3 курс / Фармакология / Метелица_В_И_Справочник_кардиолога_по_клинической_фармакологии_1987

кишки, эпилепсия, паркинсонизм, депрессия. Сообщения о связи приема резерпина с распространением рака молочной железы в специальных исследованиях не подтвердились.

Раунатин (Raunatinum) (Ру.). Патентованное название. Другие патентованные названия: раувазан (Rauwasan) и др. Представля­ ет собой сумму алкалоидов (резерпин, серпентин, аймалин и др.) из корней раувольфии змеиной и других видов. Таблетки по 2 мг.

Ф- динамика. Гипотензивное действие обусловлено главнымобразом наличием резерпина. В меньшей степени, чем у резерпи­ на, выражено влияние на ЦНС. Гипотензивный эффект наступа­ ет на 10— 14-й день (медленнее, чем после приема резерпина).

Пр и м е н е н и е . Внутрь по 1—2 таблетки 2— 3 раза в день. Гипотензивный эффект усиливается при комбинации с диурети­ ками и вазодилататорами.

По к а з а н и я . Гипертоническая болезнь I и Н стадии, уме­ ренная синусовая тахикардия, невротические состояния, вегетососудистая дистония по гипертензивному типу.

П р о т и в о п о к а з а н и я см. Резерпин.

Гуанетидина сульфат (Guanethidine sulfate) (ГС). Патентован­ ные названия: изобарин (Isobarin), октадин (Octadinum), санотензин (Sanotensin), исмелин (Ismelin) и др. Химическое название: P-(N-азоциклооктил)-этилгуанидина сульфат. Таблетки по 25 мг.

Ф- динамика. По способности вызывать высвобождение и истощение катехоламинов в постгаиглионарныХ окончаниях сим­ патических нервов напоминает резерпин, однако в отличие от последнего неспособен проникать через гематоэнцефалический барьер. Блокирует высвобождение норадреналина из нервных окончаний при адренергической стимуляции и тем самым создает симпатическую блокаду. Это вызывает понижение АД с умень­ шением венозного возврата к сердцу, угнетение симпатических рефлексов, контролирующих сопротивление и емкость в соответ­ ствующих сосудах.

Общее периферическое сопротивление слегка снижается в положении лежа и не увеличивается в вертикальном положении. В результате гипотензивное действие ГС усиливается при пере­ ходе в вертикальное положение, т. е. может возникнуть гипото­ ния в ортостазе, при физической нагрузке, повышении окружа­ ющей температуры. Почечный кровоток и клубочковая фильтра­ ция часто слегка понижаются. Секреция почками ренина не уменьшается, а активность ренина в плазме повышается даже у лиц с гипертонией с исходным низким уровнем ренина. Как и резерпин, ГС вызывает задержку натрия и воды. ГС также уменьшает содержание катехоламинов в миокарде, желудочнокишечном тракте и в других тканях, где имеются их запасы. Гипотензивный эффект наступает через 4—7 дней, особенно заметен в утренние часы и при переходе из горизонтального положения в вертикальное. Вследствие кумуляции препарата гипотензивный эффект может сохраняться 1— 2 нед после отме­ ны ГС.

Препарат может вызвать усиление инсулиновой гипоглике­ мии. Поэтому его осторожно применяют при сахарном диабете со склонностью к гипогликемии.

Ф- кинетика . ГС только на 50% абсорбируется из кишечни­ ка и частично метаболизируется до того, как попадает в

170

системное кровообращение. Период полувыведения около 5 дней. Приблизительно половина ГС экскретируется (в основном почками) в неизмененном виде, а другая—в виде метаболитов. Для достижения стационарной концентрации ГС в плазме требу­ ется около 15 дней (3 периода полувыведения), так как препарат постепенно кумулируется в организме. Поэтому изменение дозы назначаемого препарата должно проводиться, как правило, через интервал в 2 нед.

