3 курс / Фармакология / Метелица_В_И_Справочник_кардиолога_по_клинической_фармакологии_1987

разовую дозу 1000 мг. В/в в ургентных случаях в первый день

25мг/мин. Общая суточная доза в первый день до 300— 1000 мг. Величина дозы в этих пределах зависит от эффекта. На 2-й день в/в вводят 500 мг, на 3-й —до 400—500 мг и т. д. Во избежание тромбоза в месте инфузии используют катетеры, которые помещают в крупные вены и периодически промывают.

По к а з а н и я . Суправентрикулярная и желудочковая арит­ мии, вызванные интоксикацией дигиталисом, суправентрикуляр­ ная и желудочковая аритмии различной этиологии, включая трепетание и мерцание предсердий, когда другие антиаритмиче­ ские средства неэффективны; острая желудочковая аритмия, связанная с анестезией, катетеризацией сердца, хирургией сердца, электрической дефибрилляцией; аритмии центрального нервного генеза; профилактический прием перед общей анесте? зией, дефибрилляцией дигитализированных больных.

П р о т и в о п о к а з а н и я . Выраженная сердечная недостаточ­ ность у тяжелобольных, гипотензия, выраженная брадикардия, высокая степень атриовентрикулярной блокады, повышенная чувствительность к Д. Следует осторожно применять при болез­ нях печени и других состояниях, приводящих к уменьшению кровотока в печени (гипотензия или сердечная недостаточность); при одновременном приеме больным лекарств, увеличивающих период полувыведения Д.; беременности.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Ш ГРУППЫ

шают автоматизм предсердий и желудочков, сокращают в них рефрактерный период. Обычно уменьшают наклон кривой в фазу 0 трансмембранного потенциала и ее амплитуду. Атриовентрику­ лярная и внутрижелудочковая проводимость снижается; эффект катехоламинов блокируется. Время реполяризации уменьшается в большей степени, чем эффективный рефрактерный период. Максимальный диастолический потенциал (покоя) уменьшается при приеме больших доз. Отмечаются увеличение рефрактерного периода и уменьшение скорости проведения в атриовентрикуляр­ ном узле. Другие свойства — см. fi-Адреноблокаторы.

Ф - к ин е ти к а см. Антиангинальные средства. П р и м е н е ­ ние. Внутрь см. с. 69; в/в пропранолол вводят: а) по 1 мг в течение

2—5 мин повторно вводят 0,5— 1 мг. Максимальная разовая доза

ют с целью урежения желудочковых сокращений; пароксизмаль­ ная суправентрикулярная тахикардия (с той же целью), синдром Вольфа — Паркинсона— Уайта (можно в комбинации с хинидином); желудочковая экстрасистолия.

120

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА IV ГРУППЫ

К IV группе антиаритмических средств относят бретилия тозилат и амиодарон. Препараты этой группы дают первичный антиадренергический эффект, не оказывая выраженного дей­ ствия на мембраны.

Бретилия тозилат (Bretylium tosilate) (Бр.). Патентованные названия: орнид (Omidum), Bretylan и др. Химическое название: ортобромбензил-И-этилдиметил-аммония бромид. Ампулы по 1 мл 5% раствора.

Ф - ди н ам и ка . Бр. увеличивает автоматизм в волокнах Пуркинье. Удлиняет как ЭРП, так и продолжительность потенциала действия (ППД), так что отношение ЭРП/ППД не меняется. Скорость проведения импульсов в миокарде желудочков и в волокнах Пуркинье не изменяет. Все это способствует перерыву механизма возвратного возбуждения, что делает Бр. эффектив­ ным при рефрактерных к другим препаратам желудочковых аритмиях. И все же антиаритмические свойства Бр. в основном зависят от адреноблокирующего действия. Точный механизм антиаритмического действия Бр. неясен. Препарат дает положи­ тельный инотропный эффект, оказывает гипотензивное действие как адреноблокатор (однако начальный преходящий эффект может быть гипертензивным). Частота сердцебиений обычно увеличивается. После в/м введения начало антиаритмического эффекта через 6 ч, а гипотензивного — через 20— 30 мин. Про­ должительность антиаритмического эффекта около 12 ч. После в/в введения начало антиаритмического эффекта через 20— 60 мин. Гипотензивный эффект Бр. (снижение главным образом систолического давления) может быть обусловлен: а) недоста­ точной дозой для развития положительного инотропного эффек­ та; б) комбинацией с другими антиаритмическими средствами, обладающими кардиодепрессивцым эффектом; в) падением об­ щего периферического сопротивления (требуется присоединить катехоламины). Бр. представляет наибольшее значение в лечении и предупреждении фибрилляции желудочков, так как в экспери­ менте он увеличивает порог фибрилляции в 2— 3 раза больше лидокаина, фенитоина, новокаинамида и хинидина.

