3 курс / Фармакология / Метелица_В_И_Справочник_кардиолога_по_клинической_фармакологии_1987

гируют с помощью органического растворителя, который затем выпаривают досуха; лекарственное средство в сухом остатке может быть далее сконцентрировано перед анализом с помощью тонкослойной или газовой хроматографии или комбинации хро­ матографических методов. Метаболиты лекарственных средств, выделяемые с мочой в виде соединений с глюкуроновой или серной кислотой, высокополярны, т. е. хорошо растворимы в воде и, следовательно, не могут быть экстрагированы с по­ мощью обычных органических растворителей. Полярные соеди­ нения могут быть обнаружены методом применения соответству­ ющих ионообменных смол, а также смол, не содержащих ионные группы.

Различные аналитические методы и их чувствительность представлены в табл. 1.

Т а б л и ц а 1

Приблизительная чувствительность некоторых систем анализа

Возможность использования того или иного метода зависит от ожидаемой концентрации лекарства в крови, а также от его химических и иммунологических особенностей. В фармакокине­ тических исследованиях могут использоваться разные методы анализа. Наибольшее значение в последние годы имеют методы газовой хроматографии и жидкостной хроматографии высокого разрешения.

Ф а к т о р ы , в л и я ю щ и е на к о н ц е н т р а ц и ю л е к а р с т в , включают в себя: общие физиологические (масса тела, рост, возраст, пол); генетические; контролируемые факторы (путь введения, дозы и интервалы введения); биодоступность (биоусво­ яемость) лекарства; время взятия крови для анализа; фармакоки­ нетические параметры (абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция лекарства); патологические факторы (почечная, пече­ ночная недостаточность и др.); физиологические колебания в водном и электролитном обмене; сопутствующую лекарственную терапию, взаимодействие лекарств (см. главу XI); привержен­ ность больного рекомендуемой терапии (соблюдение дозы и

30

в/в, то изучение фармакокинетических параметров после однок­ ратного, относительно быстрого введения лекарства (болюса) в терапевтической дозе позволяет определить режим в/в поддер­ живающей инфузии либо повторных введений.

П о д д е р ж а н и е п о с т о я н н о г о ф а р м а к о д и н а м и ч е - с к о г о э ф ф е к т а в соответствии с данными фармакокинетиче­ ских исследований возможно при ряде условий. В случае в/в введения лекарства постоянство его концентрации в тканях будет зависеть от постоянства скорости инфузии. Время, необходимое для достижения плато концентрации, т. е. стационарного состо­ яния (устойчивого динамического равновесия), определяется единственно константой скорости элиминации лекарства (k <j) и не зависит от скорости инфузии лекарства. При определенной скорости инфузии лекарства, если его период полувыведения выражается в минутах, то и плато концентрации будет достигну­ то через время в минутах; если же период полувыведения выражается в часах, то и плато концентрации будет достигнуто через несколько часов.

В случаях длительного приема препарата внутрь средний стационарный уровень его концентрации в крови определяется величинами общего клиренса (С1) и биодоступности (F). Чем выше С1 и чем ниже F, тем ниже будет его средняя концентра­ ция в крови при данной схеме приема внутрь. Время достижения максимума концентрации (t макс) и период полуэлиминации (t 1/20) определяют размах колебаний уровня концентрации препарата в крови вокруг среднего стационарного уровня. Чем короче 11/23 и t макс» тем значительнее будет размах колебаний концентраций.

Правильная схема назначения лекарства внутрь должна учи­ тывать период его полувыведения. Наиболее рационально перво­ начально назначать большую терапевтическую дозу лекарства с учетом массы тела и состояния больного, а далее — половину этой дозы в интервалы, равные периоду его полувыведения. Например, если терапевтический эффект лекарства достигается при дозе 250 мг, а период полувыведения составляет 8 ч, то предпочтительно начать лечение с 500 мг, а далее — через каж­ дые 8 ч по 250 мг. Чем меньше период полувыведения принятого внутрь лекарства, тем быстрее его концентрация в крови достигает уровня плато. Период полувыведения лекарства (t 1/2) в общем виде определяют по формуле, используя данные фарма­ кокинетического исследования лекарства после однократной дозы:

0,693 . Vd U n - ----- ci-------

где V d— кажущийся объем распределения лекарства в теле; С/— клиренс лекарства.