Приме не ние . Начинают лечение с дозы 12,5 мг, принима­ емой 1 раз в день. Далее через 5—7 дней увеличивают постепенно на 12,5 мг. Обычно достаточно 12,5—25 мг/сут. При тяжелой гипертонии суточную дозу повышают до 50—75 мг. Больным пожилого и старческого возраста дозу ГС уменьшают. Лечение ГС проводят на фоне диеты с ограничением натрия и в комбинации с диуретиками. Из-за взаимодействия нельзя соче­ тать ГС с приемом трициклических антидепрессантов (имизин, амитриптилин, фторацизин и др.), хлорпромазином (аминазином) и эфедрином.

П р о т и в о п о к а з а н и я . Резко выраженный атеросклероз, острые нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокар­ да, выраженная недостаточность функции почек, феохромоцитома. За несколько дней перед операцией прием ГС должен быть прекращен.

а-Адреноблокаторы

По современным представлениям, существуют два подтипа а-адренорецепторов. Подтип I обладает наибольшим сродством к норадреналину, а подтип П — к 5 -гидрокситираМину или к меза­ тону (фенилэфрину). Ббльшая часть а-адреноблокаторов дей­ ствует на оба подтипа: фентоламин, феноксибензамин, тропафен, пирроксан и др. Препараты празозин*, тримазозин * отличаются от перечисленной выше группы тем, что селективно действуют на I подтип а-адренорецепторов.

Ф-динамика. Препараты, действующие на оба подтипа а-адренорецепторов, оказывают блокирующее влияние на пере­ дачу адренергических сосудосуживающих импульсов и вызыва­ ют расширение главным образом мелких кровеносных сосудов, артерйол и прекапилляров. Из-за краткости гипотензивного действия а-адреноблокаторы применяют только при гипертони­ ческих кризах. Эти препараты также применяют с целью дифференциально-диагностической пробы при феохромоцитоме со стойкой гипертонией. Введение в/в 1 мл 0,5% раствора фентоламина или 1 мл 1% раствора тропафена при феохромоци­ томе вызывает снижение АД через 2—5 мин на 35/20 мм рт. ст. и более с восстановлением через 15—20 мин. Однако может быть и ложноположительная проба, особенно если ее ошибочно проводят на фоне лечения резерпином и гаунетидином.

Фентоламин (Phentolamimim). Патентованные названия: регитин (Regitine) и др. По 1 мл’ 0,5% раствора (5 мг) в/в.

Тропафен (Tropaphenum). По 1 мл 1% или 2% раствора п/к, в/м, в/в.

Пирроксан (Pyrroxanum). По 2—3 мл 1% раствора п/к или в/м.

171

Во время инъекции и в течение 1 7г—2 ч после нее больной должен находиться в горизонтальном положении во избежание ортостатической гипотензии.

По к а з а н и я . Гипертонический криз, проба для дифференци­ альной диагностики феохромоцитомы.

Пр о т и в о п о к а з а н и я . Ишемическая болезнь сердца с при­ ступами стенокардии, нарушения мозгового кровообращения, выраженная сердечная недостаточность.

Празозин* (Prazosin) (Пр.). Химическое название: 1-(4-амино- 6,7-диметокси-2-квиназолинил)-4-(2-фуроил)-пиперазин. Таблетки

по 1; 2 и 5 мг; капсулы по 1 мг.