кумулируется в симпатических нервных окончаниях и в миофиб­ риллах сердца (в 30 раз больше, чем в плазме крови). Коэффици­ ент токсическая/терапевтическая доза равен 6:1. Токсическая доза составляет 300 мг/кг.

разбавления в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида; вводят в/в в течение 6— 10 мин (при более быстром введении может быть рвота). Поддерживающая доза — 2— 3 г/день в виде в/в инфузии со скоростью 1— 3 мг/мин либо в/м по 500 мг через каждые 6 ч. Для лечения возникшей фибрилляции желудочков: в/в без разбавления 500— 1000 мг; предварительно руку больного поднимают над головой, чтобы не мешать мероприятиям по

121

реанимации. После каждой электрической дефибрилляции допол­ нительно вводят в/в по 500 мг (максимально 2500 мг). Для поддержания эффекта— внутрь по 300—400 мг через 8 ч. При рефрактерности к другим препаратам профилактика и купирова­ ние фибрилляций желудочков в острой стадии инфаркта миокар­ да; желудочковая экстрасистолия высоких градаций по Лауну (?)

П р о т и в о п о к а з а н и я . Острые нарушения мозгового крово­ обращения, гипотензия, выраженная почечная недостаточность.

Амиодарон (Amiodaronum) (Ад.). См также Антиангиналъные средства. Таблетки по 200 мг, ампулы по 150 мг.

Ф - ди н а ми к а (антиаритмические свойства). Ад. ослабляет адренергические воздействия на миокард. Увеличивает продол­ жительность потенциала действия, не оказывая влияния на величину потенциала покоя или максимальную скорость деполя­ ризации потенциала действия. Удлиняет рефрактерный период в дополнительном проводящем пучке, атриовентрикулярном узле и в системе Гиса— Пуркинье, что объясняет его антиаритмический эффект при синдроме Вольфа— Паркинсона— Уайта (ВПУ). При пароксизмах мерцательной аритмии предупреждает экстрасистолии, инициирующие пароксизм, или значительно удлиняет реф­ рактерный период в предсердиях. Эффективность Ад. зависит от характера аритмии, дозы и схемы применения (табл. 7).

Ад. благодаря структурному сходству с тиреоидным гормо­ ном тормозит превращение тироксина в трийодтиронин. Одновре­ менно увеличивается монодейодизация тироксина во внутреннем кольце. Это приводит к повышению в 2—3 раза в сыворотке крови уровня так называемого ревертированного трийодтиронина (рТз) через 3—4 дня лечения. Антиаритмический эффект и опасность побочных явлений (за исключением инфильтратов легких) коррелирует с уровнем рТз в сыворотке крови, но не с уровнем Ад. или его метаболита диэтиламиодарона. Антиаритми­ ческий эффект отмечается при уровне рТз в сыворотке крови 50— 100 нг%, а токсические явления— при более 100 нг%. По­ этому определение уровня рТз (3, 3', 5'-трийодтиронина) можно использовать для контроля за оптимизацией режима приема Ад. При этом следует учитывать, что уровень рТз повышается при ряде заболеваний, голодании, при оперативном вмешательстве, под влиянием других лекарств. Кроме того, дигоксин и некото­ рые антиаритмические препараты взаимодействуют с Ад. в отношении гемодинамического, антнаритмического и побочного действия; в этих случаях может не быть корреляции с уровнем рТз. У предрасположенных лиц (семейная, географическая пред­ расположенность чаще в пожилом возрасте) Ад. может вызвать в 1—5% случаев явления гипертиреоза, так как его молекула содержит органический йод (при приеме 600— 1200 мг в сутки в сыворотку поступает 20 мг свободного йода). В то же время у 1—2% больных при длительном приеме Ад. может развиться гипотиреоз (механизм не изучен) с повышением уровня тирокси­ на, рТз (в 3— 10 раз), тиреоидинстимулирующего гормона. В тяжелых случаях повторной желудочковой тахикардии (ЖТ) и фибрилляции желудочков в 7з случаев приходится комбиниро­ вать Ад. с другими антиаритмическими препаратами, тогда дозу Ад. необходимо уменьшить на 50%, а также уменьшить дозу второго препарата. Адекватная дозировка Ад. позволяет добить-