При приеме внутрь схему индивидуального назначения лекар­ ства можно определить по уравнению, предложенному Wagner J. G. и соавт. (1977):

31

которая абсорбировалась; F '— часть абсорбированного лекар­ ства, которая достигла системного кровообращения после эф­ фекта «первого прохождения» через печень; тогда F-F' — фактор биоусвояемости (биодоступности) лекарства, например, для таблеток дигоксина 0,6; Ср s— концентрация лекарства в крови при стационарном состоянии (устойчивого динамического равновесия). Определить C p/F-F' можно по уравнению:

CpF*F' = D p 0 *(АИС)ро ,

где Dp.o. — доза лекарства, принятого внутрь; (АИС)Р.0. — общая площадь под кривой концентрация — время от 0 до определенно­ го времени после одной дозы или же время под кривой в течение интервала между дозами при постоянной концентрации.

Этот же показатель (АИС) может экстраполироваться на неопределенное время. Он определяется как интервал уровня лекарства в крови (плазме) от 0 до неопределенного времени и измеряется количеством абсорбированного и находящегося в организме лекарства.

Суточную дозу препарата можно определить более простым методом, зная только значение общего (кажущегося) клиренса (CI, л/мин) и желаемую постоянную терапевтическую концентра­ цию препарата в крови (Css, мг/л или мкг/мл):

D = 24-60-CJC L

Однако эта формула не дает возможности определить частоту приема препарата, которая зависит от периода полувыведения препарата из крови (ti/23). Чем короче период ti/гэ, тем чаще должен больной принимать препарат при той же суточной дозе. В противном случае будут наблюдаться значительные колебания концентрации препарата в крови. При выборе частоты приема препарата в течение суток для поддержания постоянной концен­ трации препарата в крови можно пользоваться следующим правилом. Препараты с 11/2Экороче 4 ч принимать не менее 4 раз в день; при tj/2p от 4 до 8 ч — не менее 3 раз в день, а при 11/2Э более 8 ч — 2 раза в день. Это правило не приемлемо для пролонгированных форм нитратов, так как длительность пребы­ вания их в крови определяется не 11/2Э а продолжительностью поступления лекарств в кровоток из лекарственной формы.

С о о т н о ш е н и е э ф ф е к т и в н о й к о н ц е н т р а ц и и п р е п а ­ р а т а при внутривенном введении и приеме внутрь определяется для многих препаратов. Однако в ряде случаев эффективная концентрация в крови при быстром в/в введении препарата (например, верапамила) не предсказывает эквивалентную эффек­ тивную концентрацию в крови не только при приеме внутрь, но даже при медленной в/в инфузии. Это, возможно, связано с особенностями метаболизма и фармакологических эффектов отдельных стереоизомеров верапамила либо с появлением пред­ полагаемых антагонистов — метаболитов при приеме внутрь или медленной в/в инфузии.

О п р е д е л е н и е и н д и в и д у а л ь н о й о с о б е н н о с т и ф-ки- н е т и к и л е к а р с т в а у больного позволяет установить связь неэффективности лечения или его токсичности с концентрацией лекарства в крови. Поддержание постоянной концентрации ле-

32

карства в крови на терапевтическом уровне повышает эффектив­ ность лечения.

К о н т р о л ь за п о с т о я н н о й к о н ц е н т р а ц и е й л е к а р ­ ства в крови затруднен при наличии нелинейной фармакоки­ нетической характеристики, т. е. когда ф-кинетику лекарства нельзя описать как процесс первого порядка; изменение в дозе в этом случае будет вызывать большее, чем это должно было быть при линейной зависимости, повышение уровня лекарства в крови.

Использование ЭВМ позволяет ускорить процесс расчета фармакокинетических показателей. С помощью ЭВМ можно определить фармакокинетические параметры не только после тестовой однократной дозы лекарства, но и в течение повторных введений лекарства при стационарном состоянии концентрации препарата у больного, а также рекомендуемый режим введения лекарства по одному анализу крови (взятому в конце первого интервала между принятыми дозами) и по определению в нем концентрации лекарства.