Ф-динамика. Действует как постсинаптический селектив­ ный а-адреноблокатор на I подтип а-рецепторов. Гипотензивный эффект Пр. не сопровождается повышением активности ренина или рефлекторной тахикардией. Снижение общего перифериче­ ского сопротивления не сочетается с увеличением ударного выброса. Пр. не оказывает существенного влияния на функцию почек и электролитный метаболизм, и его применяют при гипертонии с нарушенной функцией почек. В дозе 1 мг Пр. вызывает такой же гипотензивный эффект, как 20—30 мг гидралазина, и в то же время вызывает меньше побочных явлений. При приеме Пр. возможен «феномен первой дозы» — развитие постуральной гипотензии вплоть до обмороков. Поэто­ му необходимо начинать лечение с небольшой дозы — 0,5— 1 мг и тщательно контролировать реакцию больного, особенно на ортостаз. После перврй дозы больной должен находиться в постели. Особенно выражена эта реакция в случаях сниженной концентрации натрия в крови вследствие диеты либо приема диуретиков. После отмены Пр. и последующего возобновления приема через 1 нед эффект первой дозы не наблюдается даже у больных, у которых он был ранее отмечен. При приеме Пр. возможно развитие ранней толерантности— на 3—4-й день, а также поздней толерантности через несколько недель лечения. Развитие последней связывают с подъемом уровня норадреналина в крови. Пр. значительно понижает легочное венозное давление, давление в правом предсердии и умеренно—легочное сосудистое сопротивление. Наилучший гипотензивный эффект отмечен у больных с исходно повышенным общим сосудистым сопротивлением. Важным отличием Пр. от p-адреноблокаторов и диуретиков является его благоприятное влияние на липидный спектр плазмы крови: снижает уровень общего холестерина (ХС), общих триглицеридов и атерогенных фракций липопротеидов (низкой и очень низкой плотности). Одновременно увеличи­ вает концентрацию ХС в липопротеидах высокой плотности, что связывают с антиатерогенным эффектом. Гипохолестеринемический эффект 4 мг Пр. иногда приравнивают к эффекту 1,6 г клофибрата. Пр. не влияет на уровень апопротеида А-1 или даже повышает его и не влияет на апопротеид В, что также связывают с антиатерогенным эффектом. Пр. потенцирует гипо­ тензивный эффект тиазидных диуретиков и, возможно, p-адреноблокаторов, нивелируя при этом неблагоприятное дей­ ствие последних на липидный обмен. Пр. не влияет на толеран­ тность к углеводам и на метаболизм мочевой кислоты, поэтому его можно назначать, в частности, больным уремией, нужда­

172

ющимся в хроническом гемодиализе. Гипотензивный эффект сохраняется несколько дней после отмены Пр., что, возможно, связано с накоплением в крови фармакологически активных метаболитов Пр.

Ф- кинетика . Пр. по-разному абсорбируется у больных в зависимости от пищи и других индивидуальных особенностей. Биодоступность Пр. составляет 50% в связи с пресистемной элиминацией. Пик концентрации в плазме, крови наступает в течение 2— 3 ч и составляет после приема 2 мг Пр. 26,8±1,8 нг/мл. При длительном приеме Пр. происходит неболь­ шое снижение среднего стационарного уровня концентрации в крови. Нижняя терапевтическая концентрация. Пр., повидимому, равна 10 нг/мл. Сочетание Пр. с пропранололом не сопровождается фармакокинетическим взаимодействием. У ча­ сти больных уровень концентрации Пр. в крови коррелирует с гипотензивным эффектом при курсовом лечении (в разовой дозе 2 мг и выше). При концентрации Пр. (после однократного приема) в интервале 5—20 нг/мл систолическое и диастолическое АД снижается на 10— 30 мм рт. ст. Период полувыведения равен 1 —3 ч, но возможно и 5—6 ч, однако гипотензивный эффект не связан с уровнем препарата в плазме и значительно более продолжителен. Пр. энергично метаболизируется в печени. Кажущийся клиренс Пр. равен 0,22—0,3 л/мин. Кажущийся объем распределения равен 40— 50 л; более 90% его экскретиру­ ется с калом и 10% — с мочой и только 1 —6% его экскретирует­ ся в неизмененном виде. Идентифицированы 3 из 4 метаболитов Пр., которые также обладают гипотензивной активностью.