122

123

ся прекращения ЖТ, урежения частоты залповых желудочковых экстрасистол более чем на 90%; снизить риск повторной внезап­ ной остановки сердца (аритмической) среди больных после реанимации во внебольничных условиях (кроме больных с острым инфарктом миокарда) в течение 1 года с 30—40% (без терапии Ад.) до 7— 10%.

30 с — 3 мин), затем поддерживающая инфузия— 300мг в 250 мл 5% раствора глюкозы в течение 20 мин— 2 ч. Повторные инфу­ зии через 24 ч по 600— 1200 мг в 250—500 мл такого же раствора. С целью профилактики рецидивов аритмий — в/в инфу­ зии по 450— 1200 мг/сут в 250— 500 мл такого же раствора. Можно повторять в/в введение в течение 3 дней, далее перехо­ дить на прием Ад. внутрь по 600— 200 мг. Внутрь (см. также табл. 7) из расчета 5 мг/кг. Обычно начинают с 400—600 мг/сут в течение 8— 15 дней, затем проводят поддерживающее лечение

дия по типу «возвратного возбуждения», особенно связанная с синдромом Вольфа— Паркинсона— Уайта; синусовая тахикар­ дия; предсердная экстрасистолия: трепетание предсердий; желу­ дочковая тахикардия; желудочковая экстрасистолия; профилакти­ ка фибрилляций желудочков; профилактика внезапной повтор­ ной аритмической смерти среди реанимированных после внезап­ ной смерти во внебольничных условиях (за исключением острого инфаркта миокарда).

П р о т и в о п о к а з а н и я . Синусовая брадикардия, синоаурикулярная и предсердно-желудочковая блокады, нарушения про­ водимости в предсердно-желудочковом пучке, коллапс, тяжелые артериальные гипотонии; бронхиальная астма, гипотиреоидизм, беременность. Необходимо осторожно применять в старческом возрасте.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА V ГРУППЫ

К V группе антиаритмических средств относят верапамил (Вп.). Менее эффективны нифедипин, дилтиазем*, тиапамил*. Они специфически влияют на медленные токи ионов кальция.

Ф - д и н а м и к а (антиаритмические свойства). Вп. селективно тормозит медленный трансмембранный ток ионов кальция внутрь сердечной клетки. Не влияет на скорость деполяризации и реполяризации потенциала действия в предсердии, желудочке и волокнах Пуркинье. Уменьшает спонтанную активность синусо­ вого узла, влияет на механизм «возвратного возбуждения» при предсердных тахиаритмиях вследствие его способности угнетать потенциалы действия «медленной реакции». Этот тип реакции свойствен потенциалам действия, которые поддерживаются глав­ ным образом током ионов кальция, и, как полагают, является основой для замедленной проводимости частично деполяризован­ ных волокон, ответственных за аритмии по типу «возвратного возбуждения». Вп. ухудшает сократимость желудочковых воло­ кон, понижает ненормально повышенный автоматизм в предсер­ дии и замедляет атриовентрикулярную проводимость на уровне

124

атриовентрикулярного узла. Отмечена связь между удлинением интервала PQ и антиаритмическим эффектом Вп., а также с кумуляцией препарата (повышением его концентрации в крови). Однако возможен феномен «противочасового гистерезиса: снача­ ла с увеличением концентрации Вп. в плазме крови интервал PQ удлиняется, а затем неожиданно уменьшается, что может быть связано с замедлением перехода Вп. из плазмы в миокард. После в/в введения (но не внутрь) частота сердечных сокращений может увеличиться (с 63±14 до 80±11 ударов в минуту), а КД несколько снизиться. При медленной в/в инфузии гемодинамика меняется только в начальный период, т. е. до достижения стационарной концентрации Вп. в плазме крови.