В з а и м о о т н о ш е н и я п о с т о я н н о й к о н ц е н т р а ц и и ле­ к а р с т в а в крови ( с т а ц и о н а р н о г о с о с т о я н и я ) и т е р а ­ п е в т и ч е с к о г о э ф ф е к т а являются сложными и неоднознач­ ными. Следует иметь в виду возможный фармакологический эффект метаболитов лекарства и изменения в распределении его в крови. Следовательно, при выборе схемы и дозировки лекарств при наличии возможных активных метаболитов необхо­ димо наряду с фармакокинетическими параметрами учитывать также фармакодинамические данные, а также возможность развития побочных явлений.

К о с в е н н ы е м е т о д ы о п р е д е л е н и я ф а р м а к о к и н е т и ­ ч е с к и х п а р а м е т р о в л е к а р с т в а . Если лекарство метаболизируется в основном в печени, то его клиренс может коррелиро­ вать с клиренсом эталонного (тестового) препарата (например, антипирина). В этих случаях фармакокинетические параметры можно косвенно и сравнительно просто определить по следу­ ющей пробе с антипиреном. Больной принимает 1 г антипирина, растворенного в 250 мл воды, через 12ч после приема пищи. Кровь (возможно и слюна) берут до и после приема антипирина. Клиренс антипирина подсчитывают и соотносят на единицу объема печени, определяемого методом ультразвукового скани­ рования.

трансферазы позволяет классифицировать больных на «медлен­ ные», «быстрые» и «промежуточные» ацетилаторы. Это имеет значение для таких препаратов, как новокаинамид, гидралазин, салицилазосульфапиридин и др., для которых характерен мета­ болизм через ацетилирование. При исследовании больному дают

и л п - с ф + Фл о р ■ ,00%-

Глава IV

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Антиангинальные лекарственные средства направлены на ку­ пирование и профилактику приступов стенокардии. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и, в частности, развитие приступа стено­ кардии обусловлены несоответствием между потребностью ми­ окарда в кислороде и возможностями кровоснабжения его отдельных областей. Антиангинальные средства либо улучшают коронарное кровоснабжение, либо воздействуют на метаболизм миокарда, либо влияют одновременно на то и другое, приводя к относительному соответствию кровоснабжение потребностям ми­ окарда в кислороде.

Возможности фармакотерапии ИБС достаточно большие (табл. 2). Лекарственные средства четырех групп из восьми представленных вызывают увеличение коронарного кровоснаб­ жения: вазодилататоры, в частности нитраты; антагонисты каль­ ция; ослабляющие адренергические воздействия на сердце; акти­ ваторы p-адренергических рецепторов сердца (?), а также ча­ стично антибрадикининовые и анаболические. Другие препараты,

вчастности p-адреноблокаторы и увеличивающие переносимость гипоксии, действуют главным образом на метаболизм миокарда. Такие группы препаратов, как ослабляющие адренергические воздействия на миокард, анаболические, возможно, p-адреноактиваторы, оказывают влияние как на коронарное кровообращение, так и на метаболизм миокарда.

Втабл. 2 не указаны ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и антитиреоидные средства, не имеющие в настоящее время практического значения в качестве антиангинальных препаратов. Группы активаторов p-адренергических рецепторов, препаратов антибрадикининового действия и антигипоксанты не находят широкого применения в лечении стенокардии. Редко применяют

вкачестве антиангинальных и анаболические средства, игра­

ющие вспомогательную роль у отдельных групп больных. Наибольшее значение в современной антиангинальной терапии

имеют 3 группы: нитраты, антагонисты кальция и р-адреноблокаторы.

ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

Вазодилататоры — группа лекарств, различных по механизму действия и эффективности. Можно выделить следующие под­ группы: 1) нитроглицерин; 2) долгодействующие нитраты (кроме нитроглицерина); 3) производные пурина; 4) производные изохи­ нолина; 5) производные фенилалкиламинов; 6) производные хромена; 7) производные пиримидина; и др. Объединяет эту боль­ шую группу препаратов их способность увеличивать коронарный кровоток. Отсюда нередкое название — коронарореактивные

36 /

средства, однако на самом деле механизм их действия сложен и неоднозначен.

Нитроглицерин (Nitroglycerinum) (Н.). Химическое название: глицерина тринитрат. Занимает особое место как эталон антиангинальных средств, в первую очередь применяющихся для купирования приступов стенокардии.

Ф- динамика . Оказывает специфическое спазмолитическое (миотропное) действие на гладкие мышцы сосудистой стенки.