Один из метаболитов Пр. [2-(1-пиперазшшл)-4-амино-6,7- диметоксихиназолин)], назовем его М-1, способен накапливаться в крови при длительном применении. Ес.тш Пр. практически полностью выводится в течение суток, то метаболит М-1 не выводится даже за 48 ч. При длительном приеме Пр. кажущийся клиренс его выше, чем при однократном приеме (0,52 л/мин против 0,3 л/мин). Концентрация метаболита М-1 при длительном приеме в 2 раза эыше, чем Пр. После отмены Пр. концентрация неизмененного препарата быстро снижается, а концентрация ме­ таболита остается длительно на том же уровне. Гипотензив­ ный эффект метаболита М-1 составляет приблизительно 20% от активности Пр. Возможно, что именно сохранение высокой концентрации метаболита М-1 после отмены препарата обуслов­ ливает отсутствие «эффекта первой дозы» после возобновления лечения через 1 нед.

П р и м е н е н и е . Пробная доза 0,5— 1 мг перед сном. Далее лечение проводят по 1 мг 2 — 3 раза в день. Затем с интервалом 3 дня дозу можно постепенно увеличивать; следует избегать быстрого увеличения дозы. Обычная гипотензивная доза от 3 до

только затем увеличить дозу Пр. Поддерживающая терапия Пр.— 1—2 приема в день. Полный гипотензивный эффект достигается через 4— 6 нед, хотя первоначальная реакция на­ блюдается уже в первые 4— 14 дней лечения. Пр. можно назначать как монотерапию при «мягкой» АГ, При необходимо­ сти, особенно при высокой АГ, можно комбинировать не только

173

с гипотиазидом, но и с пропранололом. Однако в отдельных случаях присоединение пропранолола может дать парадоксаль­ ный гипертензивный эффект.

Пок а з а н и е . Артериальная гипертензия.

Пр о т и в о п о к а з а н и я не изучены; не сочетать с нифедипином из-за опасности резкой гипотензии вплоть до коллапса.

Дигидрированные алкалоиды спорыньи (ДАС). Основные алка­ лоиды спорыньи: эрготамин, эргометрин (синонимы: эргобазин, эргоновин) и группа эрготоксина (эргокристин, эргокорнин, эргокриптин). Эрготамин и алкалоиды группы эрготоксина явля­ ются пептидными производными лизергиновой кислоты. ДАС образуются путем присоединения к лизергиновой кислоте двух атомов водорода. Обладают а-адреноблокирующим эффектом; вызывают вазодилатацию. ДАС являются антагонистами серото­ нина.

Дигидроэргокристин (Dihydroergocristine) представляет собой дигидроэрготоксина метансульфонат. Он содержится в таблетках в комбинации с другими гипотензивными препаратами по 0 ,5 — 1— 2 мг : синипресс, бринердин, кристепин и др.

П о к а з а н и я . ГБ, болезнь Рейно, мигрень, эндартериит, спазмы сосудов сетчатки.

П р о т и в о п о к а з а н и я . Гипотония, инфаркт миокарда, нару­ шения функции почек, пожилой возраст.

р-Адреноблокаторы 2

Гипотензивное действие (3-блокаторов пытаются объяснить влиянием на ЦНС, адреноблокадой невронов, антирениновым действием, вторичным влиянием на снижение сердечного выбро­ са и опосредованным действием через барорецепторы.

В л и я ни е на ЦНС. В экспериментах на животных с введением p-адреноблокаторов в сонную либо в позвоночную артерии, а также в желудочки мозга и гипоталамус отмечен выраженный гипотензивный эффект. Большинство р-адре- ноблокаторов при длительном применении, безусловно, способны проникать в ЦНС, достигая постоянной концентрации в спинно­ мозговой жидкости через 2 нед. Однако гипотензивный эффект свойствен и таким p-адреноблокаторам, которые не проникают через гематоэнцефалический барьер в ЦНС (практолол, соталол). До настоящего времени нет доказательств, полученных в клинике, что у человека такой механизм действия действительно имеет значение в гипотензивном эффекте p-адреноблокаторов.