У больных с тяжелой дисфункцией левого желудочка всле ствие аневризмы, распространенного атеросклероза коронарных артерий при в/в введении Вп. (10 мг) может развиться электроме­ ханическая диссоциация: прекращение насосной функции левого желудочка с остановкой дыхания при сохранении признаков электрической активности сердца. У больных с синдромом Вольфа — Паркинсона — Уайта Вп. уменьшает рефрактерность дополнительного пучка, что приводит к повышению возбудимо­ сти желудочков вплоть до развития фибрилляции. В то же время при отсутствии синдрома Вольфа — Паркинсона— Уайта он эф­ фективен в комбинации с сердечными гликозидами при хрониче­ ской мерцательной аритмии и трепетании предсердий — уменьшает тахикардию при физических нагрузках. Однако при суточной дозе Вп. 240—480 мг необходимо учитывать опасность повышения концентрации в крови дигоксина без симптомов интоксикации. Вп. (возможно, и некоторые другие антагонисты кальция), по-видимому, способен повышать порог фибрилляции желудочков, что имеет значение в профилактике внезапной смерти. Однако при сердечной недостаточности нежелателен его отрицательный инотропный эффект. Необходимо иметь в виду возможность взаимодействия Вп. с адреноблокаторами и дизопирамидом.

Ф - к и н е т и к а 1. После введения болюса в/в (10 мг) в течение 2 мин эффективная антиаритмическая концентрация Вп. в 3 раза меньше, чем после приема таблеток внутрь или медленной в/в инфузии (при которых она не различается). Следовательно, при введении болюса в/в нельзя установить эффективную концентра­ цию Вп. для других способов приема. Это, возможно, связано с особенностями метаболизма и эффектом отдельных стереоизо­ меров Вп.: а) активный L-изомер метаболизируется преимуще­ ственно в первые 45 мин после приема внутрь или медленной в/в инфузии; б) предполагают наличие метаболита-антагониста, име­

бавив в 4 мл изотонического раствора хлорида натрия, вводить в

виде болюса в течение 1—2 мин; повторный болюс для купиро­ вания пароксизмов аритмии можно ввести через 30 мин. Поддер­

125

имущества перед хинидином, новокаинамидом и пропранололом. При хронической мерцательной аритмии или трепетании предсер­ дий без синдрома Вольфа— Паркинсона— Уайта для профилак­ тики тахикардии при физических нагрузках —комбинация с дигоксином (см. взаимодействие). Особенно эффективны в/в вливания при пароксизмальных суправентрикулярных тахикарди­ ях, обусловленных механизмом «возвратного возбуждения» в области атриовентрикулярного узла. Может применяться внутрь при предсердной экстраскстолии. Неэффективен при желудочко­ вых аритмиях, в том числе при желудочковой экстрасистолии.

синдром слабости синусового узла; кардиогенный шок и другие гипотензивные состояния; синдром Вольфа— Паркинсона— Уайта. Вп. не следует комбинировать с р-адреноблокаторами. Необходимо осторожное применение при остром инфаркте ми­ окарда.

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К НАЗНАЧЕНИЮ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

В этой части главы рассмотрены показания к назначению лекарственных средств при различных аритмиях.

ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ СУПРАВЕНТРИКУЛЯРНАЯ ТАХИ­ КАРДИЯ. Наиболее частая форма пароксизмальных тахикардий

«возвратное возбуждение» в атриовентрикулярном узле, в обла­ сти синусового узла и миокарде предсердия; 2) повышенный автоматизм клеток проводящей системы в предсердии.

Э т и о л о г и ч е с к и е ф ак то ры: часто идиопатическая фор­ ма (в 2/3— 3U случаев при практически здоровом сердце); сильные эмоции, нервное и физическое перенапряжение, пубертатный период, беременность, климакс; никотин, кофе, чай, алкоголь; тиреотоксикоз, желудочно-кишечные заболевания, болезнь жел­ чного пузыря и почек; синдром Вольфа— Паркинсона— Уайта, стеноз митрального клапана, ИБС, в том числе инфаркт миокар­ да, «гипертоническое сердце», миокардит; интоксикация препара­ тами наперстянки; гипокалиемия.