Влияние на коронарное кровообращение. Н. понижает сопро­ тивление коронарных артерий и увеличивает общий кровоток в них, однако этот эффект нестойкий. У больных с коронарной недостаточностью, когда имеет место значительная гипертрофия миокарда, может быть отмечена двухфазная реакция; после небольшого увеличения (на 3— 13%), длящегося около 2 мин, коронарный кровоток снижается. Только 14% Н., введенного внутривенно, фиксируется на рецепторах коронарных артерий и оказывает коронарорасширяющее действие.

Н. оказывает относительно стойкое прямое действие на коллатерали, приводя к увеличению ретроградного кровотока вследствие расширения и увеличения количества функциониру­ ющих коллатералей. Непрямое действие Н. на коллатерали связано со снижением внутрижелудочкового давления и объема желудочков сердца, что приводит к уменьшению напряжения стенки миокарда и вследствие этого — сопротивления кровотоку

вколлатералях. Важным свойством Н. является способность перераспределять коронарный кровоток в сторону лучшего кровоснабжения ишемизированной области миокарда, в частно­ сти субэндокардиальных отделов. При внутрикоронарном введе­ нии Н. увеличивает общий миокардиальный кровоток, однако не купирует приступ стенокардии, вызываемый методом искус­ ственной стимуляции предсердий. Таким образом, без влияния на периферическую и центральную гемодинамику один только коронарорасширяющий эффект Н. не обеспечивает купирования приступа стенокардии. При внутривенном введении Н. купирует приступ стенокардии, видимо, в первую очередь вследствие уменьшения потребности миокарда в кислороде.

Влиянию Н. на потребность миокарда в кислороде придают

внастоящее время большое значение. Н. вызывает, с одной стороны, уменьшение периферического венозного сопротивления и давления наполнения сердца кровью, с другой — уменьшение артериального сопротивления, т. е. нагрузки на сердце. Цен­

тральная гемодинамика изменяется следующим образом: сокра­ щаются размеры сердца, в частности левого желудочка, вслед­ ствие уменьшения конечного систолического и конечного диасто­ лического давления. В результате этого уменьшаются ударный объем, период изгнания. Сердечный выброс компенсаторно увеличивается при уменьшении сопротивления в артериальной системе под влиянием Н. у больных с различной выраженностью сердечной недостаточности на 18% и даже 25% (при рефрактер­ ной сердечной недостаточности). Однако при отсутствии сердеч­ ной недостаточности сердечный выброс иногда может умень­ шаться на 9%. Сердечный индекс меняется разнонаправленно в зависимости от исходного минутного объема (при высоком может уменьшаться и т. д.). Артериальное давление снижается,

37

а частота сердцебиений увеличивается. Двойное производное (систолическое давление, помноженное на частоту сердцебиений) и тройное производное (систолическое давление, помноженное на частоту сердцебиений, помноженное на период изгнания) уменьшаются, при этом объем фракции выброса, как правило, повышен, за исключением случаев с асинергией миокарда после крупноочагового инфаркта миокарда, когда он понижается. Среднее давление заклинивания в легочных капиллярах, легоч­ ное венозное давление, давление в правом предсердии снижают­ ся, что дает основание назначать Н. также при инфаркте миокарда с отеком легкого, а также при сердечной недостаточ­ ности. Сократимость миокарда увеличивается при функци­ ональной (ишемической) гипокинезии отдельных участков ми­ окарда отмечается восстановление сократимости.

Вследствие гемодинамической разгрузки сердца происходит уменьшение работы левого желудочка, что не всегда приводит к параллельному снижению потребления сердцем кислорода. Вме­ сте с тем расширение системных объемных сосудов и уменьше­ ние венозного возврата крови приводят к значительному и стойкому уменьшению расхода энергии левым желудочком. При приступе стенокардии в гемодинамике наступают изменения на грани сердечной недостаточности, а Н. приводит к относитель­ ной компенсации, уменьшая за счет этого потребность миокарда в кислороде. Электрокардиографически у большинства больных атеросклерозом коронарных артерий Н. способствует уменьше­ нию или исчезновению признаков ишемии миокарда при физиче­ ской нагрузке. Однако у отдельных больных стенокардией Н. может вызвать «парадоксальную» реакцию— дальнейшее сниже­ ние сегмента ST при падении АД, возможно, вследствие рефлек­

падение артериального давления вследствие вазодилатации и системного эффекта Н.