А д р е н о б л о к а д а н е в р о н о в хотя и имеет место, но, по всей видимости, не играет основной роли в гипотензивном эффекте p-адреноблокаторов. Известно, что p-адреноблокаторы не вызывают гипотонию в ортостазе либо при нагрузке, что так характерно для средств, действующих путем блокады адренерги­ ческих невронов. Вместе с тем в ряде случаев (пиндолол и др.) отмечено снижение концентрации норадреналина в сыворотке крови, причем наблюдается корреляция этого эффекта с гипо­ тензивным.

1 См. с. 200.

2 См. также главу IV.

174

А н т и р е н и н о в о е д е йс т в и е — одно из наиболее дискутабельных. У здоровых людей и больных гипертонией p-адреноблокаторы понижают уровень активности ренина в плазме (АРП). Отмечено, что у больных с высоким уровнем АРП гипотензивный эффект препаратов (главным образом про­ пранолола) ассоциировался со снижением АРП. p-Адреноблокаторы оказывают гипотензивный эффект и при нормальном уровне АРП. Однако имеются доказательства про­ тив первичной роли ренина в гипотензивном действии Р-адреноблокаторов: а) не обнаружено корреляции между сниже­ нием КД и исходным (до лечения) уровнем ренина в плазме; б) нет связи между снижением КД и изменением АРП у больных, которым, например, пропранолол дополнительно назна­ чали к предшествующей терапии диуретиками, когда в ряде случаев АРП даже повышалась; в) контролируемые исследова­ ния показали одинаковый гипотензивный эффект после приема p-адреноблокаторов у больных с низкой, нормальной и высокой АРП; г) небольшие дозы пропранолола (внутрь) вызывают снижение АРП, но при этом еще не обнаруживается гипотензив­ ный эффект препарата; д) внутривенное введение пропранолола вызывает снижение АРП, но не оказывает гипотензивного действия; е) при применении 0 -адреноблокаторов отмечаются случаи гипотензивного действия на фоне подъема АРП; ж) раз­ личные p-адреноблокаторы (например, пиндолол и пропранолол) могут оказывать одинаковый гипотензивный эффект, тогда как снижение АРП более выражено при приеме пропранолола; з) в случаях, когда пропранолол оказывал выраженный гипотензив­ ный эффект в сочетании со снижением АРП, антагонисты ангиотензина не вызывают снижение КД.

С е р д е ч н ы й в ы б р о с определяется сократимостью сердца и величиной венозного возврата. Оба этих гемодинамических параметра регулируются адренергическими механизмами и, сле­ довательно, могут изменяться под влиянием Р-адреноблокаторов. Между тем непосредственный и отдаленный гемодинамические эффекты p-адреноблокаторов бывают различны: сердечный вы­ брос понижается в равной степени, а гипотензивный эффект и уменьшение периферического сопротивления только при дли­ тельном применении препаратов. Видимо, нет корреляции между повышением сердечного выброса в исходном состоянии (до лечения) и гипотензивным эффектом p-адреноблокаторов. Меж­ ду тем обоснованию назначения p-адреноблокаторов при гиперкинетических состояниях посвящено много исследований. По всей вероятности, собственно снижению сердечного выброса нельзя придавать определяющего значения в гипотензивном эффекте p-адреноблокаторов, за исключением больных, получа­ ющих вазодилататоры. Изменения в объеме плазмы также не играют важной роли в гипотензивном эффекте р-адрено- блокаторов.

О п о с р е д о в а н н о е д е й с т в и е ч е р е з б а р о р е ц е п т о р ы . Гипотензивное действие p-адреноблокаторов при умеренной ги­ пертонии наступает быстро, а при более тяжелых гипертониях — на протяжении первых 2 нед. По-видимому, длительное примене­ ние пропранолола повышает чувствительность барорецепторов, которые у больных гипертонией в меньшей степени активны, чем

175

у здоровых лиц. Это может быть одним из механизмов действия p-адреноблокаторов при тяжелой гипертонии.

