Вследствие этого при одновременном приеме фенобарбитала и сустака (нитронга или других препаратов нитроглицерина) большая часть нитроглицерина при первом прохождении через печень будет метаболизирована. Повышают активность микросомальных ферментов печени также резерпин, дибазол и некоторые другие препараты. Напротив, некоторые лекарства могут тормозить активность метаболизирующих фер­

помощью ферментов.

При кинетике первого порядка скорость метаболизма лекар­ ства прямо пропорциональна его концентрации в крови или плазме. Это может иметь место в том случае, когда небольшая часть метаболизирующих ферментов вовлечена в процесс. Если же все ферменты вовлечены в метаболизм лекарственного вещества в связи с очень большой его дозой, скорость метабо­ лизма становится максимальной и постоянной. Тогда имеет место кинетика нулевого порядка, и скорость метаболизма не зависит ни от концентрации в крови (плазме), ни от дозы лекарства. По мере падения концентрации лекарства в крови кинетика его метаболизма в определенной точке начинает посте­ пенно изменяться от процесса нулевого порядка к кинетике первого порядка.

Б и о т р а н с ф о р м а ц и я л е к а р с т в не м и к р о с о м а л ь н ы - ми ф е р м е н т а м и характерна для небольшого числа лекарств и происходит в печени, плазме и других тканях, в том числе в стенке желудочно-кишечного тракта. Она состоит в конъюгации

суксусной кислотой, глицином, глутадионом, сульфатом, О-, S- и N-метилировании аминов и фенолов, образовании рибонуклеозидов и их фосфорных эфиров (рибонуклеотидов), а также в гидролизе, окислении и восстановлении лекарств.

Фармакогенетика. Отклонения от нормы в реакции на лекарства, обусловленные генетическими механизмами, связаны

сотклонениями в расположении рецепторов, нарушениями мета­ болизма лекарств и врожденными анатомическими изменениями. Их надо отличать от влияния условий внешней среды на фармакокинетику, в частности на метаболизм лекарств. Изве­ стен ряд генетических отклонений, имеющих отношение к метаболизму лекарств. Акаталазия (отсутствие фермента катала-

зы) встречается в основном в Японии (до 1% населения в

22

моча; у лекарств, обладающих свойствами кислот, взаимоотно­ шение обратное. Знание физико-химических свойств лекарства (его константа диссоциации, растворимость в липидах и удель­ ный вес почечного клиренса в экскреции лекарств) в целом может позволить врачу сознательно изменять почечную функцию, повышая или понижая экскрецию лекарства. При заболеваниях почек, сопровождающихся нарушением их функции, лекарства и его метаболиты могут накапливаться в крови, вызывая токсические явления.

Э к с к р е ц и я с ж е л ч ь ю свойственна полярным веществам, т. е. растворимым в воде, и тем, молекулярная масса которых превышает 300 (например, многие гормоны,# антидепрессанты, эритромицин). Многие лекарства и их метаболиты, попадая с желчью в желудочно-кишечный тракт, затем реабсорбируются и только позже выделяются с мочой. Это приводит к более длительному поддержанию концентрации лекарства в крови. Следует учесть также, что лекарство может попасть с желчью в желчный пузырь и задержаться в нем. Часть лекарства, выде­ лившегося с желчью и не подвергшегося реабсорбции, экскретируется с калом. Это обычно лекарства, ионизирующиеся при pH кишечника и нерастворимые в липидах.

Э к с к р е ц и я со с л ю н о й в количественном отношении не имеет существенного значения. Таким путем экскретируются неионизированные растворимые в липидах лекарства путем диффузии через эпителиальные клетки желез в зависимости от pH. Лекарства, экскретируемые со слюной, попадают в рот и обычно заглатываются. Далее судьба такая же, как лекарств, принятых ^внутрь. Слюна представляет собой смесь секретов околоушных, подчелюстных, подъязычной и других малых желез, несколько различающихся по составу белков. В отдель­ ных случаях установлена корреляция между концентрацией не связанного с белком лекарства в крови и концентрацией лекар­ ства в слюне. Однако, например-, при быстром в/в введении новокаинамида его концентрация в слюне вначале выше, чем в плазме, а затем постепенно меняется. Измерение концентрации лекарства в смешанной слюне обычно не отражает концентра­ цию его в плазме крови. В этом отношении для некоторых лекарств (например, ртутных) более пригодно определение кон­ центрации их в секрете околоушных желез, который, однако, трудно отдельно собрать.