Неспецифический фармакодинамический эффект проявляет­ ся в расслаблении гладких мышц в бронхиальной системе, желчных путях, желудочно-кишечном тракте, включая пищевод, в мочеполовом тракте (мочеточник и матка).

Фа р ма к о к и н е т и к а : Н., принятый сублингвально, быстро абсорбируется и поступает в основном в системное кровообраще­ ние, так как только 15% сердечного выброса расходуются на кровоснабжение печени. При приеме внутрь абсорбция через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта достаточно высокая. Однако Н., поступая в печень, метаболизируется с большой скоростью, а у животных, по-видимому,— полностью при первом прохождении через печень. Кровь, в частности гемоглобин, играет определенную роль в метаболизме Н. Он может абсорбироваться при нанесении его на кожу в виде масляного раствора.

Метаболизм Н. главным образом осуществляется в печени: Н. реагирует неферментативным путем с глутатионом, образуя неорганический нитрат и окисленный глутатион.

Метаболизм Н. при его сочетании с другими препаратами

38

может тормозиться либо активироваться; в частности, введение фенобарбитала активирует метаболизм Н., что надо иметь в виду при комбинации этих препаратов. Метаболитами Н. являются ди- и мононитраты, а конечный метаболит—глицерин. Для метабо­ литов Н. период полувыведения равен 4 ч. По биологической активности Н. (тринитрат глицерина) в 10 раз сильнее, чем динитрат глицерина, и в 40 раз больше, чем неорганический нитрат. Мононитрат глицерина неактивен.

Действие Н. на гладкомышечные клетки кровеносных сосу­ дов протекает при участии сульфгидрильных групп, причем промежуточный эффект осуществляется на уровне циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Возможно, что восстановитель­ ный гидролиз нитратов приводит к высвобождению нитрат-иона, который вызывает активацию гуанилат-циклазной системы глад­ ких мышц, обусловливая тем самым вазодилатирующий эффект. Специфических нитратных рецепторов, вероятно, не существует. Толерантность к органическим нитратам имеет место, в частно­ сти, при уменьшении содержания сульфгидрилов в ткани. Чув­ ствительность к Н. может восстановиться при добавлении дисульфидреагирующих средств, например N-ацетилцистеина, либо после временной отмены Н.

Значительная часть динитрата глицерина, мононитрата глице­ рина образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Метаболи­ ты Н. в основном выводятся через почки. В моче мононйтраты глицерина на 50% находятся в неизмененном виде (без связи с глюкуроновой кислотой). Часть метаболитов экскретируются через легкие с выдыхаемым воздухом (например, 1-3- динитрата— 25%, 1-мононитрата— 30%).

При сублингвальном приеме таблетки Н. его кажущийся объем распределения ,(V) составляет около 3 л/кг, общий кли­ ренс— 0,3 — 1,0 л/мин/кг, а период полувыведения (t i/2p)— 1—

4.4мин.

Концентрация Н. в крови после сублингвального приема

препарата в обычных дозах крайне мала—десятые доли либо несколько нанограмм. Терапевтическая концентрация Н. в кро­ ви— 0,5 нг/мл и выше. Сам Н. и его метаболиты сложно определить. Для этой цели используют газожидкостную хрома­ тографию с детектором электронного Захвата; нижняя граница чувствительности метода— 0,5 нг/мл (может быть 0,1 нг/мл). Из-за этого чаще всего определяют в крови метаболиты Н. Кон­ центрация динитрата глицерина после приема внутрь специ­ альных препаратов пролонгированного действия достигает 25,0± 15,8 нг/мл через 10 мин, а мононитрата— 35,9±27,6 нг/мл спустя 2 ч. После сублингвального приема таблетки с 0,3 — 0,6 мг Н. пик концентрации его в плазме достигает 0,2—3 нг/мл через 2—3 мин, далее к 7,5 мин она снижается на 50% и уже через 16—20 мин. Н. почти не определяется в крови. После приема внутрь таблетки Н. пролонгированного действия в дозе 6.5 мг концентрация Н. достигает через 20 мин 0,1 нг/мл, а пик концентрации —0,2—0,3 нг/мл — отмечается через 20—60 мин. Н. сохраняется в крови по крайней мере в течение 2 ч до уровня 0,1 нг/мл. Доза 2,5 мг в таблетке Н. пролонгированного действия не дает определяемой концентрации Н. в крови, так же как изменений частоты пульса и АД. После местного применения

39