Эффективность fi-адреноблокаторов. Их относят наряду с диуретиками к гипотензивным средствам I порядка. Они способ­ ны при длительном приеме в адекватных дозах нормализовать давление у 40—50% и более больных в зависимости от тяжести заболевания. Однако чаще всего их приходится комбинировать с диуретиками.

Влияние на липидный спектр. p-Адреноблокаторы повышают уровень триглицеридов в сыворотке крови и одновременно уменьшают содержание холестерина (ХС) в липопротеидах высо­ кой плотности (ЛВП). Это может рассматриваться как неблагоп­ риятное действие на факторы риска ИБС. Возможно, что кардиоселективный p-блокатор метопролол и пиндолол не обла­ дают таким влиянием на ЛВП. Неблагоприятным является и действие пропранолола в виде снижения содержания апопротеидов А-I и А-И в ЛВП. В то же время p-блокаторы повышают содержание ХС в липопротеидах очень низкой плотности, что оказывает атерогенное влияние.

Влияние на простагландины не совсем ясно. Например, резкое ослабление гипотензивного эффекта пиндолола при при­ еме противовоспалительных препаратов, ацетилсалициловой кис­ лоты (по 0,5 г в день) вплоть до развития гипертензивной реакции пытаются объяснить связью между эндогенными простагландинами и гипотензивным (но не отрицательным хронотропным и инотропным) эффектом р-адреноблокаторов.

Влияние на функцию почек. p-Адреноблокаторы значительно уменьшают скорость фильтрации в клубочках и почечный плазменный кровоток, по-видимому, вследствие блокады Ргрецепторов в почках (за исключением надолола* и др.).

Таким образом, механизм антигипертензивного действия p-адреноблокаторов остается неясным. По-видимому, он включа­ ет в той или иной степени в зависимости от конкретного препарата ряд факторов из перечисленных выше, а также еще неизвестные нам стороны действия Р-адреноблокаторов.

Механизм, препятствующий раннему проявлению гипотен­ зивного эффекта. p-Адреноблокаторы оказывают гипотензивный эффект через несколько недель лечения. Раннему проявлению их гипотензивного эффекта препятствуют: высвобождение кате­ холаминов из надпочечников и медиаторов; вазоконстрикция в ответ на отрицательный инотропный эффект; системное преобла­ дание активности пресинаптических а-адренорецепторов над Р-рецепторами; подавление вазодилатации в результате блокады сосудистых p-адренорецепторов; задержка натрия и воды. Это может привести у 11% больных к раннему прессорному эффекту.

В дальнейшем при длительном приеме препаратов через 6 — 8 нед развивается отдаленный гипотензивный эффект, кото­ рый поддерживается, по-видимому, усиленным высвобождением простагландинов (Pg Ег) из стенок сосудов; уменьшением прессорного эффекта ангиотензина-Н; снижением реабсорбции на­ трия и воды; уменьшением активности симпатической нервной системы, снижением общего периферического сосудистого соп­ ротивления.

Пропраиолол (Propranolol) (П.). Патентованные названия:

176

индерал, анаприлин, обзидан, стобетин. Таблетки по 10 и 40 мг; ампулы по 1 мл (1 мг) и 5 мл (5 мг) 0,1% раствора. Капсулы пролонгированного действия по 160 мг.

Ф-динамика см. выше, а также главу «Антиангинальные средства».

Ф- кинетика см. главу «Антиангинальные средства». Корре­ ляции между концентрацией П. в крови и гипотензивным эффектом нет. По-видимому, это зависит и от ряда фармакоки­ нетических особенностей препарата: 1) связывания с белками плазмы, в частности с альбумином (50—60%) и a i -кислым гликопротеидом (25—35%), причем концентрация последнего широко варьирует в зависимости от различных факторов и состояния больного. Поэтому правильнее было бы определять корреляцию с гипотензивным эффектом свободного (не связан­ ного с белком) П.; 2) наличия фармакологически активных метаболитов, в частности 4-гидрокси-пропранолола (составляет около 20% от неизмененного П.), а также конъюгата этого метаболита с серной кислотой— О-сульфата (также фармаколо­ гически активного соединения); от глюкуронида П., способного к кумуляции и взаимодействию с глюкуронилтрансферазой различ­

ных органов и тканей, в частности в миокарде (это приводит к локальному повышению концентрации препарата).