Д р у г и е п ути э к с к р е ц и и лекарств имеют относительно малое значение и здесь не рассматриваются.

Концентрация лекарства в плазме и фармакологический эф­ фект. Лекарства распределяются с кровью по различным отде­ лам (фармакокинетическим компартментам, камерам) организма. Концентрация лекарства в плазме находится в связи с концен­ трацией его в других компартментах и часто коррелирует с его фармакологическим действием на специфический орган или системы. Измерение концентрации лекарства в плазме приобре­ тает в этой связи большое значение для выбора индивидуальной дозы больному и для контроля за поддерживающей терапией, особенно когда лечение проводят дозами, близкими к токсиче­ ским.

Определение концентрации лекарства в плазме крови много­

24

кратно после введения лекарственной формы и дальнейшие расчеты по соответствующим формулам кинетических моделей лежат в основе фармакокинетического изучения лекарств.

Целями фармакокинетического изучения лекарства по дан­ ным повторных определений концентрации его в различные сроки после приема лекарства являются:

—определение закономерностей всасывания, распределения

ивыведения лекарства при разных способах введения на основе соответствующей кинетической модели;

—сравнительное изучение биологической усвояемости ле­ карственной формы в сравнении со стандартным раствором для внутривенного введения либо со сравниваемым другим препара­ том;

—установление диапазона минимального терапевтического и

токсического уровня его в плазме по данным комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследований;

—выявление зависимости фармакокинетических параметров от состояния функций сердца, почек и печени, pH мочи и т. д.;

—разработка рекомендаций по рациональной индивидуаль­ ной дозировке лекарства на основании изучения его ф-кинетики

убольного.

О с н о в н ы е ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е п а р а м е т р ы . К а­ жущийся объем распределения (Vd или V)— характеристика распределения лекарства, исходящая из весьма условного пред­ положения, что организм представляет собой единый и гомоген­ ный компартмент. По однокамерной фармакокинетической моде­ ли распределение лекарства происходит быстро относительно его абсорбции и экскреции. В результате быстро наступает стаци­ онарное состояние, т. е. устойчивое динамическое равновесие между поступлением препарата в кровь и его выходом из крови. Показатель выражаете* следующим образом:

плазме крови.

Следовательно, этот показатель представляет собой коэффи­ циент пропорциональности, связывающий общее содержание препарата в организме и его концентрацию в крови. Гипотетиче­ ский препарат, не проникающий в органы и ткани, имел бы Vd, равный объему плазмы. Однако все препараты в различной степени проникают в ткани организма. Особенно велика проница­ емость высоколипофильных соединений, при этом их концентра­ ция в органах и тканях может в несколько раз превышать концентрацию их в крови. Чем больше Vd, тем в большей степени препарат проникает в органы и ткани, тем больше вероятность его кумуляции в них, в частности, и на рецепторах клетки. Показатель Vd измеряют в литрах и миллилитрах (точнее — л/кг, мл/кг).

Начальный объем распределения характеризует проникнове­ ние препарата в интенсивно перфузируемые органы.

Стационарный объем распределения отвечает распределению как в интенсивно перфузируемые, так л в периферические ткани.