К л и н и ч е с к и е симптомы: 1) внезапное начало и внезап­ ный конец приступа; 2) тахикардия с частотой сердечных сокращений 160—220 в минуту при правильном ритме с неизме­ ненной частотой; 3) ЭКГ-признаки: а) интервалы RR укорочены и равны; б) эктопическая волна Р 1 положительная при высоко­ расположенном и отрицательная при низкорасположенном очаге; изоэлектрическая или двухфазная волна — при среднем располо­ жении эктопического очага; часто Р сливается с предшеству­ ющей волной Т; в) комплекс QRS нормальный; г) за последним комплексом — «постпароксизмальная» удлиненная пауза; д) сни­ жение сегмента ST и отрицательная волна Т при продолжитель­

126

ном пароксизме с высокой частотой; е) при интоксикации сердечными гликозидами может быть периодически атриовентри­ кулярная блокада II степени 2:1 и периоды Самойлова — Венкебаха; ж) возможны случаи с предшествующей постоянной блокадой ножек предсердно-желудочкового пучка или на фоне синдрома Вольфа — Паркинсона— Уайта; з) иногда бывают слу­ чаи с преходящей функциональной блокадой ножек предсердножелудочкового пучка (желудочковая аберрация); 4) по оконча­

трикулярная (a-в) узловая тахикардия: а) дигиталисные препа­ раты; б) 3-адреноблокаторы — угнетают скорость проведения и удлиняют рефрактерные периоды медленного пути в антеградном направлении; в) верапамил— влияет преимущественно на узловую ткань, угнетает проведение по быстрому и медленному путям в a-в узле; эффективен для купирования и профилактики пароксизмов; г) новокаинамид, хинидин, возможно, этмозин — увеличивает время проведения и продолжительность рефрактер­ ного периода быстрого пути в ретроградном направлении; д) кордарон —для купирования и профилактики пароксизмов; е) дизопирамид — блокирует проведение эхо-импульса по ретрог­ радному звену цепи повторного входа.

2. Суправентрикулярные тахикардии при синдроме Воль­ фа—Паркинсона — Уайта. Лечение направлено на изменение электрофизиологических свойств составных частей механизма повторного входа — a-в узла; аномальных путей; предсердий, желудочков и системы Гиса— Пуркинье: а) кордарон — угнетает проведение по нормальному тракту и особенно аномальным путям; б) дигиталисные препараты — удлиняют рефрактерный период и замедляют скорость проведения по a-в узлу; применя­ ют для купирования и профилактики пароксизмов; в) хинидин, новокаинамид, аймалин, этмозин— угнетают проведение по ано­ мальному пути: г) лидокаин—то же самое (препараты пп. «в» и «г» оказывают незначительный эффект при исходной величине эффективного рефрактерного периода пучка Кента 270 мс и менее).

3.Предсердная тахикардия без синдрома Вольфа —

Паркинсона — Уайта: а) хинидин и другие препараты I груп­ пы— замедляют скорость проведения и удлиняют рефрактерный период предсердий; эффективны в подавлении эктопических форм (замедляют скорость спонтанной деполяризации): б) диги­ талисные препараты, p-адреноблокаторы и верапамил — только для урежения частоты желудочковых ответов, но почти не действуют на источник в предсердиях.

Препараты назначают для профилактики в наименьших эф­ фективных дозах и только при достаточно частых рецидивах пароксизмов.

ТРЕПЕТАНИЕ ПРЕДСЕРДИЙ. Э л е к т р о ф и з и о л о г и ч е ­ ски е мех ан из мы: 1) повышенная спонтанная диастолическая деполяризация в проводящей системе, в том числе в миокарде предсердия; 2) механизм «возвратного возбуждения» в миокарде предсердия. Всегда имеет место функциональная частичная атриовентрикулярная блокада (защитная).

127

128

л и ц а 8 снзмов аритМий