П р и м е н е н и е (как гипотензивное средство). Назначают внутрь, постепенно увеличивая дозу через каждые 2 нед от 40 до 160—480 мг/сут, в 2 приема. Гипотензивный эффект выражен через 2—4 нед приема. Комбинация П. с гидралазином приво­ дит к повышению концентрации П. в крови, что следует учитывать при выборе дозы. Часто П. комбинируют с тиазидными диуретиками.

П о к а з а н и е . АГ, особенно у лиц моложе 40 лет.

П р о т и в о п о к а з а н и е 1. Относительным противопоказанием является возраст старше 60 лет.

Окспренолол (Oxprenolol). Патентованные названия: тразикор и др. Таблетки по 20 мг (см. также главу IV).

П р и м е н е н и е (как гипотензивное средство). Назначают внутрь, постепенно увеличивая дозу с 60 до 420 мг, в 3 приема в

менее выражен, чем у пропранолола. Начало гипотензивного эффекта с 1-й недели, а максимальный эффект— через несколь­ ко нед (до 8 нед). Обычно назначают в комбинации с диуретика­ ми, при этом дозу пиндолола снижают; можно комбинировать с метилдофа, гидралазином, празозином, гуанетидином. Благодаря

1 См. с. 70, 71.

vJ77

собственной симпатомиметической активности (ССА) препарат в отличие от пропранолола (без ССА) во время сна не вызывает избыточного снижения кровяного давления.

П о к а з а н и я и п р о т и в о п о к а з а н и я те же, что и для пропранолола. Показан и больным АГ с почечной недостаточно­ стью, однако во время гемодиализа дозу препарата следует уменьшить.

Атенолол* (Atenolol) (Ат.). Патентованные названия: тенормин (Tenormin), 101-66082, атенол. Химическое название: 4-(2- гидрокси-3-изрпропиламинопропокси) фенилацетамид. Таблетки по 100 мг.

Ф- динамика. p-Адреноблокатор, обладающий кардиоселек­ тивностью. Лишен мембраностабилизирующих свойств и соб­ ственной симпатомиметической активности. Ат. следующим об­ разом изменяет гемодинамические показатели: частота сердцеби­ ений уменьшается в среднем на 14% независимо от дозы; сердечный выброс снижается независимо от частоты сердцеби­ ений, так как ударный объем тоже снижается.

Давление в легочной артерии, а также конечное диастоли­ ческое давление в левом желудочке существенно не меняются, однако максимальная скорость подъема давления в левом желу­ дочке значительно снижается. Потребление миокардом кислоро­ да уменьшается. Системное сосудистое сопротивление увеличи­ вается так же, как и сопротивление в системе легочной артерии. Ат. повышает эффеюдевный почечный кровоток, но не изменяет клубочковой фильтрации даже при длительном применении. Ат. способен вызывать относительно длительный гипотензивный эффект— диастолическое давление остается сниженным в тече­ ние 24 ч после приема 100 мг препарата, тогда как урежение пульса (отрицательный хронотропный эффект) в покое и сниже­ ние систолического давления наблюдаются в течение 60 мин. При физической нагрузке Ат. урежает сердцебиения в течение 24 ч. Гипотензивный эффект АТ. обусловлен не только р~ адреноблокирующим действием. При непродолжительном приме­ нении (1 нед) он находится в связи с исходной величиной активности ренина плазмы— более выражен при первоначально высокой активкости. При длительном приеме (более 1 мес) гипотензивный эффект Ат. не зависит от исходной величины активности ренина плазмы.