25

Экспоненциальный характер кривой концентрации ле­ карства (кинетика первого порядка) указывает на то, что постоянная фракция лекарства, т. е. один и тот же процент от количества лекарства, содержащегося в крови в данный момент, элиминирует из крови за единицу времени. Это имеет место при введении большинства лекарств, так как их концентрация обыч­ но не достигает уровня насыщения, т. е. предела возможностей элиминации лекарства из крови. Экспоненциальная кривая выра­ жается функцией у = ех, где е — основание натурального лога­ рифма, численно равное 2,71828... При положительном значении х кривая повышается и кривизна ее возрастает. При отрицатель­ ном значении х кривая снижается, причем кривизна ее постепен­ но уменьшается. Примером снижающейся экспоненциальной кривой является кривая концентрации лидокаина после внутри­ венного введения. Она имеет две фазы — быстро и медленно понижающиеся части кривой (см. рис. 3). В исключительных случаях, когда уровень концентрации препарата в крови достига­ ет предела насыщения, может иметь место кинетика нулевого порядка, т. е. за единицу времени элиминирует постоянное количество лекарства, присутствующего в крови, а не процент от его содержания.

Константа скорости (к) экспоненциального процесса отра­ жает постоянство частичных изменений в концентрации лекар­ ства за единицу времени; к выражается в единицах, обратных времени: t ~!, т. е. мин-1, ч ”1.

Период полувыведения лекарства из плазмы (t i/^)— время, за которое концентрация лекарства в плазме уменьшается наполо­ вину от ее начальной величины. Следовательно, этот показатель характеризует скорость убывания концентрации препарата в крови после достижения максимума (при внесосудистом введе­ нии), и его можно определить по наклону прямой, отобража­ ющей зависимость логарифма концентрации препарата в крови от времени. Он выражается в единицах времени. Оба показате­ л я — к и 11/2 — независимы от концентрации лекарства. Между собой они связаны следующим образом:

к- г,12=0,693.

Следует отличать период полувыведения лекарства из плаз­ мы от полупериода биологического эффекта лекарства (время, за которое фармакологический эффект лекарства и его возмож­ ных активных метаболитов уменьшается наполовину) и полупе­ риода биологической жизни, или элиминации (время, за которое общее количество лекарства в организме после достижения стационарного состояния уменьшается наполовину).

Общий клиренс лекарства в организме (С1) — производное кажущегося объема распределения (Vd) и константы скорости элиминации (kd). Он характеризует меру способности организма к элиминации препарата. Этот показатель отображает объем плазмы, который очищается от лекарства за единицу времени (л/мин или мл/мин). Клиренс лекарства из организма (kd'Vd) представляет собой приблизительно сумму клиренса вследствие метаболизма лекарства (km-Vd) и почечного клиренса (ke-Vd), т. е. его можно выразить следующим образом:

kd-Vd= km-Vd+ ke Vd.

26

Рис. 2. Схематическое изображение кривой концентрации двух лекарств (А и Б) в арифметической (I) и полулогарифмической (II) шкалах.

По оси абсцисс— время в часах; по оси ординат—концентрация лекарств в условных единицах; сплошная линия—концентрация при внутривенном введении лекарств; прерывистая— концентрация в начальной стадии после перорального приема лекарств.

Следовательно, общий клиренс лекарства в организме зави­ сит от кровотока в печени и почках (приблизительно 3 л/мин). Все эти показатели имеют прямое отношение к выбору режима дозировки лекарства в течение суток. Если Vd и kd известны, то можно определить и общий клиренс. Однако более точный и прямой метод определения общего клиренса (Cl =kd'Vd) — по общей площади под кривой концентрация лекарства за весь период времени его обнаружения в плазме крови с учетом введенной дозы.

Клиренс и кажущийся клиренс препарата определяются отношением величины дозы к площади под кривой «концентра­ ция препарата в крови — время». Клиренс препарата можно найти при в/в введении. При приеме препарата внутрь указанное соотношение определяет кажущийся клиренс, который зависит от двух факторов: способности организма к выведению препара­ та и степени биодоступности препарата (F), т. е. от фракции дозы в процентах, достигающей системного кровообращения после приема препарата внутрь.

На рис. 2 представлено схематическое изображение кривой, отражающей концентрацию лекарства в крови и период полувыведения лекарства в плазме (t i/2) как по арифметической (I), так и по полулогарифмической (II) шкале. Лекарство А имеет tj/2, равный 1 ч, а лекарство Б tj/2, равный 2 ч.