Ат. удлиняет синусовый цикл, рефрактерный период, замед­ ляет проводимость в атриовентрикулярном узле. Тормозит адге­ зию тромбоцитов. По сравнению с резерпином и метилдофа значительно в меньшей степени ухудшает психомоторные навы­ ки, связанные с вождением автомобиля.

Ф- кинетика . После приема внутрь абсорбция Ат. неполная. Пик концентрации в крови после приема внутрь 100 мг наступает через 2—4 ч. У больных АГ концентрация Ат. в крови зависит от массы тела и клиренса креатинина. Так, при суточной дозе 75—600 мг концентрация Ат. в крови при снижении клиренса креатинина от 75 до 50 (мл*мин)/1,73 м 2 колеблется в преде­ лах 0,25— 2 мкг/мл. Период полувыведения у лиц с нор­

1*78

П р и м е н е н и е . Внутрь по 100—200 мг в сутки (в один или два приема). При тяжелой гипертонии суточная доза может быть увеличена до 400 мг. Для усиления гипотензивного эффекта Ат. можно комбинировать с диуретиками либо с 10 — 20 мг нифедипина 2 раза в день. У больных с сердечной недостаточностью следует комбинировать Ат. с сердечными гликозидами.

По к а з а н и я . АГ, стенокардия.

Пр о т и в о п о к а з а н и я те же, что для пропранолола. Нес­ мотря на кардиоселективность, осторожно назначать при брон­ хоспазмах. Не следует резко отменять. Не рекомендуется назначать при беременности.

Метопролол* (Metoprolol) (Мп.). Патентованные названия: селокен (Seloken), беталок (Betaloc), лопрезор (Lopresor), Н-93/26; GG-P-2175. Химическое название: 1-изопропилами- но-3-[р-(2-метоксиэтил)-фенокси]-2-пропранол. Таблетки 50

и100 мг.

Ф- динамика . Мп. является (3i-селективным (т. е. кардиоселективным) адреноблокатором. Подобно пропранололу не обла­ дает частичной агонистической активностью, а мембраностабили­ зирующие свойства выражены слабо. Подобен атенололу. Од­ нократный или длительный прием Мп. вызывает уменьшение частоты сердцебиений (в том числе при физической нагрузке) и сердечного выброса при неизмененном ударном объеме у людей как с нормальным, так и с повышенным артериальным давлени­ ем. Однократное введение Мп. внутрь приводит к снижению только систолического давления. Однако при больших дозах (150—450 мг) в течение 3—4 нед значительно снижается и диастолическое давление. Гипотензивный эффект Мп. после приема внутрь наступает через 15 мин, достигает максимума через 2 ч и продолжается по крайней мере 6 ч. Гипотензивный

эффект не коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. В дозе 450 мг значительно понижает систолическое давление во время физической нагрузки. При длительном приеме Мп. снижает общее периферическое сопротивление; может уменьшить выраженность гипертрофии миокарда левого желу­ дочка.

Ф - кинетика . Мп. быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. В результате первого прохожде­ ния через печень 50% принятой внутрь дозы достигает системно­ го кровообращения. В плазме Мп. мало связан с альбумином сыворотки (12%). Период полувыведения составляет 3—4 ч у большинства больных. Интенсивно подвергается биотрансформа­ ции и экскретируется преимущественно через почки^ причем только 3% в неизмененном виде. Мп. не имеет фармакологически активных метаболитов. Пик концентрации после однократного приема 50 мг составляет 35— 125 нг/мл, при длительном приеме в тех же дозах — 33—246 нг/мл. Средняя терапевтическая концен­ трация Мп. в плазме 50— 100 нг/мл. В эритроцитах крови концентрация Мп. на'20% выше, чем в плазме. Кажущийся объем распределения Мп.—5,6 л/кг, что обусловлено низкой степенью связи препарата с белками плазмы.

При ме не ни е . Начальная доза (при гипертонии) по 50 Мг утром и вечером, далее в зависимости от эффективности разовую дозу можно увеличить до 100—200 мг. Можно комбини­

179