Степень биодоступности (F) равна фракции дозы (в процен­ тах), достигающей системного кровообращения после приема препарата внутрь. Она зависит от полноты всасывания препара­ та, а также выраженности пресистемной элиминации (например, при первом прохождении через печень).

Двухкомпартментная (двухкамерная) модель применима для многих кардиологических лекарств при внутривенном введении.

27

LgC

Рис. 3. Зависимость логарифма концентрации лекарства в плазме от времени на основании двухкомпартментной модели. Пример расчета фармакокинетических параметров см. в тексте.

По оси абсцисс—время в часах, по оси ординат—концентрация лекарства в плазме крови (IgC).

Согласно этой модели, кривая «концентрация— время» в плазме крови имеет биэкспоненциальный вид:

C = A e- at+B e~&,

где С— концентрация препарата в плазме; А, В, а, р — числовые параметры, из которых могут быть получены основные фарма­ кокинетические характеристики препарата (рис. 3); е—основание натурального логарифма.

На основании полученных данных о концентрации лекарства в плазме крови строят график, на котором на оси абсцисс отложено время, на оси ординат—десятичный логарифм (lg) концентрации препарата. Кривая представляет собой сумму двух экспонент. Первая, так называемая быстрая, фаза отображает комбинированный эффект смеси (распределения) лекарства в сосудистом (центральном) компартменте, быстрое установление равновесия с тканями (сердце и мозг) и в меньшей степени — метаболизм основного соединения. В формуле она отображена как моноэкспоненциальная функция: C=Ae~at. Вторая, медлен­ ная, фаза отображает первичный метаболизм лекарства в печени и его прохождение из периферического компартмента в цен­ тральный. В формуле она выражена как моноэкспоненциальная функция С=Ве . Допускают, что значения первой экспоненты Ае at в медленную фазу исключительно малы, и ими пренебрега­ ют. Кривой «концентрация—время» в координатах логарифма по моноэкспоненциальной функции отвечает прямая линия. При продолжении этой прямой до оси ординат на последней отсекает­ ся отрезок, равный lgB, а тангенс наклона прямой равен

28

коэффициенту р. Чтобы найти два других параметра полной кривой (А и а), производят вычитание из экспериментальных (фактических) значений концентрации в быструю фазу тех значений концентраций, которые рассчитаны для соответству­ ющих моментов времени по уравнению С = Ве~ .

Логарифмы разностей должны укладываться на прямую lgC=lgA~ (соответствующие точки обозначены на графике светлыми кружками). По этой прямой определяют значения А и а. Зная четыре перечисленных выше параметра и дозу лекарства (D), введенную больному в/в, рассчитывают фармакокинетиче­ ские характеристики: 1) начальный объем распределения:

2 ) кажущийся объем распределения:

3) период полувыведения быстрой фазы, или период полураспре­ деления:

0,693 .

'•/**= — — ’

4) период полувыведения медленной фазы-, или период полуэлиминации:

5) клиренс (С1):

Значения Vp, Vd и Cl для сопоставления их у разных больных принято относить к единице массы больного.

На основании полученных фармакокинетических параметров могут быть, например, рассчитаны величина начальной в/в дозы для быстрого введения (I) и скорость последующей медленной инфузии (S), обеспечивающие создание и поддержание заданного терапевтического уровня лекарства в плазме (Ст):

/ =Vd CT; 5=С1СТ.

Более сложные модели кинетики лекарств при в/м и пероральном введении описываются специальными уравнениями1.

М е т о д ы о п р е д е л е н и я к о н ц е н т р а ц и и л е к а р с т в е н ­ н ых с р е д с т в в п л а з м е к р р в и и д р у г и х б и о л о г и ч е ­ с к и х ж и д к о с т я х . Определяемое лекарственное средство при­ сутствует в биологических жидкостях в малых количествах, и прежде чем проводить анализ, часто необходимо выделить его (разделение) и концентрировать. Лекарственное средство экстра­

1 См. в кн.: В. Н. Соловьев, А. А. Фирсов, В. А. Хилое. Фармакоки­ нетика.—М.: Медицина, 1980.

29